Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2017
Роль мемантина в терапии постинсультных состояний: механизм действия и практические результаты №03 2017
Номера страниц в выпуске:44-53
Мемантин – это бесконкурентный антагонист (негативный аллостерический модулятор магниевого сайта) NMDA-рецепторов. NMDA-опосредованная эксайтотоксичность играет важную роль в патогенезе ишемических и геморрагических поражений центральной нервной системы и во многом предопределяет выраженность неврологического и когнитивного дефицита после них и долгосрочные функциональные исходы. Мемантин, как NMDA-антагонист, обладает нейропротективными, противовоспалительными и противоотечными свойствами и может способствовать уменьшению когнитивного и неврологического дефицита после острого нарушения мозгового кровообращения, а также постинсультных депрессивных и тревожных состояний, постинсультной апатии, утомляемости и патологической дневной сонливости, ускорению восстановления больных и их более активному участию в нейрореабилитационных программах. В данной статье мы подробно рассматриваем доказательную базу для применения мемантина при постинсультных состояниях.
Роль мемантина в терапии постинсультных состояний: механизм действия и практические результаты
Р.А.Беккер1, Ю.В.Быков2
1Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве. 8410501, Израиль, Беер-Шева;
2ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России.
355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310
yubykov@gmail.com
Мемантин – это бесконкурентный антагонист (негативный аллостерический модулятор магниевого сайта) NMDA-рецепторов. NMDA-опосредованная эксайтотоксичность играет важную роль в патогенезе ишемических и геморрагических поражений центральной нервной системы и во многом предопределяет выраженность неврологического и когнитивного дефицита после них и долгосрочные функциональные исходы. Мемантин, как NMDA-антагонист, обладает нейропротективными, противовоспалительными и противоотечными свойствами и может способствовать уменьшению когнитивного и неврологического дефицита после острого нарушения мозгового кровообращения, а также постинсультных депрессивных и тревожных состояний, постинсультной апатии, утомляемости и патологической дневной сонливости, ускорению восстановления больных и их более активному участию в нейрореабилитационных программах. В данной статье мы подробно рассматриваем доказательную базу для применения мемантина при постинсультных состояниях.
Ключевые слова: мемантин, эксайтотоксичность, NMDA-рецептор, глутамат, гомоцистеин, острое нарушение мозгового кровообращения, ишемия мозга, постинсультная деменция, постинсультная апатия и утомляемость, постинсультная депрессия и тревога, постинсультная афазия.
Для цитирования: Беккер Р.А., Быков Ю.В. Роль мемантина в терапии постинсультных состояний: механизм действия и практические результаты. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (3): 44–53.
Memantine in post-stroke states: mechanism of its therapeutic activity and results of its clinical use
R.A.Bekker1, Yu.V.Bykov2
1David Ben-Gurion University in Negev. 8410501, Israel, Be'er Sheva;
2Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310
yubykov@gmail.com
Memantine is an uncompetitive antagonist (negative allosteric modulator of the magnesium site) of NMDA receptors. NMDA-mediated excitotoxicity plays an important role in the pathogenesis of ischemic and hemorrhagic CNS lesions. It largely predetermines neurological and cognitive deficits after such lesions and their long-term functional outcomes. Memantine, as an NMDA antagonist, possesses neuroprotective, anti-inflammatory and anti-oedematous properties. Thus, memantine can help reduce cognitive and neurological deficits commonly seen after stroke, as well as post-stroke depressive and anxiety states, post-stroke apathy, fatigue and excessive daytime drowsiness. Memantine also can accelerate patient recovery after stroke and allow or make possible their more active participation in neurorehabilitation programs. In this article, we consider in detail the existing evidence base for the use of memantine in post-stroke states.
Key words: memantine, excitotoxicity, NMDA receptor, glutamate, homocysteine, stroke, cerebral ischemia, post-stroke dementia, post-stroke apathy and fatigue, post-stroke depression and anxiety, post-stroke aphasia.
For citation: Bekker R.A., Bykov Yu.V. Memantine in post-stroke states: mechanism of its therapeutic activity and results of its clinical use. Psychiatry and psichopharmacotherapy. 2017; 19 (3): 44–53.
Обоснование актуальности
Согласно современным взглядам, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) является сложным неврологическим синдромом. В патогенезе ОНМК первостепенное значение придается острому нарушению мозгового кровотока (что и следует из самого названия синдрома). Это нарушение мозгового кровотока возникает либо вследствие резкого спазма или тромбоза мозговых сосудов (острой ишемии мозга), либо вследствие внутричерепного кровоизлияния (геморрагии). А это в свою очередь приводит к развитию острого неврологического дефицита (K.Strong и соавт., 2007).
Важно знать, что повреждение мозга даже в большей мере обусловлено не самой ишемией или кровоизлиянием, а возникающими в зоне поражения и в непосредственной близости от нее такими изменениями, как отек мозга, эксайтотоксическое воздействие глутамата и воспалительных цитокинов, избыточный входящий ток ионов кальция, усиление окислительного стресса при частичном восстановлении кровотока, отравление мозга токсичными продуктами перекисного окисления липидов (ПОЛ), в частности альдегидами, такими как акролеин (T.Uemura и соавт. 2016). Все это укладывается в так называемую модель ишемии–реперфузии, согласно которой главным повреждающим фактором является даже не сама ишемия, а вызванные ею приспособительные изменения в метаболизме клеток (переключение на анаэробные пути метаболизма), которые при частичном восстановлении перфузии приводят к резкому метаболическому взрыву и оксидативному стрессу. Поэтому специалисты давно искали способы ограждения нервных клеток пациентов, уже пострадавших от ишемии и гипоксии в результате ОНМК, от дополнительного повреждения, создаваемого оксидативным стрессом, продуктами ПОЛ, свободными радикалами, глутаматом и избытком ионов кальция (W.Krzyzanowska и соавт., 2016).
Согласно классическому определению ОНМК, данному еще в 70-х годах ХХ в., это состояние представляет собой синдром, характеризующийся быстрым, внезапным развитием клинических признаков центрального неврологического дефицита: утраты, выпадения или ослабления тех или иных функций головного мозга (S.Hatano, 1976). Для диагноза ОНМК необходимо, чтобы симптомы центрального неврологического дефицита сохранялись на протяжении не менее чем 24 ч. При ОНМК отмечается высокая частота летальных исходов.
По статистике от 85 до 95% всех случаев ОНМК имеют ишемическую природу (возникают вследствие тромбоза или тромбоэмболии мозговых сосудов, реже вследствие резкой церебральной вазоконстрикции), а оставшиеся 10–15% – имеют геморрагическую природу (возникают вследствие кровоизлияния в мозг, например, при разрыве аневризм мозговых сосудов) [S.Kaithoju, 2015].
На сегодняшний день ОНМК и их последствия являются одними из ведущих причин как смертности, так и длительной или даже пожизненной, необратимой инвалидизации взрослых во всем мире. Это приводит к масштабным негативным физическим, социальным, экономическим последствиям не только для самих пациентов с ОНМК, но и для их семей, родственников, работодателей, к возрастанию нагрузки на систему медицинского обслуживания населения и на социальные службы (V.Feigin и соавт., 2009). По этой причине ОНМК и их последствия являются актуальными не только медицинскими, но и социальными проблемами современности (О.С.Левин, Е.Е.Васенина, 2015).
По данным Всемирной организации здравоохранения, ОНМК и их последствия на сегодняшний день являются третьей по распространенности причиной заболеваемости и смертности во многих странах мира, уступая только онкологическим заболеваниям и заболеваниям сердца (H.Kafi и соавт., 2014; S.Kaithoju, 2015; B.Chen и соавт., 2017). Важно, что ОНМК сопровождается высоким риском летального исхода или инвалидизации. Так, в мире из
15,5 млн ежегодно регистрируемых случаев ОНМК, летальность составляет около 5,5 млн, или около 35%. ОНМК также является одной из ведущих причин длительной или стойкой (пожизненной) инвалидизации. В такой развитой стране, как США, около 7 млн человек страдают от последствий инсультов (A.Go и соавт., 2013; J.Mackay, G.Mensah, 2004; S.Kaithoju, 2015). ОНМК также остается одной из ведущих причин длительной нетрудоспособности в США, что приводит к экономическим потерям, оцениваемым приблизительно в 38 млрд дол. США в год (A.Go и соавт., 2013). Более 2/3 этих экономических потерь составляют прямые затраты на здравоохранение для пациентов с ОНМК. Оставшиеся 21 млрд дол. США в год представляют собой косвенные расходы, в том числе на социальную помощь, реабилитационные программы, оплату временной нетрудоспособности или пособий по инвалидности и др. (V.Padma и соавт., 2016).
Благодаря развитию медицины и улучшению организации общественного здравоохранения летальность от ОНМК в развитых странах ежегодно снижается. Так, например, в 2008 г. в США летальность от ОНМК составила 40,6 на каждые 100 тыс. населения. Это на 3/4 (75%) меньше, чем усредненная летальность от ОНМК за период с 1931 по 1969 г. (A.Towfighi, J.Saver, 2011). Со снижением летальности все большее значение приобретает длительная или пожизненная инвалидизация выживших после перенесенного ОНМК. В последние годы эта проблема привлекает внимание многих исследователей (X.Beristain, E.Golombievski, 2015; C.Stinear, 2016; M.Starosta и соавт., 2016; S.Belagaje, 2017; E.Lendraitiene и соавт., 2017; J.Cassidy, S.Cramer, 2017).
Несмотря на то что достаточно давно было показано, что участие постинсультных пациентов в реабилитационных программах сокращает процент инвалидности у перенесших ОНМК и уменьшает тяжесть и продолжительность инвалидизации, а профилактическое лечение снижает вероятность повторных ОНМК (Stroke Unit Trialists' Collaboration, 2009), до сих пор лишь 30% (менее 1/3) больных, перенесших ОНМК, получают весь необходимый объем стационарного и амбулаторного реабилитационного и профилактического лечения (Centers for Disease Control and Prevention, 2005).
Внедрение современных технологий значительно улучшило диагностику и лечение ОНМК. Это способствовало снижению смертности в острейшем и остром периоде инсульта (В.И.Скворцова и соавт., 2007). Сегодня в острейшем периоде ишемического инсульта «золотым стандартом» лечения является экстренная тромболитическая терапия – ЭТТ (I.Pena и соавт., 2017; M.Klegerman, 2017). Рекомбинантный активатор плазминогена тканевого типа на сегодняшний день является единственным одобренным при ишемическом инсульте видом ЭТТ (A.Montagne и соавт., 2012).
Однако ЭТТ имеет свои противопоказания, побочные эффекты и ограничения ее эффективности и применимости. Во-первых, ЭТТ эффективна только в первые часы ишемического инсульта. Во-вторых, у пациентов старше 60 лет ЭТТ значительно менее эффективна (дает гораздо более низкий процент успешной реканализации тромба) и значительно более рискованна (дает больший процент побочных эффектов и осложнений, в частности, внутричерепных кровоизлияний на фоне ЭТТ). При этом с увеличением возраста больного старше 60 лет риск, связанный с проведением ЭТТ, прогрессивно увеличивается, а ее ожидаемая польза и вероятность успешной реканализации тромба – снижаются (О.С.Левин, Е.Е.Васенина, 2015). Из-за этого в большинстве европейских клиник ЭТТ редко проводят пациентам старше 60 лет с ишемическим инсультом (О.С.Левин, Е.Е.Васенина, 2015).
Затруднения и ограничения, связанные с безопасностью ЭТТ в тех или иных клинических ситуациях (например, при ишемическом ОНМК у пожилых), вызвали необходимость в поиске альтернативных терапевтических подходов к лечению ОНМК, не включающих в себя применение ЭТТ. К таким альтернативным терапевтическим подходам относится применение тех или иных методов нейропротекции, в частности, охлаждения мозга или введения альбумина. Однако эффективность и безопасность этих методов при ишемическом инсульте еще только предстоит доказать (B.Sutherland и соавт., 2012).
В качестве одной из возможных нейропротективных стратегий при ОНМК были предложены различные вмешательства, основывающиеся на торможении или предотвращении тех или иных молекулярных и биохимических явлений, которые, как предполагается, играют роль в патогенезе ишемического повреждения и гибели клеток (S.Davis и соавт., 2000). При этом в доклинических исследованиях были изучены более 1 тыс. различных потенциальных нейропротективных агентов. Оказалось, что многие из них, по крайней мере в экспериментальных моделях, действительно способны оказывать нейропротективное действие при ОНМК и ускорять восстановление после него (V.O’Collins и соавт., 2006). В том числе в качестве одной из возможных стратегий нейропротекции и уменьшения последствий ОНМК изучалась и блокада N-метил-D-аспартатных (NMDA)-рецепторов (P.Lapchak, 2006).
Среди прочих антагонистов NMDA-рецепторов, изучавшихся в качестве возможных нейропротекторов при ОНМК, таких как кетамин, декстрометорфан, N-ацетилцистеин, особое внимание специалистов привлек мемантин, производное амантадина (1-амино-3,5-диметиладамантан) [B.Chen и соавт., 2017]. Особый интерес к мемантину объясняется особенностями его механизма действия.
В частности, важно то, что мемантин «физиологичен» и блокирует лишь эффекты чрезмерной активации
NMDA-рецепторов, не препятствуя поддержанию их нормального, физиологического уровня активности, что важно для процессов нейропластичности и памяти (J.Johnson, S.Kotermanski, 2006).
Мемантин, в отличие, например, от кетамина, является бесконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов, который связывается с магниевым сайтом этого рецептора, причем только в его открытой, активной конфигурации и, имитируя физиологический эффект ионов магния, предотвращает чрезмерную активацию рецептора (B.Chen и соавт., 2017). В 2002 г. мемантин был одобрен в Европейском союзе, а в 2003 г. и в США для лечения умеренных и тяжелых форм болезни Альцгеймера. Позже, в связи с его хорошей переносимостью, эффективностью и безопасностью, его применение было признано допустимым и оправданным и при легких формах этой болезни, и при «легких когнитивных нарушениях» по DSM-5, как предшественниках клинической манифестации болезни Альцгеймера (M.Allgaier, C.Allgaier, 2014). В дальнейшем многочисленными РКИ было показано, что мемантин также является эффективным, безопасным и хорошо переносимым средством для лечения сосудистой деменции (J.Orgogozo и соавт., 2002).
Вследствие вышеупомянутой физиологичности механизма действия, удобства применения, хорошей переносимости, эффективности и безопасности мемантин сегодня расценивается как один из наиболее перспективных нейропротективных агентов (P.Lapchak, 2006; Y.Hamade и соавт., 2014).
Обоснование терапевтической эффективности мемантина при постинсультных состояниях
Достаточно давно известен тот факт, что головной мозг особенно чувствителен к ишемическим, гипоксическим и гипогликемическим повреждениям – более чувствителен, чем любые другие ткани организма (T.Lai и соавт., 2014). При этом особенно чувствительны к ишемии и гипоксии эволюционно более молодые области мозга, например кора больших полушарий (особенно слой неокортекса) и гиппокамп, т.е. области, от которых особенно зависят высшие психические функции, мышление, память, речь, сенсорная интеграция и др. (T.Lai и соавт., 2014).
В то же время давно известно и то, что, в отличие от других тканей, в которых последствия ишемического или гипоксического повреждения проявляются немедленно и в полном объеме, последствия такого повреждения мозга могут постепенно усугубляться в течение многих месяцев (T.Lai и соавт., 2014). В частности, было давно известно, что последствия перенесенной внутриутробной гипоксии плода или трудных родов и родовой травмы могут быть неочевидными у младенца или маленького ребенка и впервые могут проявиться лишь в школьном или студенческом возрасте. Что в свое время привело к формулировке концепций «минимального повреждения мозга» и «минимальной мозговой дисфункции» как предшественников современной концепции синдрома дефицита внимания и гиперактивности (J.Martinez-Badía, J.Martinez-Raga, 2015). Аналогичная задержка в развитии отсроченных последствий гипоксии мозга давно известна для, например, отравлений угарным газом, последствия которых могут проявиться в полном объеме лишь через несколько месяцев, или для последствий ионизирующего облучения головного мозга (отсроченное развитие лучевой деменции) [J.Martinez-Badía, J.Martinez-Raga, 2015]. Это справедливо и для ишемического инсульта, весь масштаб негативных последствий которого нередко становится очевидным не сразу, а лишь несколько месяцев спустя (T.Lai и соавт., 2014).
Эксперименты на животных, как и клинические данные, показывают, что клетки головного мозга проявляют высокую способность к пластичности и приспособляемости, к восстановлению утраченных нервных связей и функций после перенесенного ОНМК (Y.Hamade и соавт., 2014). В то же время показано, что повреждение мозга при ишемии связано не столько с самой ишемией, сколько с переходными и адаптационными процессами, длящимися около 10 мин, и с последующей частичной реперфузией и происходящими при ней окислительно-метаболическим взрывом, образованием большого количества свободных радикалов и др. (T.Lai и соавт., 2014). При ишемии и последующей частичной реперфузии происходит сложнейший каскад биохимических процессов, приводящий в конечном итоге к апоптотической гибели нейронов (B.Sutherland и соавт., 2012). В экспериментах на животных, где моделировали ишемию головного мозга, была убедительно продемонстрирована отсроченная гибель нейронов гиппокампа после транзиторной ишемической атаки и последующей реперфузии и роль в этом окислительно-метаболического взрыва, эксайтотоксичности глутамата и внутриклеточного накопления ионов кальция (A.Sheldon, M.Robinson, 2007). Таким образом, эта отсрочка гибели нейронов после перенесенной ишемии – давно и хорошо известное явление, хотя его причины и механизмы развития до сих пор до конца не изучены (А.Sheldon, M.Robinson, 2007).
Интерес к роли глутамата в развитии отсроченного ишемического повреждения нейронов первоначально был основан на обнаружении того факта, что глутамат натрия, популярная пищевая добавка китайской и японской кухни, оказался нейротоксичен по отношению к нейронам внутреннего слоя сетчатки глаза мыши (T.Lai и соавт., 2014). Вскоре после этого было показано, что глутамат является важнейшим эндогенным возбуждающим нейромедиатором и что он вызывает входящий ток ионов кальция в нервную клетку, ее возбуждение (деполяризацию ее мембраны) и повышение интенсивности окислительного метаболизма в ней. Затем было показано, что нейротоксическое действие избытка глутамата не ограничивается воздействием на нейроны сетчатки глаза мыши и что оно наблюдается также по отношению к периферическим и центральным нейронам у разных видов экспериментальных животных, таких как кролики, мыши, крысы и макаки резус (T.Lai и соавт., 2014).
Впервые связь между глутаматом и повреждающим воздействием ишемии попала в поле зрения ученых в 1959 г., когда нидерландский исследователь Ван Харфельд обнаружил, что нанесение глутамата на срезы мозговой ткани способствует повышению регенеративной активности клеток мозга (A.Van Harreveld, 1959). На этом основании он предположил, что глутамат, который тогда получали опять-таки из экстрактов головного мозга животных, может обладать репаративным эффектом и участвует в процессах постинсультного восстановления (A.Van Harreveld, 1959).
Сегодня мы знаем, что глутаматергическая система мозга очень сложна и что в ней имеется несколько различных типов рецепторов, в частности AMPA, NMDA и метаботропные глутаматные (mGluR нескольких подтипов). Мы знаем сегодня также, что эффект глутамата – нейропротективный и репаративный или, напротив, нейротоксический – существенно зависит от локальной концентрации глутамата и что низкие концентрации глутамата оказывают нейропротективное и про-когнитивное действие, преимущественно стимулируя AMPA-рецепторы (на этом основана разработка нового класса ноотропов и нейропротекторов – селективных ампакинов), в то время как высокие концентрации – нейротоксичны, поскольку начинает преобладать стимуляция NMDA-рецепторов (T.Lai и соавт., 2014). Таким образом, обнаруженное Ван Харфельдом нейропротективное действие низких концентраций глутамата вовсе не противоречит тому, что мы знаем о глутамате и глутаматергической системе сегодня.
Во множестве исследований установлено, что ОНМК приводит к избыточному высвобождению глутамата и к чрезмерной активации NMDA-рецепторов. Это в свою очередь вызывает массивный ток ионов кальция внутрь активированных клеток. Избыточное накопление внутриклеточного кальция приводит к активации каспаз и кальпаина и запуску процесса апоптоза (программируемой клеточной смерти) [B.Chen и соавт., 2017]. Таким образом, очаговая ишемия мозга вызывает следующий каскад реакций: NMDA-опосредованная эксайтотоксичность, ионный дисбаланс с накоплением внутриклеточного кальция, окислительный стресс и свободнорадикальное повреждение клеток, воспаление и в конечном итоге апоптоз нейронов и клеток глии (M.Aarts, M.Tymianski, 2005; D.Rossi и соавт., 2007; M.Ginsberg, 2009; B.Sutherland и соавт., 2012).
Одной из главных патофизиологических причин повреждения центральной нервной системы (ЦНС) при ишемическом инсульте, начинающей играть роль быстрее других механизмов уже вскоре после начала ишемии и возможно играющей наиболее существенную роль в определении конечных масштабов ишемического повреждения мозга, является опосредованная глутаматом эксайтотоксичность. Именно она вызывает распространенный апоптоз нервных и глиальных клеток и последующие за этим функциональные нарушения (U.Dirnagl и соавт., 1999; S.Lipton, 2004; J.Cummings и соавт., 2006). Первым шагом к развитию глутамат-опосредованной эксайтотоксичности при ОНМК является быстро наступающее (измеряемое минутами) повышение внеклеточного содержания глутамата в ишемизированной области головного мозга (H.Benveniste и соавт., 1984; A.Mitani и соавт., 1990; L.Dawson и соавт., 2000). Доказано, что именно глутаматопосредованная эксайтотоксичность вызывает воспаление, апоптоз нервных и глиальных клеток и нейродегенеративные изменения, приводящие к тем или иным функциональным нарушениям (например, параличам, афазии и т.п.), наблюдаемым после ОНМК (U.Dirnagl и соавт., 1999; E.Lo и соавт., 2005). Избыточная стимуляция NMDA-рецепторов и сама по себе способна привести к эксайтотоксичности и к нарушению процессов долговременной потенциации, лежащих в основе памяти и обучаемости. Однако негативное воздействие эксайтотоксичности многократно усиливается в условиях дефицита энергии, вызываемого, например, ишемией или гипоксией мозга, и в условиях оксидативного стресса, наступающего при реперфузии (частичном восстановлении мозгового кровотока по коллатералям) [О.С.Левин, Е.Е.Васенина, 2015].
Показано, что в условиях гипоксии и энергетического дефицита, наблюдаемых при ОНМК, происходит снижение внутриклеточного содержания аденозинтрифосфата (АТФ). Это в свою очередь приводит к уменьшению трансмембранного электрохимического градиента Na+/K+. А это приводит к тому, что механизмы захвата и транспорта глутамата и моноаминов начинают работать в противоположную от нормальной сторону – не на всасывание (обратный захват) глутамата и моноаминов из межклеточного пространства или синаптической щели обратно в клетку, а наоборот, на их выброс или выделение в межклеточное пространство или в синаптическую щель. Повышение внеклеточных концентраций глутамата и моноаминов приводит к перевозбуждению окружающих нервных клеток и к развитию эксайтотоксичности, воспаления и апоптоза (M.Longuemare, R.Swanson 1995; J.Phillis и соавт., 2000). Однако при восстановлении электрохимических градиентов (например, при частичном восстановлении кровотока за счет реперфузии по коллатералям и улучшении доставки кислорода и энергии) нормальная работа глутаматных и моноаминовых белков-транспортеров быстро восстанавливается. Это играет роль в уменьшении эксайтотоксичности при ишемическом повреждении мозга (A.Sheldon, M.Robinson, 2007).
Нейропротективные стратегии, направленные на уменьшение явлений эксайтотоксичности и повреждения мозга, подразделяют на первичные и вторичные в зависимости от времени их применения по отношению к моменту ОНМК. Первичной нейропротекцией называется прерывание глутаматно-кальциевого каскада и снижение связанной с ним эксайтотоксичности, высвобождения свободных радикалов и апоптоза нервных клеток в первые часы (до нескольких дней) после инсульта (О.С.Левин, Е.Е.Васенина, 2015). Вторичной нейропротекцией называется стратегия, направленная на уменьшение или ослабление отсроченных цитотоксических и проапоптотических реакций, связанных с воспалительными изменениями в очаге ишемии или кровоизлияния. Эти воспалительные изменения начинают развиваться уже спустя 3–6 ч и продолжают играть роль в отсроченном повреждении мозга до 1–2 нед и более после ОНМК. Поэтому и в этот период применение препаратов для вторичной нейропротекции, в том числе антиглутаматных, таких как мемантин, имеет смысл, даже если время для первичной нейропротекции упущено (О.С.Левин, Е.Е.Васенина, 2015).
В силу сказанного в центре внимания исследователей, занимавшихся изучением различных нейропротективных стратегий при ОНМК, оказались стратегии снижения эксайтотоксических реакций, и в первую очередь глутамат-опосредованных (E.Besancon и соавт., 2008). В частности, внимание исследователей привлекли различные антагонисты NMDA-рецепторов, такие как кетамин, декстрометорфан, миноциклин и, конечно же, мемантин. Последний, предотвращая избыточное возбуждение NMDA-рецепторов и последующий массивный вход в клетку ионов кальция и обрывая тем самым каскад эксайтотоксических событий, может оказывать нейропротективное действие при ОНМК (S.Gauthier и соавт., 2005).
Показано, что мемантин может значительно уменьшить выраженность функциональных нарушений и неврологического дефицита при ОНМК или ишемическом инсульте. Кроме того, мемантин уменьшает снижение АТФ в зоне ишемии, также служащее одной из причин гибели нейронов из-за связанного со снижением АТФ дефицита энергии (B.Chen и соавт., 2017). Эти данные дают теоретические основания предполагать, что мемантин может играть важную профилактическую роль в снижении повреждения и апоптоза нейронов после ОНМК и является перспективным терапевтическим агентом при этой патологии (B.Chen и соавт., 2017).
Избыточное накопление внеклеточного глутамата в зоне повреждения наблюдается также в раннем периоде экспериментальной внутримозговой гематомы (экспериментальной модели геморрагического инсульта) [S.Lee и соавт., 2006].
Как мы уже упоминали выше, острая гипоксия приводит к быстрой мобилизации глутаматных и моноаминовых транспортеров и к их работе в обратном направлении, что вызывает эксайтотоксическое повреждение и гибель нейронов от апоптоза. В то же время быстрая мобилизация глутаматных и моноаминовых транспортеров к работе в «правильном» направлении, происходящая при восстановлении поставок энергии и внутриклеточного содержания АТФ и нормализации трансмембранного электрического потенциала и градиента Na+/K+, играет важную роль в эндогенных механизмах саногенеза и нейропротекции после ОНМК, ограничивающих степень повреждения (A.Sheldon, M.Robinson, 2007). Способность мемантина нормализовывать внутриклеточное содержание АТФ и трансмембранные потенциалы нейронов, приводящая к более быстрой нормализации работы моноаминовых и глутаматных транспортеров, к их работе в «правильном» направлении и к уменьшению внеклеточного содержания глутамата, таким образом, помогает естественному саногенезу после ОНМК и представляет собой важный альтернативный механизм его нейропротекторного действия, не связанный напрямую с его NMDA-антагонистической активностью (A.Sheldon, M.Robinson, 2007). Улучшение же когнитивных функций под влиянием мемантина связывают с тем, что он уменьшает или устраняет синаптический «шум», обусловленный чрезмерной активацией NMDA-рецепторов, улучшает соотношение сигнал–шум при синаптической нейропередаче, уменьшает образование b-амилоида и его нейротоксическое и провоспалительное действие, а также нормализует баланс возбуждения и ингибирования в ЦНС (M.Motawaj и соавт., 2011; X.Wang и соавт., 2015).
Результаты доклинических исследований
Как мы уже упоминали, в ряде доклинических исследований in vitro и in vivo было выявлено наличие у мемантина нейропротективной активности (S.Gauthier и соавт., 2005; О.С.Левин, Е.Е.Васенина, 2015). Потенциальная возможность использования мемантина в качестве нейропротектора при ишемическом или геморрагическом инсульте обсуждалась во множестве доклинических исследований на грызунах (P.Francis, 2007). В частности, было показано, что курсовой прием низких доз мемантина приводит к значительному уменьшению размеров зоны поражения, к уменьшению проявлений неврологического дефицита и улучшению поведенческих исходов экспериментального инсульта (Т.Макотрова и соавт, 2013; M.Trotman и соавт., 2015).
Одним из важных механизмов нейропротективного действия мемантина является его способность сильно подавлять активацию таких проапоптотических белков, как кальпаин и различные каспазы, в частности каспаза-3. Это приводит к торможению апоптоза нейронов и глиальных клеток в экспериментальной модели ОНМК (B.Chen и соавт., 2017). Кроме того, что особенно важно для больных с ишемическим инсультом, получающих ЭТТ, было также обнаружено, что мемантин снижает или предотвращает нейротоксические эффекты фибринолизина (активатора плазминогена тканевого типа). Важно также и то, что, снижая нейротоксичность фибринолизина, мемантин не снижает его полезной фибринолитической активности и одновременно уменьшает вредные последствия длительной ишемии и гипоксии мозга, проистекающие от несвоевременного, отсроченного или чрезмерно замедленного тромболизиса (A.Montagne и соавт., 2012). Благодаря этим свойствам мемантин уменьшает объем поражения, выраженность неврологического и когнитивного дефицита в экспериментальной модели ЭТТ при ОНМК (A.Montagne и соавт., 2012).
Многочисленные эксперименты in vitro и in vivo показывают, что мемантин уменьшает повреждение головного мозга и летальность при экспериментальном ОНМК в условиях, приближенных к естественным. Кроме того, мемантин также повышает количество стволовых клеток – предшественников нейронов, способных мигрировать в окружающую очаг поражения зону из неповрежденных тканей вблизи очага, усиливает нейрогенез и тем самым способствует постинсультным восстановительным процессам. Эти данные позволяют предположить, что способность мемантина ингибировать NMDA-рецепторы достаточно выражена для того, чтобы оказывать клинически значимое нейропротективное действие, блокировать эксайтотоксичность и усиливать нейрогенез и восстановительные процессы (C.Volbracht и соавт., 2006).
Введение мемантина способствует уменьшению острой глутаматопосредованной эксайтотоксичности в экспериментах на животных моделях как с диффузной церебральной ишемией, так и с локальной ишемией лобных долей (P.Stieg и соавт., 1993; F.Block, M.Schwarz, 1996; T.Frankiwicz, C.Parsons, 1998; H.Chen и соавт., 1998). Приводятся также данные, что мемантин улучшает постишемическое неврологическое восстановление и пластичность головного мозга (Y.Wang и соавт., 2017). Важно, что эксперименты на животных показывают, что терапевтический эффект в постинсультном периоде оказывают именно низкие дозы, в то время как высокие дозы неэффективны и даже могут быть противопоказаны в данном состоянии (M.Trotman и соавт., 2015). Результаты экспериментов на животных свидетельствуют о том, что мемантин улучшает состояние после инсульта за счет снижения воспалительной активации астроглии и ее разрастания (астроглиоза). Кроме того, мемантин способствует улучшению васкуляризации и коллатерального кровотока, что приводит к улучшению восстановления сенсорных и моторных функций коры после экспериментальной ишемии мозга (H.Lopez-Valdes и соавт., 2014).
Показано также, что мемантин уменьшает перифокальный отек и воспаление, воспалительную инфильтрацию зоны поражения, апоптоз нейронов и глиальных клеток в зоне поражения, улучшает функциональное восстановление в экспериментальных моделях внутримозговой гематомы (геморрагического инсульта) [S.Lee и соавт., 2006]. Показано, что нейропротективная эффективность мемантина при экспериментальном геморрагическом инсульте значительно повышается при его совместном применении с селективным ингибитором циклооксигеназы 2-го типа целекоксибом (D.Sinn и соавт., 2007). При этом показано, что мемантин в большей мере уменьшает перифокальный отек и распространение зоны поражения вокруг гематомы вследствие сдавления тканей, в то время как целекоксиб в большей мере уменьшает воспаление в зоне поражения (D.Sinn и соавт., 2007).
В еще одном исследовании было показано, что комбинация мемантина с b-адренергическим агонистом кленбутеролом, способным благодаря своему b-агонизму расширять сосуды в ишемизированной зоне и повышать секрецию BDNF и его концентрацию в зоне поражения, также приводит к повышению терапевтической эффективности в экспериментальной модели ишемического инсульта (C.Culmsee и соавт., 2004). Как уже упоминалось, мемантин также уменьшает нейротоксическое действие фибринолизина (активатора плазминогена тканевого типа) и поэтому может использоваться в качестве дополнительного средства с целью повышения безопасности ЭТТ (A.Montagne и соавт., 2012). Кроме того, в экспериментальных моделях на животных мемантин способствует более раннему восстановлению неврологических и когнитивных функций в раннем постинсультном периоде (Y.Wang и соавт., 2016).
Доказанная во множестве экспериментов на животных эффективность мемантина в устранении или уменьшении постинсультных нарушений как при ишемическом, так и при геморрагическом инсульте, а также в повышении
безопасности ЭТТ сделала его хорошим кандидатом на внедрение в клиническую практику при ОНМК (H.Lopez-Valdes и соавт., 2014). Ниже мы рассмотрим данные об эффективности применения мемантина при ОНМК и постинсультных состояниях в клинической практике.
Результаты клинического изучения мемантина при постинсультных состояниях
Когнитивные нарушения
В открытых натуралистических исследованиях (т.е. исследованиях, проводившихся в естественных клинических условиях) было показано, что мемантин способен уменьшать когнитивные нарушения после ОНМК за счет уменьшения степени повреждения мозга, вызванного его ишемией (T.Watanabe и соавт., 2010; C.Babu, M.Ramanathan, 2011; U.Kilic и соавт., 2013). Некоторыми авторами указывается, что полезность мемантина в уменьшении постинсультных когнитивных нарушений все еще остается сомнительной (P.Gorelick и соавт., 2011; A.Shih и соавт., 2013). Тем не менее первые положительные результаты, полученные в открытых исследованиях в клинике, наряду с уже упоминавшимися выше положительными результатами экспериментов на животных дали основания как для продолжения дальнейшего изучения мемантина в клинике, так и для осторожного терапевтического оптимизма по поводу его внедрения в практику.
Так, в ряде исследований было показано, что назначение мемантина в остром периоде глобальной церебральной ишемии способствует уменьшению выраженности когнитивных расстройств, развивающихся в дальнейшем (C.Heim, K.Sontag, 1995; F.Block, M.Schwarz, 1996; Е.А.Коваленко, А.Н.Боголепова, 2016).
Было также отмечено, что при использовании мемантина наблюдается более быстрое и более полное восстановление не только когнитивных, но и моторных, речевых и других неврологических функций (B.Kleiser и соавт., 1995). Кроме того, было показано, что нейропротективный эффект мемантина при ОНМК распространяется не только на его способность уменьшать отрицательное воздействие последствий собственно ОНМК. Применение препарата в постинсультном периоде способствует уменьшению отрицательного влияния на когнитивные функции также таких сопутствующих или предсуществовавших до инсульта патологических процессов, как хроническая церебрососудистая недостаточность, нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и др.), депрессия (B.Kleiser и соавт., 1995).
Мемантин в качестве средства коррекции когнитивных нарушений при постинсультных состояниях широко изучался и российскими исследователями. В частности, в работе В.А.Парфенова и соавт. от 2005 г. изучалась эффективность применения мемантина в восстановительном периоде после ишемического инсульта у пациентов с неврологическими нарушениями легкой и умеренной степени выраженности и постинсультными когнитивными нарушениями в сопоставлении с плацебо (В.А.Парфенов и соавт., 2005). В это исследование были включены 40 пациентов, из которых половина (20 человек) составили группу активного лечения, получавшую наряду со стандартной терапией также мемантин в дозе 20 мг/сут, а 2-я половина получала только стандартную терапию плюс плацебо, т.е. составила группу сравнения. При этом авторами было показано, что применение мемантина в составе комплексной терапии в восстановительном периоде после ишемического инсульта не только способствует уменьшению выраженности постинсультных когнитивных нарушений, но также более быстрому и более полному регрессу неврологических расстройств и уменьшению тяжести и длительности инвалидизации вследствие их, более раннему восстановлению работоспособности и привычного уровня повседневной активности (В.А.Парфенов и соавт., 2005).
Эти данные позднее подтвердились в другом более крупном российском исследовании, в котором участвовали уже 350 больных с постинсультными состояниями. Половина из них получали мемантин 20 мг/сут в дополнение к стандартной терапии, другая половина – только стандартную терапию плюс плацебо. Опять-таки и в этом исследовании было показано, что добавление мемантина к стандартной терапии приводит к более эффективному и более раннему устранению постинсультных когнитивных нарушений, более полному и более раннему восстановлению неврологических функций. Кроме того, авторами также была отмечена очень хорошая переносимость мемантина постинсультными больными, малое количество побочных эффектов препарата (С.В.Вербицкая, 2013).
В еще одном российском исследовании от 2007 г. изучалась эффективность применения мемантина у пациентов с более сложной клинической ситуацией – а именно, у пациентов, у которых ОНМК развилось на фоне предсуществующей среднетяжелой или тяжелой дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭП) 2–3-й степени. При этом авторами было показано, что даже у этих проблемных пациентов на фоне приема мемантина в постинсультном периоде происходит более быстрое уменьшение степени выраженности когнитивных нарушений по сравнению с пациентами, получавшими только стандартную терапию (В.И.Скворцова и соавт., 2007). Кроме того, авторами этого исследования было также показано, что применение мемантина в постинсультном периоде у больных с предсуществующей ДЭП способствует повышению их повседневной активности, улучшению психоэмоционального и общесоматического состояния. Положительная динамика когнитивного функционирования по сравнению с плацебо при применении мемантина становилась очевидной уже к концу 1-го месяца лечения, достигала уровня статистической достоверности на 2-м месяце терапии и продолжала сохраняться на протяжении всего 3-месячного срока исследования. Авторами также показано, что улучшение когнитивных функций под влиянием мемантина у постинсультных больных с ДЭП продолжает сохраняться и после отмены препарата в течение как минимум еще 3 мес (В.И.Скворцова и соавт., 2007).
В еще одном российском исследовании от 2005 г. сравнивали эффективность мемантина и пирацетама в отношении уменьшения постинсультных когнитивных нарушений. При этом авторами было выявлено статистически достоверное преимущество мемантина перед пирацетамом. Оно проявилось, в частности, в достоверном улучшении памяти, концентрации и устойчивости внимания, скорости психомоторных реакций, в уменьшении постинсультной депрессии и тревожности, нормализации психоэмоционального статуса и общего самочувствия больных по сравнению с группой, получавшей пирацетам (С.В.Котов и соавт., 2005).
Другой группой авторов показано, что мемантин в возрастающих дозах по схеме от 5 до 20 мг/сут у пациентов с постинсультными состояниями способен не только улучшить когнитивные функции, но и способствовать устранению постинсультной апатии и депрессии и повышению мотивации к активному участию в реабилитационном процессе, а также повышению их повседневной активности (С.Е.Хатькова и соавт., 2016).
Постинсультная афазия
Длительная постинсультная афазия является одним из самых распространенных хронических неврологических расстройств после перенесенного ОНМК. В свете способности мемантина ускорять восстановление неврологических функций после инсульта, разумеется, не могла не вызвать интереса и его возможная эффективность при постинсультной афазии.
Так, в одном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) от 2009 г. мемантин в дозе 20 мг/сут в течение 16 нед привел к статистически достоверному уменьшению проявлений хронической постинсультной афазии по сравнению с плацебо (M.Berthier и соавт., 2009). Эти данные позднее, в
2015 г., подтвердились в еще одном небольшом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ, в которое вошли 28 больных с хронической постинсультной афазией.
В этом исследовании также было показано статистически достоверное преимущество мемантина перед плацебо при лечении хронической постинсультной афазии (M.Barbancho и соавт., 2015).
Однако в другом недавнем, тоже от 2015 г., двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ, посвященном изучению эффективности мемантина в лечении хронической постинсультной афазии, авторам не удалось найти статистически достоверного отличия мемантина от плацебо (J.Valles и соавт., 2015). Тем не менее и в этом исследовании был зарегистрирован числовой тренд в пользу эффективности мемантина при постинсультной афазии, хотя и не достигший статистической достоверности. Авторы связали этот факт с относительно небольшой выборкой пациентов (26 человек) и констатировали, что мемантин при постинсультной афазии может быть перспективным препаратом и заслуживает дальнейшего изучения при этой патологии в формате крупных многоцентровых РКИ (J.Valles и соавт., 2015).
В одном российском исследовании от 2010 г. изучали эффективность мемантина в восстановлении речи при постинсультных поражениях с помощью нейрофизиологических методов (электроэнцефалография, функциональная магнитно-резонансная томография). При этом авторами было показано, что добавление мемантина к стандартному курсу лечения и нейрореабилитации способствует повышению активности левого полушария и, в частности, речевого центра, активизации резервных возможностей левого полушария, и что это клинически транслируется в более раннее и более полное восстановление речи, более раннее и выраженное уменьшение постинсультной афазии (E.Luk’ianiuk и соавт., 2010).
В еще одном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ мемантина при постинсультных состояниях было показано, что добавление мемантина к стандартной терапии приводит к статистически достоверному (р<0,0001) улучшению как общего неврологического статуса, так и речи постинсультных пациентов (H.Kafi и соавт., 2014).
Постинсультная депрессия и тревога
Как уже неоднократно отмечалось, в различных исследованиях систематически оказывалось, что применение мемантина при постинсультных состояниях ассоциируется не только с улучшением когнитивного функционирования и уменьшением выраженности постинсультных неврологических нарушений, более быстрым восстановлением функциональности и повседневной активности больных, но и с улучшением психоэмоционального состояния, уменьшением постинсультной депрессии и тревоги (С.В.Котов и соавт., 2005; В.И.Скворцова и соавт., 2007; С.Е.Хатькова и соавт., 2016).
В недавнем (2017 г.) исследовании показано, что частота и выраженность постинсультной депрессии и тревожности тесно коррелируют с уровнем гомоцистеина в крови у постинсультных больных. Между тем гомоцистеин – это не только вредный побочный продукт обмена в метиониновом цикле, но и важный медиатор и маркер воспаления, а также один из важных нейротоксических факторов. Гомоцистеин, среди прочих своих свойств, обладает также тропностью к NMDA-рецепторам и способностью запускать эксайтотоксические процессы, подобно глутамату.
В то же время гибель нейронов приводит к еще большему повышению концентрации гомоцистеина как в гибнущей нервной ткани, так и в крови, и, соответственно, к усилению эксайтотоксического страдания клеток мозга и в очаге повреждения, и глобально (Y.Li и соавт., 2017). Мемантин, кетамин и другие NMDA-антагонисты способны, среди прочего, уменьшать концентрацию гомоцистеина в крови, тормозить NMDA-опосредованную эксайтотоксичность и гибель нейронов, обладают документированными антидепрессивными свойствами, и, таким образом, являются перспективными средствами лечения постинсультной депрессии и тревожности (Y.Li и соавт., 2017).
Постинсультная апатия, утомляемость и гиперсомния
При постинсультных состояниях часто отмечаются не только депрессия, но также и не связанная с наличием депрессивного состояния апатия, повышенная утомляемость, гиперсомния или патологическая дневная сонливость (E.A.Petrova и соавт., 2012). Эти явления препятствуют проведению постинсультных реабилитационных мероприятий и существенно снижают их эффективность (A.Harris и соавт., 2014).
Для устранения постинсультной апатии, повышенной утомляемости, гиперсомнии и патологической дневной сонливости предложены различные методы, в частности, применение антидепрессантов со стимулирующим компонентом действия, таких как бупропион, психостимуляторов (метилфенидат) и др. (P.López-Dóriga Bonnardeaux, N.Andrino Díaz, 2016]. Однако применение многих из этих препаратов сталкивается с трудностями из-за их выраженных побочных эффектов у пожилых пациентов (P.López-Dóriga Bonnardeaux, N.Andrino Díaz, 2016). В то же время применение мемантина также может быть эффективным при этой патологии и ассоциируется с меньшим риском возникновения побочных эффектов, так как мемантин в целом хорошо переносится пожилыми больными (P.López-Dóriga Bonnardeaux, N.Andrino Díaz, 2016).
Выводы
Как видно из приведенных данных, мемантин является эффективным и безопасным средством лечения широкого круга постинсультных нарушений: постинсультных когнитивных нарушений (постинсультной деменции), постинсультной тревожности и депрессии, постинсультной афазии, постинсультной апатии, повышенной утомляемости и патологической дневной сонливости.
Применение мемантина в составе комплексной терапии постинсультных состояний является патогенетически обоснованным в связи с его нейропротективными свойствами, способностью уменьшать эксайтотоксичность, отек, воспаление и повреждение нервной ткани. Мемантин способствует более быстрому восстановлению неврологического дефицита, сокращению времени инвалидизации постинсультных больных, более активному вовлечению больных в процессы нейрореабилитации, более раннему возвращению больных, перенесших ОНМК, к привычному уровню повседневной активности.
Важна также хорошая переносимость мемантина постинсультными больными, малое количество побочных эффектов, низкий риск нежелательных межлекарственных взаимодействий.
Сведения об авторах
Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве
Быков Юрий Витальевич – ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com
Р.А.Беккер1, Ю.В.Быков2
1Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве. 8410501, Израиль, Беер-Шева;
2ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России.
355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310
yubykov@gmail.com
Мемантин – это бесконкурентный антагонист (негативный аллостерический модулятор магниевого сайта) NMDA-рецепторов. NMDA-опосредованная эксайтотоксичность играет важную роль в патогенезе ишемических и геморрагических поражений центральной нервной системы и во многом предопределяет выраженность неврологического и когнитивного дефицита после них и долгосрочные функциональные исходы. Мемантин, как NMDA-антагонист, обладает нейропротективными, противовоспалительными и противоотечными свойствами и может способствовать уменьшению когнитивного и неврологического дефицита после острого нарушения мозгового кровообращения, а также постинсультных депрессивных и тревожных состояний, постинсультной апатии, утомляемости и патологической дневной сонливости, ускорению восстановления больных и их более активному участию в нейрореабилитационных программах. В данной статье мы подробно рассматриваем доказательную базу для применения мемантина при постинсультных состояниях.
Ключевые слова: мемантин, эксайтотоксичность, NMDA-рецептор, глутамат, гомоцистеин, острое нарушение мозгового кровообращения, ишемия мозга, постинсультная деменция, постинсультная апатия и утомляемость, постинсультная депрессия и тревога, постинсультная афазия.
Для цитирования: Беккер Р.А., Быков Ю.В. Роль мемантина в терапии постинсультных состояний: механизм действия и практические результаты. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (3): 44–53.
Memantine in post-stroke states: mechanism of its therapeutic activity and results of its clinical use
R.A.Bekker1, Yu.V.Bykov2
1David Ben-Gurion University in Negev. 8410501, Israel, Be'er Sheva;
2Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310
yubykov@gmail.com
Memantine is an uncompetitive antagonist (negative allosteric modulator of the magnesium site) of NMDA receptors. NMDA-mediated excitotoxicity plays an important role in the pathogenesis of ischemic and hemorrhagic CNS lesions. It largely predetermines neurological and cognitive deficits after such lesions and their long-term functional outcomes. Memantine, as an NMDA antagonist, possesses neuroprotective, anti-inflammatory and anti-oedematous properties. Thus, memantine can help reduce cognitive and neurological deficits commonly seen after stroke, as well as post-stroke depressive and anxiety states, post-stroke apathy, fatigue and excessive daytime drowsiness. Memantine also can accelerate patient recovery after stroke and allow or make possible their more active participation in neurorehabilitation programs. In this article, we consider in detail the existing evidence base for the use of memantine in post-stroke states.
Key words: memantine, excitotoxicity, NMDA receptor, glutamate, homocysteine, stroke, cerebral ischemia, post-stroke dementia, post-stroke apathy and fatigue, post-stroke depression and anxiety, post-stroke aphasia.
For citation: Bekker R.A., Bykov Yu.V. Memantine in post-stroke states: mechanism of its therapeutic activity and results of its clinical use. Psychiatry and psichopharmacotherapy. 2017; 19 (3): 44–53.
Обоснование актуальности
Согласно современным взглядам, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) является сложным неврологическим синдромом. В патогенезе ОНМК первостепенное значение придается острому нарушению мозгового кровотока (что и следует из самого названия синдрома). Это нарушение мозгового кровотока возникает либо вследствие резкого спазма или тромбоза мозговых сосудов (острой ишемии мозга), либо вследствие внутричерепного кровоизлияния (геморрагии). А это в свою очередь приводит к развитию острого неврологического дефицита (K.Strong и соавт., 2007).
Важно знать, что повреждение мозга даже в большей мере обусловлено не самой ишемией или кровоизлиянием, а возникающими в зоне поражения и в непосредственной близости от нее такими изменениями, как отек мозга, эксайтотоксическое воздействие глутамата и воспалительных цитокинов, избыточный входящий ток ионов кальция, усиление окислительного стресса при частичном восстановлении кровотока, отравление мозга токсичными продуктами перекисного окисления липидов (ПОЛ), в частности альдегидами, такими как акролеин (T.Uemura и соавт. 2016). Все это укладывается в так называемую модель ишемии–реперфузии, согласно которой главным повреждающим фактором является даже не сама ишемия, а вызванные ею приспособительные изменения в метаболизме клеток (переключение на анаэробные пути метаболизма), которые при частичном восстановлении перфузии приводят к резкому метаболическому взрыву и оксидативному стрессу. Поэтому специалисты давно искали способы ограждения нервных клеток пациентов, уже пострадавших от ишемии и гипоксии в результате ОНМК, от дополнительного повреждения, создаваемого оксидативным стрессом, продуктами ПОЛ, свободными радикалами, глутаматом и избытком ионов кальция (W.Krzyzanowska и соавт., 2016).
Согласно классическому определению ОНМК, данному еще в 70-х годах ХХ в., это состояние представляет собой синдром, характеризующийся быстрым, внезапным развитием клинических признаков центрального неврологического дефицита: утраты, выпадения или ослабления тех или иных функций головного мозга (S.Hatano, 1976). Для диагноза ОНМК необходимо, чтобы симптомы центрального неврологического дефицита сохранялись на протяжении не менее чем 24 ч. При ОНМК отмечается высокая частота летальных исходов.
По статистике от 85 до 95% всех случаев ОНМК имеют ишемическую природу (возникают вследствие тромбоза или тромбоэмболии мозговых сосудов, реже вследствие резкой церебральной вазоконстрикции), а оставшиеся 10–15% – имеют геморрагическую природу (возникают вследствие кровоизлияния в мозг, например, при разрыве аневризм мозговых сосудов) [S.Kaithoju, 2015].
На сегодняшний день ОНМК и их последствия являются одними из ведущих причин как смертности, так и длительной или даже пожизненной, необратимой инвалидизации взрослых во всем мире. Это приводит к масштабным негативным физическим, социальным, экономическим последствиям не только для самих пациентов с ОНМК, но и для их семей, родственников, работодателей, к возрастанию нагрузки на систему медицинского обслуживания населения и на социальные службы (V.Feigin и соавт., 2009). По этой причине ОНМК и их последствия являются актуальными не только медицинскими, но и социальными проблемами современности (О.С.Левин, Е.Е.Васенина, 2015).
По данным Всемирной организации здравоохранения, ОНМК и их последствия на сегодняшний день являются третьей по распространенности причиной заболеваемости и смертности во многих странах мира, уступая только онкологическим заболеваниям и заболеваниям сердца (H.Kafi и соавт., 2014; S.Kaithoju, 2015; B.Chen и соавт., 2017). Важно, что ОНМК сопровождается высоким риском летального исхода или инвалидизации. Так, в мире из
15,5 млн ежегодно регистрируемых случаев ОНМК, летальность составляет около 5,5 млн, или около 35%. ОНМК также является одной из ведущих причин длительной или стойкой (пожизненной) инвалидизации. В такой развитой стране, как США, около 7 млн человек страдают от последствий инсультов (A.Go и соавт., 2013; J.Mackay, G.Mensah, 2004; S.Kaithoju, 2015). ОНМК также остается одной из ведущих причин длительной нетрудоспособности в США, что приводит к экономическим потерям, оцениваемым приблизительно в 38 млрд дол. США в год (A.Go и соавт., 2013). Более 2/3 этих экономических потерь составляют прямые затраты на здравоохранение для пациентов с ОНМК. Оставшиеся 21 млрд дол. США в год представляют собой косвенные расходы, в том числе на социальную помощь, реабилитационные программы, оплату временной нетрудоспособности или пособий по инвалидности и др. (V.Padma и соавт., 2016).
Благодаря развитию медицины и улучшению организации общественного здравоохранения летальность от ОНМК в развитых странах ежегодно снижается. Так, например, в 2008 г. в США летальность от ОНМК составила 40,6 на каждые 100 тыс. населения. Это на 3/4 (75%) меньше, чем усредненная летальность от ОНМК за период с 1931 по 1969 г. (A.Towfighi, J.Saver, 2011). Со снижением летальности все большее значение приобретает длительная или пожизненная инвалидизация выживших после перенесенного ОНМК. В последние годы эта проблема привлекает внимание многих исследователей (X.Beristain, E.Golombievski, 2015; C.Stinear, 2016; M.Starosta и соавт., 2016; S.Belagaje, 2017; E.Lendraitiene и соавт., 2017; J.Cassidy, S.Cramer, 2017).
Несмотря на то что достаточно давно было показано, что участие постинсультных пациентов в реабилитационных программах сокращает процент инвалидности у перенесших ОНМК и уменьшает тяжесть и продолжительность инвалидизации, а профилактическое лечение снижает вероятность повторных ОНМК (Stroke Unit Trialists' Collaboration, 2009), до сих пор лишь 30% (менее 1/3) больных, перенесших ОНМК, получают весь необходимый объем стационарного и амбулаторного реабилитационного и профилактического лечения (Centers for Disease Control and Prevention, 2005).
Внедрение современных технологий значительно улучшило диагностику и лечение ОНМК. Это способствовало снижению смертности в острейшем и остром периоде инсульта (В.И.Скворцова и соавт., 2007). Сегодня в острейшем периоде ишемического инсульта «золотым стандартом» лечения является экстренная тромболитическая терапия – ЭТТ (I.Pena и соавт., 2017; M.Klegerman, 2017). Рекомбинантный активатор плазминогена тканевого типа на сегодняшний день является единственным одобренным при ишемическом инсульте видом ЭТТ (A.Montagne и соавт., 2012).
Однако ЭТТ имеет свои противопоказания, побочные эффекты и ограничения ее эффективности и применимости. Во-первых, ЭТТ эффективна только в первые часы ишемического инсульта. Во-вторых, у пациентов старше 60 лет ЭТТ значительно менее эффективна (дает гораздо более низкий процент успешной реканализации тромба) и значительно более рискованна (дает больший процент побочных эффектов и осложнений, в частности, внутричерепных кровоизлияний на фоне ЭТТ). При этом с увеличением возраста больного старше 60 лет риск, связанный с проведением ЭТТ, прогрессивно увеличивается, а ее ожидаемая польза и вероятность успешной реканализации тромба – снижаются (О.С.Левин, Е.Е.Васенина, 2015). Из-за этого в большинстве европейских клиник ЭТТ редко проводят пациентам старше 60 лет с ишемическим инсультом (О.С.Левин, Е.Е.Васенина, 2015).
Затруднения и ограничения, связанные с безопасностью ЭТТ в тех или иных клинических ситуациях (например, при ишемическом ОНМК у пожилых), вызвали необходимость в поиске альтернативных терапевтических подходов к лечению ОНМК, не включающих в себя применение ЭТТ. К таким альтернативным терапевтическим подходам относится применение тех или иных методов нейропротекции, в частности, охлаждения мозга или введения альбумина. Однако эффективность и безопасность этих методов при ишемическом инсульте еще только предстоит доказать (B.Sutherland и соавт., 2012).
В качестве одной из возможных нейропротективных стратегий при ОНМК были предложены различные вмешательства, основывающиеся на торможении или предотвращении тех или иных молекулярных и биохимических явлений, которые, как предполагается, играют роль в патогенезе ишемического повреждения и гибели клеток (S.Davis и соавт., 2000). При этом в доклинических исследованиях были изучены более 1 тыс. различных потенциальных нейропротективных агентов. Оказалось, что многие из них, по крайней мере в экспериментальных моделях, действительно способны оказывать нейропротективное действие при ОНМК и ускорять восстановление после него (V.O’Collins и соавт., 2006). В том числе в качестве одной из возможных стратегий нейропротекции и уменьшения последствий ОНМК изучалась и блокада N-метил-D-аспартатных (NMDA)-рецепторов (P.Lapchak, 2006).
Среди прочих антагонистов NMDA-рецепторов, изучавшихся в качестве возможных нейропротекторов при ОНМК, таких как кетамин, декстрометорфан, N-ацетилцистеин, особое внимание специалистов привлек мемантин, производное амантадина (1-амино-3,5-диметиладамантан) [B.Chen и соавт., 2017]. Особый интерес к мемантину объясняется особенностями его механизма действия.
В частности, важно то, что мемантин «физиологичен» и блокирует лишь эффекты чрезмерной активации
NMDA-рецепторов, не препятствуя поддержанию их нормального, физиологического уровня активности, что важно для процессов нейропластичности и памяти (J.Johnson, S.Kotermanski, 2006).
Мемантин, в отличие, например, от кетамина, является бесконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов, который связывается с магниевым сайтом этого рецептора, причем только в его открытой, активной конфигурации и, имитируя физиологический эффект ионов магния, предотвращает чрезмерную активацию рецептора (B.Chen и соавт., 2017). В 2002 г. мемантин был одобрен в Европейском союзе, а в 2003 г. и в США для лечения умеренных и тяжелых форм болезни Альцгеймера. Позже, в связи с его хорошей переносимостью, эффективностью и безопасностью, его применение было признано допустимым и оправданным и при легких формах этой болезни, и при «легких когнитивных нарушениях» по DSM-5, как предшественниках клинической манифестации болезни Альцгеймера (M.Allgaier, C.Allgaier, 2014). В дальнейшем многочисленными РКИ было показано, что мемантин также является эффективным, безопасным и хорошо переносимым средством для лечения сосудистой деменции (J.Orgogozo и соавт., 2002).
Вследствие вышеупомянутой физиологичности механизма действия, удобства применения, хорошей переносимости, эффективности и безопасности мемантин сегодня расценивается как один из наиболее перспективных нейропротективных агентов (P.Lapchak, 2006; Y.Hamade и соавт., 2014).
Обоснование терапевтической эффективности мемантина при постинсультных состояниях
Достаточно давно известен тот факт, что головной мозг особенно чувствителен к ишемическим, гипоксическим и гипогликемическим повреждениям – более чувствителен, чем любые другие ткани организма (T.Lai и соавт., 2014). При этом особенно чувствительны к ишемии и гипоксии эволюционно более молодые области мозга, например кора больших полушарий (особенно слой неокортекса) и гиппокамп, т.е. области, от которых особенно зависят высшие психические функции, мышление, память, речь, сенсорная интеграция и др. (T.Lai и соавт., 2014).
В то же время давно известно и то, что, в отличие от других тканей, в которых последствия ишемического или гипоксического повреждения проявляются немедленно и в полном объеме, последствия такого повреждения мозга могут постепенно усугубляться в течение многих месяцев (T.Lai и соавт., 2014). В частности, было давно известно, что последствия перенесенной внутриутробной гипоксии плода или трудных родов и родовой травмы могут быть неочевидными у младенца или маленького ребенка и впервые могут проявиться лишь в школьном или студенческом возрасте. Что в свое время привело к формулировке концепций «минимального повреждения мозга» и «минимальной мозговой дисфункции» как предшественников современной концепции синдрома дефицита внимания и гиперактивности (J.Martinez-Badía, J.Martinez-Raga, 2015). Аналогичная задержка в развитии отсроченных последствий гипоксии мозга давно известна для, например, отравлений угарным газом, последствия которых могут проявиться в полном объеме лишь через несколько месяцев, или для последствий ионизирующего облучения головного мозга (отсроченное развитие лучевой деменции) [J.Martinez-Badía, J.Martinez-Raga, 2015]. Это справедливо и для ишемического инсульта, весь масштаб негативных последствий которого нередко становится очевидным не сразу, а лишь несколько месяцев спустя (T.Lai и соавт., 2014).
Эксперименты на животных, как и клинические данные, показывают, что клетки головного мозга проявляют высокую способность к пластичности и приспособляемости, к восстановлению утраченных нервных связей и функций после перенесенного ОНМК (Y.Hamade и соавт., 2014). В то же время показано, что повреждение мозга при ишемии связано не столько с самой ишемией, сколько с переходными и адаптационными процессами, длящимися около 10 мин, и с последующей частичной реперфузией и происходящими при ней окислительно-метаболическим взрывом, образованием большого количества свободных радикалов и др. (T.Lai и соавт., 2014). При ишемии и последующей частичной реперфузии происходит сложнейший каскад биохимических процессов, приводящий в конечном итоге к апоптотической гибели нейронов (B.Sutherland и соавт., 2012). В экспериментах на животных, где моделировали ишемию головного мозга, была убедительно продемонстрирована отсроченная гибель нейронов гиппокампа после транзиторной ишемической атаки и последующей реперфузии и роль в этом окислительно-метаболического взрыва, эксайтотоксичности глутамата и внутриклеточного накопления ионов кальция (A.Sheldon, M.Robinson, 2007). Таким образом, эта отсрочка гибели нейронов после перенесенной ишемии – давно и хорошо известное явление, хотя его причины и механизмы развития до сих пор до конца не изучены (А.Sheldon, M.Robinson, 2007).
Интерес к роли глутамата в развитии отсроченного ишемического повреждения нейронов первоначально был основан на обнаружении того факта, что глутамат натрия, популярная пищевая добавка китайской и японской кухни, оказался нейротоксичен по отношению к нейронам внутреннего слоя сетчатки глаза мыши (T.Lai и соавт., 2014). Вскоре после этого было показано, что глутамат является важнейшим эндогенным возбуждающим нейромедиатором и что он вызывает входящий ток ионов кальция в нервную клетку, ее возбуждение (деполяризацию ее мембраны) и повышение интенсивности окислительного метаболизма в ней. Затем было показано, что нейротоксическое действие избытка глутамата не ограничивается воздействием на нейроны сетчатки глаза мыши и что оно наблюдается также по отношению к периферическим и центральным нейронам у разных видов экспериментальных животных, таких как кролики, мыши, крысы и макаки резус (T.Lai и соавт., 2014).
Впервые связь между глутаматом и повреждающим воздействием ишемии попала в поле зрения ученых в 1959 г., когда нидерландский исследователь Ван Харфельд обнаружил, что нанесение глутамата на срезы мозговой ткани способствует повышению регенеративной активности клеток мозга (A.Van Harreveld, 1959). На этом основании он предположил, что глутамат, который тогда получали опять-таки из экстрактов головного мозга животных, может обладать репаративным эффектом и участвует в процессах постинсультного восстановления (A.Van Harreveld, 1959).
Сегодня мы знаем, что глутаматергическая система мозга очень сложна и что в ней имеется несколько различных типов рецепторов, в частности AMPA, NMDA и метаботропные глутаматные (mGluR нескольких подтипов). Мы знаем сегодня также, что эффект глутамата – нейропротективный и репаративный или, напротив, нейротоксический – существенно зависит от локальной концентрации глутамата и что низкие концентрации глутамата оказывают нейропротективное и про-когнитивное действие, преимущественно стимулируя AMPA-рецепторы (на этом основана разработка нового класса ноотропов и нейропротекторов – селективных ампакинов), в то время как высокие концентрации – нейротоксичны, поскольку начинает преобладать стимуляция NMDA-рецепторов (T.Lai и соавт., 2014). Таким образом, обнаруженное Ван Харфельдом нейропротективное действие низких концентраций глутамата вовсе не противоречит тому, что мы знаем о глутамате и глутаматергической системе сегодня.
Во множестве исследований установлено, что ОНМК приводит к избыточному высвобождению глутамата и к чрезмерной активации NMDA-рецепторов. Это в свою очередь вызывает массивный ток ионов кальция внутрь активированных клеток. Избыточное накопление внутриклеточного кальция приводит к активации каспаз и кальпаина и запуску процесса апоптоза (программируемой клеточной смерти) [B.Chen и соавт., 2017]. Таким образом, очаговая ишемия мозга вызывает следующий каскад реакций: NMDA-опосредованная эксайтотоксичность, ионный дисбаланс с накоплением внутриклеточного кальция, окислительный стресс и свободнорадикальное повреждение клеток, воспаление и в конечном итоге апоптоз нейронов и клеток глии (M.Aarts, M.Tymianski, 2005; D.Rossi и соавт., 2007; M.Ginsberg, 2009; B.Sutherland и соавт., 2012).
Одной из главных патофизиологических причин повреждения центральной нервной системы (ЦНС) при ишемическом инсульте, начинающей играть роль быстрее других механизмов уже вскоре после начала ишемии и возможно играющей наиболее существенную роль в определении конечных масштабов ишемического повреждения мозга, является опосредованная глутаматом эксайтотоксичность. Именно она вызывает распространенный апоптоз нервных и глиальных клеток и последующие за этим функциональные нарушения (U.Dirnagl и соавт., 1999; S.Lipton, 2004; J.Cummings и соавт., 2006). Первым шагом к развитию глутамат-опосредованной эксайтотоксичности при ОНМК является быстро наступающее (измеряемое минутами) повышение внеклеточного содержания глутамата в ишемизированной области головного мозга (H.Benveniste и соавт., 1984; A.Mitani и соавт., 1990; L.Dawson и соавт., 2000). Доказано, что именно глутаматопосредованная эксайтотоксичность вызывает воспаление, апоптоз нервных и глиальных клеток и нейродегенеративные изменения, приводящие к тем или иным функциональным нарушениям (например, параличам, афазии и т.п.), наблюдаемым после ОНМК (U.Dirnagl и соавт., 1999; E.Lo и соавт., 2005). Избыточная стимуляция NMDA-рецепторов и сама по себе способна привести к эксайтотоксичности и к нарушению процессов долговременной потенциации, лежащих в основе памяти и обучаемости. Однако негативное воздействие эксайтотоксичности многократно усиливается в условиях дефицита энергии, вызываемого, например, ишемией или гипоксией мозга, и в условиях оксидативного стресса, наступающего при реперфузии (частичном восстановлении мозгового кровотока по коллатералям) [О.С.Левин, Е.Е.Васенина, 2015].
Показано, что в условиях гипоксии и энергетического дефицита, наблюдаемых при ОНМК, происходит снижение внутриклеточного содержания аденозинтрифосфата (АТФ). Это в свою очередь приводит к уменьшению трансмембранного электрохимического градиента Na+/K+. А это приводит к тому, что механизмы захвата и транспорта глутамата и моноаминов начинают работать в противоположную от нормальной сторону – не на всасывание (обратный захват) глутамата и моноаминов из межклеточного пространства или синаптической щели обратно в клетку, а наоборот, на их выброс или выделение в межклеточное пространство или в синаптическую щель. Повышение внеклеточных концентраций глутамата и моноаминов приводит к перевозбуждению окружающих нервных клеток и к развитию эксайтотоксичности, воспаления и апоптоза (M.Longuemare, R.Swanson 1995; J.Phillis и соавт., 2000). Однако при восстановлении электрохимических градиентов (например, при частичном восстановлении кровотока за счет реперфузии по коллатералям и улучшении доставки кислорода и энергии) нормальная работа глутаматных и моноаминовых белков-транспортеров быстро восстанавливается. Это играет роль в уменьшении эксайтотоксичности при ишемическом повреждении мозга (A.Sheldon, M.Robinson, 2007).
Нейропротективные стратегии, направленные на уменьшение явлений эксайтотоксичности и повреждения мозга, подразделяют на первичные и вторичные в зависимости от времени их применения по отношению к моменту ОНМК. Первичной нейропротекцией называется прерывание глутаматно-кальциевого каскада и снижение связанной с ним эксайтотоксичности, высвобождения свободных радикалов и апоптоза нервных клеток в первые часы (до нескольких дней) после инсульта (О.С.Левин, Е.Е.Васенина, 2015). Вторичной нейропротекцией называется стратегия, направленная на уменьшение или ослабление отсроченных цитотоксических и проапоптотических реакций, связанных с воспалительными изменениями в очаге ишемии или кровоизлияния. Эти воспалительные изменения начинают развиваться уже спустя 3–6 ч и продолжают играть роль в отсроченном повреждении мозга до 1–2 нед и более после ОНМК. Поэтому и в этот период применение препаратов для вторичной нейропротекции, в том числе антиглутаматных, таких как мемантин, имеет смысл, даже если время для первичной нейропротекции упущено (О.С.Левин, Е.Е.Васенина, 2015).
В силу сказанного в центре внимания исследователей, занимавшихся изучением различных нейропротективных стратегий при ОНМК, оказались стратегии снижения эксайтотоксических реакций, и в первую очередь глутамат-опосредованных (E.Besancon и соавт., 2008). В частности, внимание исследователей привлекли различные антагонисты NMDA-рецепторов, такие как кетамин, декстрометорфан, миноциклин и, конечно же, мемантин. Последний, предотвращая избыточное возбуждение NMDA-рецепторов и последующий массивный вход в клетку ионов кальция и обрывая тем самым каскад эксайтотоксических событий, может оказывать нейропротективное действие при ОНМК (S.Gauthier и соавт., 2005).
Показано, что мемантин может значительно уменьшить выраженность функциональных нарушений и неврологического дефицита при ОНМК или ишемическом инсульте. Кроме того, мемантин уменьшает снижение АТФ в зоне ишемии, также служащее одной из причин гибели нейронов из-за связанного со снижением АТФ дефицита энергии (B.Chen и соавт., 2017). Эти данные дают теоретические основания предполагать, что мемантин может играть важную профилактическую роль в снижении повреждения и апоптоза нейронов после ОНМК и является перспективным терапевтическим агентом при этой патологии (B.Chen и соавт., 2017).
Избыточное накопление внеклеточного глутамата в зоне повреждения наблюдается также в раннем периоде экспериментальной внутримозговой гематомы (экспериментальной модели геморрагического инсульта) [S.Lee и соавт., 2006].
Как мы уже упоминали выше, острая гипоксия приводит к быстрой мобилизации глутаматных и моноаминовых транспортеров и к их работе в обратном направлении, что вызывает эксайтотоксическое повреждение и гибель нейронов от апоптоза. В то же время быстрая мобилизация глутаматных и моноаминовых транспортеров к работе в «правильном» направлении, происходящая при восстановлении поставок энергии и внутриклеточного содержания АТФ и нормализации трансмембранного электрического потенциала и градиента Na+/K+, играет важную роль в эндогенных механизмах саногенеза и нейропротекции после ОНМК, ограничивающих степень повреждения (A.Sheldon, M.Robinson, 2007). Способность мемантина нормализовывать внутриклеточное содержание АТФ и трансмембранные потенциалы нейронов, приводящая к более быстрой нормализации работы моноаминовых и глутаматных транспортеров, к их работе в «правильном» направлении и к уменьшению внеклеточного содержания глутамата, таким образом, помогает естественному саногенезу после ОНМК и представляет собой важный альтернативный механизм его нейропротекторного действия, не связанный напрямую с его NMDA-антагонистической активностью (A.Sheldon, M.Robinson, 2007). Улучшение же когнитивных функций под влиянием мемантина связывают с тем, что он уменьшает или устраняет синаптический «шум», обусловленный чрезмерной активацией NMDA-рецепторов, улучшает соотношение сигнал–шум при синаптической нейропередаче, уменьшает образование b-амилоида и его нейротоксическое и провоспалительное действие, а также нормализует баланс возбуждения и ингибирования в ЦНС (M.Motawaj и соавт., 2011; X.Wang и соавт., 2015).
Результаты доклинических исследований
Как мы уже упоминали, в ряде доклинических исследований in vitro и in vivo было выявлено наличие у мемантина нейропротективной активности (S.Gauthier и соавт., 2005; О.С.Левин, Е.Е.Васенина, 2015). Потенциальная возможность использования мемантина в качестве нейропротектора при ишемическом или геморрагическом инсульте обсуждалась во множестве доклинических исследований на грызунах (P.Francis, 2007). В частности, было показано, что курсовой прием низких доз мемантина приводит к значительному уменьшению размеров зоны поражения, к уменьшению проявлений неврологического дефицита и улучшению поведенческих исходов экспериментального инсульта (Т.Макотрова и соавт, 2013; M.Trotman и соавт., 2015).
Одним из важных механизмов нейропротективного действия мемантина является его способность сильно подавлять активацию таких проапоптотических белков, как кальпаин и различные каспазы, в частности каспаза-3. Это приводит к торможению апоптоза нейронов и глиальных клеток в экспериментальной модели ОНМК (B.Chen и соавт., 2017). Кроме того, что особенно важно для больных с ишемическим инсультом, получающих ЭТТ, было также обнаружено, что мемантин снижает или предотвращает нейротоксические эффекты фибринолизина (активатора плазминогена тканевого типа). Важно также и то, что, снижая нейротоксичность фибринолизина, мемантин не снижает его полезной фибринолитической активности и одновременно уменьшает вредные последствия длительной ишемии и гипоксии мозга, проистекающие от несвоевременного, отсроченного или чрезмерно замедленного тромболизиса (A.Montagne и соавт., 2012). Благодаря этим свойствам мемантин уменьшает объем поражения, выраженность неврологического и когнитивного дефицита в экспериментальной модели ЭТТ при ОНМК (A.Montagne и соавт., 2012).
Многочисленные эксперименты in vitro и in vivo показывают, что мемантин уменьшает повреждение головного мозга и летальность при экспериментальном ОНМК в условиях, приближенных к естественным. Кроме того, мемантин также повышает количество стволовых клеток – предшественников нейронов, способных мигрировать в окружающую очаг поражения зону из неповрежденных тканей вблизи очага, усиливает нейрогенез и тем самым способствует постинсультным восстановительным процессам. Эти данные позволяют предположить, что способность мемантина ингибировать NMDA-рецепторы достаточно выражена для того, чтобы оказывать клинически значимое нейропротективное действие, блокировать эксайтотоксичность и усиливать нейрогенез и восстановительные процессы (C.Volbracht и соавт., 2006).
Введение мемантина способствует уменьшению острой глутаматопосредованной эксайтотоксичности в экспериментах на животных моделях как с диффузной церебральной ишемией, так и с локальной ишемией лобных долей (P.Stieg и соавт., 1993; F.Block, M.Schwarz, 1996; T.Frankiwicz, C.Parsons, 1998; H.Chen и соавт., 1998). Приводятся также данные, что мемантин улучшает постишемическое неврологическое восстановление и пластичность головного мозга (Y.Wang и соавт., 2017). Важно, что эксперименты на животных показывают, что терапевтический эффект в постинсультном периоде оказывают именно низкие дозы, в то время как высокие дозы неэффективны и даже могут быть противопоказаны в данном состоянии (M.Trotman и соавт., 2015). Результаты экспериментов на животных свидетельствуют о том, что мемантин улучшает состояние после инсульта за счет снижения воспалительной активации астроглии и ее разрастания (астроглиоза). Кроме того, мемантин способствует улучшению васкуляризации и коллатерального кровотока, что приводит к улучшению восстановления сенсорных и моторных функций коры после экспериментальной ишемии мозга (H.Lopez-Valdes и соавт., 2014).
Показано также, что мемантин уменьшает перифокальный отек и воспаление, воспалительную инфильтрацию зоны поражения, апоптоз нейронов и глиальных клеток в зоне поражения, улучшает функциональное восстановление в экспериментальных моделях внутримозговой гематомы (геморрагического инсульта) [S.Lee и соавт., 2006]. Показано, что нейропротективная эффективность мемантина при экспериментальном геморрагическом инсульте значительно повышается при его совместном применении с селективным ингибитором циклооксигеназы 2-го типа целекоксибом (D.Sinn и соавт., 2007). При этом показано, что мемантин в большей мере уменьшает перифокальный отек и распространение зоны поражения вокруг гематомы вследствие сдавления тканей, в то время как целекоксиб в большей мере уменьшает воспаление в зоне поражения (D.Sinn и соавт., 2007).
В еще одном исследовании было показано, что комбинация мемантина с b-адренергическим агонистом кленбутеролом, способным благодаря своему b-агонизму расширять сосуды в ишемизированной зоне и повышать секрецию BDNF и его концентрацию в зоне поражения, также приводит к повышению терапевтической эффективности в экспериментальной модели ишемического инсульта (C.Culmsee и соавт., 2004). Как уже упоминалось, мемантин также уменьшает нейротоксическое действие фибринолизина (активатора плазминогена тканевого типа) и поэтому может использоваться в качестве дополнительного средства с целью повышения безопасности ЭТТ (A.Montagne и соавт., 2012). Кроме того, в экспериментальных моделях на животных мемантин способствует более раннему восстановлению неврологических и когнитивных функций в раннем постинсультном периоде (Y.Wang и соавт., 2016).
Доказанная во множестве экспериментов на животных эффективность мемантина в устранении или уменьшении постинсультных нарушений как при ишемическом, так и при геморрагическом инсульте, а также в повышении
безопасности ЭТТ сделала его хорошим кандидатом на внедрение в клиническую практику при ОНМК (H.Lopez-Valdes и соавт., 2014). Ниже мы рассмотрим данные об эффективности применения мемантина при ОНМК и постинсультных состояниях в клинической практике.
Результаты клинического изучения мемантина при постинсультных состояниях
Когнитивные нарушения
В открытых натуралистических исследованиях (т.е. исследованиях, проводившихся в естественных клинических условиях) было показано, что мемантин способен уменьшать когнитивные нарушения после ОНМК за счет уменьшения степени повреждения мозга, вызванного его ишемией (T.Watanabe и соавт., 2010; C.Babu, M.Ramanathan, 2011; U.Kilic и соавт., 2013). Некоторыми авторами указывается, что полезность мемантина в уменьшении постинсультных когнитивных нарушений все еще остается сомнительной (P.Gorelick и соавт., 2011; A.Shih и соавт., 2013). Тем не менее первые положительные результаты, полученные в открытых исследованиях в клинике, наряду с уже упоминавшимися выше положительными результатами экспериментов на животных дали основания как для продолжения дальнейшего изучения мемантина в клинике, так и для осторожного терапевтического оптимизма по поводу его внедрения в практику.
Так, в ряде исследований было показано, что назначение мемантина в остром периоде глобальной церебральной ишемии способствует уменьшению выраженности когнитивных расстройств, развивающихся в дальнейшем (C.Heim, K.Sontag, 1995; F.Block, M.Schwarz, 1996; Е.А.Коваленко, А.Н.Боголепова, 2016).
Было также отмечено, что при использовании мемантина наблюдается более быстрое и более полное восстановление не только когнитивных, но и моторных, речевых и других неврологических функций (B.Kleiser и соавт., 1995). Кроме того, было показано, что нейропротективный эффект мемантина при ОНМК распространяется не только на его способность уменьшать отрицательное воздействие последствий собственно ОНМК. Применение препарата в постинсультном периоде способствует уменьшению отрицательного влияния на когнитивные функции также таких сопутствующих или предсуществовавших до инсульта патологических процессов, как хроническая церебрососудистая недостаточность, нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и др.), депрессия (B.Kleiser и соавт., 1995).
Мемантин в качестве средства коррекции когнитивных нарушений при постинсультных состояниях широко изучался и российскими исследователями. В частности, в работе В.А.Парфенова и соавт. от 2005 г. изучалась эффективность применения мемантина в восстановительном периоде после ишемического инсульта у пациентов с неврологическими нарушениями легкой и умеренной степени выраженности и постинсультными когнитивными нарушениями в сопоставлении с плацебо (В.А.Парфенов и соавт., 2005). В это исследование были включены 40 пациентов, из которых половина (20 человек) составили группу активного лечения, получавшую наряду со стандартной терапией также мемантин в дозе 20 мг/сут, а 2-я половина получала только стандартную терапию плюс плацебо, т.е. составила группу сравнения. При этом авторами было показано, что применение мемантина в составе комплексной терапии в восстановительном периоде после ишемического инсульта не только способствует уменьшению выраженности постинсультных когнитивных нарушений, но также более быстрому и более полному регрессу неврологических расстройств и уменьшению тяжести и длительности инвалидизации вследствие их, более раннему восстановлению работоспособности и привычного уровня повседневной активности (В.А.Парфенов и соавт., 2005).
Эти данные позднее подтвердились в другом более крупном российском исследовании, в котором участвовали уже 350 больных с постинсультными состояниями. Половина из них получали мемантин 20 мг/сут в дополнение к стандартной терапии, другая половина – только стандартную терапию плюс плацебо. Опять-таки и в этом исследовании было показано, что добавление мемантина к стандартной терапии приводит к более эффективному и более раннему устранению постинсультных когнитивных нарушений, более полному и более раннему восстановлению неврологических функций. Кроме того, авторами также была отмечена очень хорошая переносимость мемантина постинсультными больными, малое количество побочных эффектов препарата (С.В.Вербицкая, 2013).
В еще одном российском исследовании от 2007 г. изучалась эффективность применения мемантина у пациентов с более сложной клинической ситуацией – а именно, у пациентов, у которых ОНМК развилось на фоне предсуществующей среднетяжелой или тяжелой дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭП) 2–3-й степени. При этом авторами было показано, что даже у этих проблемных пациентов на фоне приема мемантина в постинсультном периоде происходит более быстрое уменьшение степени выраженности когнитивных нарушений по сравнению с пациентами, получавшими только стандартную терапию (В.И.Скворцова и соавт., 2007). Кроме того, авторами этого исследования было также показано, что применение мемантина в постинсультном периоде у больных с предсуществующей ДЭП способствует повышению их повседневной активности, улучшению психоэмоционального и общесоматического состояния. Положительная динамика когнитивного функционирования по сравнению с плацебо при применении мемантина становилась очевидной уже к концу 1-го месяца лечения, достигала уровня статистической достоверности на 2-м месяце терапии и продолжала сохраняться на протяжении всего 3-месячного срока исследования. Авторами также показано, что улучшение когнитивных функций под влиянием мемантина у постинсультных больных с ДЭП продолжает сохраняться и после отмены препарата в течение как минимум еще 3 мес (В.И.Скворцова и соавт., 2007).
В еще одном российском исследовании от 2005 г. сравнивали эффективность мемантина и пирацетама в отношении уменьшения постинсультных когнитивных нарушений. При этом авторами было выявлено статистически достоверное преимущество мемантина перед пирацетамом. Оно проявилось, в частности, в достоверном улучшении памяти, концентрации и устойчивости внимания, скорости психомоторных реакций, в уменьшении постинсультной депрессии и тревожности, нормализации психоэмоционального статуса и общего самочувствия больных по сравнению с группой, получавшей пирацетам (С.В.Котов и соавт., 2005).
Другой группой авторов показано, что мемантин в возрастающих дозах по схеме от 5 до 20 мг/сут у пациентов с постинсультными состояниями способен не только улучшить когнитивные функции, но и способствовать устранению постинсультной апатии и депрессии и повышению мотивации к активному участию в реабилитационном процессе, а также повышению их повседневной активности (С.Е.Хатькова и соавт., 2016).
Постинсультная афазия
Длительная постинсультная афазия является одним из самых распространенных хронических неврологических расстройств после перенесенного ОНМК. В свете способности мемантина ускорять восстановление неврологических функций после инсульта, разумеется, не могла не вызвать интереса и его возможная эффективность при постинсультной афазии.
Так, в одном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) от 2009 г. мемантин в дозе 20 мг/сут в течение 16 нед привел к статистически достоверному уменьшению проявлений хронической постинсультной афазии по сравнению с плацебо (M.Berthier и соавт., 2009). Эти данные позднее, в
2015 г., подтвердились в еще одном небольшом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ, в которое вошли 28 больных с хронической постинсультной афазией.
В этом исследовании также было показано статистически достоверное преимущество мемантина перед плацебо при лечении хронической постинсультной афазии (M.Barbancho и соавт., 2015).
Однако в другом недавнем, тоже от 2015 г., двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ, посвященном изучению эффективности мемантина в лечении хронической постинсультной афазии, авторам не удалось найти статистически достоверного отличия мемантина от плацебо (J.Valles и соавт., 2015). Тем не менее и в этом исследовании был зарегистрирован числовой тренд в пользу эффективности мемантина при постинсультной афазии, хотя и не достигший статистической достоверности. Авторы связали этот факт с относительно небольшой выборкой пациентов (26 человек) и констатировали, что мемантин при постинсультной афазии может быть перспективным препаратом и заслуживает дальнейшего изучения при этой патологии в формате крупных многоцентровых РКИ (J.Valles и соавт., 2015).
В одном российском исследовании от 2010 г. изучали эффективность мемантина в восстановлении речи при постинсультных поражениях с помощью нейрофизиологических методов (электроэнцефалография, функциональная магнитно-резонансная томография). При этом авторами было показано, что добавление мемантина к стандартному курсу лечения и нейрореабилитации способствует повышению активности левого полушария и, в частности, речевого центра, активизации резервных возможностей левого полушария, и что это клинически транслируется в более раннее и более полное восстановление речи, более раннее и выраженное уменьшение постинсультной афазии (E.Luk’ianiuk и соавт., 2010).
В еще одном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ мемантина при постинсультных состояниях было показано, что добавление мемантина к стандартной терапии приводит к статистически достоверному (р<0,0001) улучшению как общего неврологического статуса, так и речи постинсультных пациентов (H.Kafi и соавт., 2014).
Постинсультная депрессия и тревога
Как уже неоднократно отмечалось, в различных исследованиях систематически оказывалось, что применение мемантина при постинсультных состояниях ассоциируется не только с улучшением когнитивного функционирования и уменьшением выраженности постинсультных неврологических нарушений, более быстрым восстановлением функциональности и повседневной активности больных, но и с улучшением психоэмоционального состояния, уменьшением постинсультной депрессии и тревоги (С.В.Котов и соавт., 2005; В.И.Скворцова и соавт., 2007; С.Е.Хатькова и соавт., 2016).
В недавнем (2017 г.) исследовании показано, что частота и выраженность постинсультной депрессии и тревожности тесно коррелируют с уровнем гомоцистеина в крови у постинсультных больных. Между тем гомоцистеин – это не только вредный побочный продукт обмена в метиониновом цикле, но и важный медиатор и маркер воспаления, а также один из важных нейротоксических факторов. Гомоцистеин, среди прочих своих свойств, обладает также тропностью к NMDA-рецепторам и способностью запускать эксайтотоксические процессы, подобно глутамату.
В то же время гибель нейронов приводит к еще большему повышению концентрации гомоцистеина как в гибнущей нервной ткани, так и в крови, и, соответственно, к усилению эксайтотоксического страдания клеток мозга и в очаге повреждения, и глобально (Y.Li и соавт., 2017). Мемантин, кетамин и другие NMDA-антагонисты способны, среди прочего, уменьшать концентрацию гомоцистеина в крови, тормозить NMDA-опосредованную эксайтотоксичность и гибель нейронов, обладают документированными антидепрессивными свойствами, и, таким образом, являются перспективными средствами лечения постинсультной депрессии и тревожности (Y.Li и соавт., 2017).
Постинсультная апатия, утомляемость и гиперсомния
При постинсультных состояниях часто отмечаются не только депрессия, но также и не связанная с наличием депрессивного состояния апатия, повышенная утомляемость, гиперсомния или патологическая дневная сонливость (E.A.Petrova и соавт., 2012). Эти явления препятствуют проведению постинсультных реабилитационных мероприятий и существенно снижают их эффективность (A.Harris и соавт., 2014).
Для устранения постинсультной апатии, повышенной утомляемости, гиперсомнии и патологической дневной сонливости предложены различные методы, в частности, применение антидепрессантов со стимулирующим компонентом действия, таких как бупропион, психостимуляторов (метилфенидат) и др. (P.López-Dóriga Bonnardeaux, N.Andrino Díaz, 2016]. Однако применение многих из этих препаратов сталкивается с трудностями из-за их выраженных побочных эффектов у пожилых пациентов (P.López-Dóriga Bonnardeaux, N.Andrino Díaz, 2016). В то же время применение мемантина также может быть эффективным при этой патологии и ассоциируется с меньшим риском возникновения побочных эффектов, так как мемантин в целом хорошо переносится пожилыми больными (P.López-Dóriga Bonnardeaux, N.Andrino Díaz, 2016).
Выводы
Как видно из приведенных данных, мемантин является эффективным и безопасным средством лечения широкого круга постинсультных нарушений: постинсультных когнитивных нарушений (постинсультной деменции), постинсультной тревожности и депрессии, постинсультной афазии, постинсультной апатии, повышенной утомляемости и патологической дневной сонливости.
Применение мемантина в составе комплексной терапии постинсультных состояний является патогенетически обоснованным в связи с его нейропротективными свойствами, способностью уменьшать эксайтотоксичность, отек, воспаление и повреждение нервной ткани. Мемантин способствует более быстрому восстановлению неврологического дефицита, сокращению времени инвалидизации постинсультных больных, более активному вовлечению больных в процессы нейрореабилитации, более раннему возвращению больных, перенесших ОНМК, к привычному уровню повседневной активности.
Важна также хорошая переносимость мемантина постинсультными больными, малое количество побочных эффектов, низкий риск нежелательных межлекарственных взаимодействий.
Сведения об авторах
Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве
Быков Юрий Витальевич – ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com
Список исп. литературыСкрыть список1. Вербицкая С.В. Ведение пациентов с постинсультной деменцией. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2013; (спецвып. 2): 46–9. / Verbitskaia S.V. Vedenie patsientov s postinsul'tnoi dementsiei. Nevrologiia, neiropsikhiatriia, psikhosomatika. 2013; (spetsvyp. 2): 46–9. [in Russian]
2. Коваленко Е.А., Боголепова А.Н. Постинсультные когнитивные нарушения: новые перспективы нейропротекции. Фарматека. 2016; 9: 37–42. / Kovalenko E.A., Bogolepova A.N. Postinsul'tnye kognitivnye narusheniia: novye perspektivy neiroprotektsii. Farmateka. 2016; 9: 37–42. [in Russian]
3. Котов С.В., Исакова Е.В., Чатаева Г.С., Прохорова Н.В. Акатинол мемантин в лечении больных ишемическим инсультом. Психиатрия и психофармакотерапия. 2005; 7 (6): 343–5. / Kotov S.V., Isakova E.V., Chataeva G.S., Prokhorova N.V. Akatinol memantin v lechenii bol'nykh ishemicheskim insul'tom. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2005; 7 (6): 343–5. [in Russian]
4. Левин О.С., Васенина Е.Е. Применение Акатинола Мемантина в клинической практике. Сов. терапия в психиатрии и неврологии. 2015; 1: 24–33. / Levin O.S., Vasenina E.E. Primenenie Akatinola Memantina v klinicheskoi praktike. Sov. terapiia v psikhiatrii i nevrologii. 2015; 1: 24–33. [in Russian]
5. Макотрова Т.А., Трусова Н.А., Шрадер Н.И., Левин О.С. Нейропротективный потенциал акатинола-мемантина при ишемическом инсульте. Журн. неврологии и психиатрии им. C.C.Корсакова. 2013; 113 (7–2): 82–5. / Makotrova T.A., Trusova N.A., Shrader N.I., Levin O.S. Neiroprotektivnyi potentsial akatinola-memantina pri ishemicheskom insul'te. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. C.C.Korsakova. 2013; 113 (7–2): 82–5. [in Russian]
6. Парфенов В.А., Вахнина Н.В., Никитина Л.Ю. Когнитивные нарушения при инсульте и их лечение мемантином. Клин. геронтология. 2005; 11 (8): 49–52. / Parfenov V.A., Vakhnina N.V., Nikitina L.Iu. Kognitivnye narusheniia pri insul'te i ikh lechenie memantinom. Klin. gerontologiia. 2005; 11 (8): 49–52. [in Russian]
7. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Денисова И.А. и др. Эффективность мемантина для лечения больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Consilium Medicum. 2007; 9 (2): 82–8. / Skvortsova V.I., Stakhovskaia L.V., Denisova I.A. et al. Effektivnost' memantina dlia lecheniia bol'nykh s distsirkuliatornoi entsefalopatiei. Consilium Medicum. 2007; 9 (2): 82–8. [in Russian]
8. Хатькова С.Е., Акулов М.А., Орлова О.Р., Орлова А.С. Современные подходы к реабилитации больных после инсульта. Нервные болезни. 2016; 3: 27–33. / Khat'kova S.E., Akulov M.A.,
Orlova O.R., Orlova A.S. Sovremennye podkhody k reabilitatsii bol'nykh posle insul'ta. Nervnye bolezni. 2016; 3: 27–33. [in Russian]
9. Aarts MM, Tymianski M. TRPMs and neuronal cell death. Pflugers Arch 2005; 451: 243–9.
10. Allgaier M, Allgaier C. An update on drug treatment options of Alzheimer's disease. Front Biosci (Landmark Ed) 2014; 19: 1345–54.
11. Babu CS, Ramanathan M. Post-ischemic administration of nimodipine following focal cerebral ischemic-reperfusion injury in rats alleviated excitotoxicity, neurobehavioural alterations and partially the bioenergetics. Int J Dev Neurosci 2011; 29: 93–105.
12. Barbancho MA, Berthier ML, Navas-Sanchez P et al. Bilateral brain reorganization with memantine and constraint-induced aphasia therapy in chronic post-stroke aphasia: An ERP study. Brain Lang 2015; 145–6.
13. Belagaje SR. Stroke Rehabilitation. Continuum (Minneap Minn) 2017; 23 (1, Cerebrovascular Disease): 238–53.
14. Benveniste H, Drejer J, Schousboe A, Diemer NH. Elevation of the extracellular concentrations of glutamate and aspartate in rat hippocampus during transient cerebral ischemia monitored by intracerebral microdialysis. J Neurochem 1984; 43 (5): 1369–74.
15. Beristain X, Golombievski E. Pharmacotherapy to Enhance Cognitive and Motor Recovery Following Stroke. Drugs Aging 2015; 32 (10): 765–72.
16. Berthier ML, Green C, Lara JP et al. Memantine and constraint-induced aphasia therapy in chronic poststroke aphasia. Ann Neurol 2009; 65 (5): 577–85.
17. Besancon E, Guo S, Lok J, Tymianski M, Lo EH. Beyond NMDA and AMPA glutamate receptors: emerging mechanisms for ionic imbalance and cell death in stroke. Trends Pharmacol Sci 2008; 29: 268–75.
18. Block F, Schwarz M. Memantine reduce functional and morfological consequences induced by global ischemia in rats. Neurosci Lett 1996; 208 (1): 41–4.
19. Cassidy JM, Cramer SC. Spontaneous and Therapeutic-Induced Mechanisms of Functional Recovery After Stroke. Transl Stroke Res 2017; 8 (1): 33–46.
20. Castillo J, Davalos A, Naveiro J, Noya M. Neuroexcitatory amino acids and their relation to infarct size and neurological deficit in ischemic stroke. Stroke 1996; 27 (6): 1060–5.
21. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Outpatient rehabilitation among stroke survivors-21 states and the District of Columbia, 2005. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2007; 56: 504–7.
22. Chen B, Wang G, Li W et al. Memantine attenuates cell apoptosis by suppressing the calpain-caspase-3 pathway in an experimental model of ischemic stroke. Exp Cell Res 2017; 6. PII: S0014-4827(16)30450-5. DOI: 10.1016
23. Chen HS, Wang YF, Rayudu PV et al. Neuroprotective concentration of the N-methyl-D-aspartate openchannel blocker memantine are effective without cytoplasmic vacuolation following post-ischemic administration and do not block maze learning or longterm potentiation. Neuroscience 1998; 86 (4): 1121–32.
24. Chen JC, Hsu-Chou H, Lu JL et al. Down-regulation of the glial glutamate transporter GLT-1 in rat hippocampus and striatum and its modulation by a group III metabotropic glutamate receptor antagonist following transient global forebrain ischemia. Neuropharmacology. 2005; 49 (5): 703–14.
25. Culmsee C, Junker V, Kremers W et al. Combination therapy in ischemic stroke: synergistic neuroprotective effects of memantine and clenbuterol. Stroke 2004; 35 (5): 1197–202.
26. Cummings JL, Schneider E, Tariot P et al. Behavioral effects of memantine in Alzheimer's disease patients receiving donepezil treatment. Neurology 2006; 67: 57–63.
27. Davis SM, Lees KR, Albers GW et al. Selfotel in acute ischemic stroke: possible neurotoxic effects of an NMDA antagonist. Stroke 2000; 31: 347–54.
28. Dawson LA, Djali S, Gonzales C et al. Characterization of transient focal ischemia-induced increases in extracellular glutamate and aspartate in spontaneously hypertensive rats. Brain Res Bull 2000; 53 (6): 767–76.
29. Dirnagl U, Iadecola C, Moskowitz MA. Pathobiology of ischaemic stroke: an integrated view. Trends Neurosci 1999; 22: 391–7.
30. Feigin VL, Lawes CM, Bennett DA et al. Worldwide stroke incidence and early case fatality reported in 56 population-based studies: a systematic review. Lancet Neurol 2009; 8: 355–69.
31. Francis PT. Behavioral effects of memantine: understanding the pharmacological rationale. Eur J Neurology 2007; 14 (S. 1): 2098.
32. Frankiwicz T, Parsons CG. Effects of NMDA-receptors antagonists on long-term potentiation and hypoxic: hypoglycaemic excitotoxicity in hyppocampal slices. Soc Neurosci Abs 1998; 12 (24): 179.
33. Gauthier S, Wirth Y, Mobius HJ. Effects of memantine on behavioral symptoms in Alzheimer disease patients. Int J Geriatr Psychiatry 2005; 20: 459–64.
34. Ginsberg MD. Current status of neuroprotection for cerebral ischemia: synoptic overview. Stroke 2009; 40 (Suppl. 3): S111–S114.
35. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, Benjamin EJ et al. Heart disease and stroke statistics-2013 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2013; 127 (1): e6–e245.
36. Gorelick PB, Scuteri A, Black SE et al. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke 2011; 42: 2672–713.
37. Hamade YJ, Zammar SG, El Tecle NE et al. Brain plasticity after stroke: the potential role of memantine. Neurosurgery 2014; 75 (4): 18–9.
38. Harris AL, Elder J, Schiff ND et al. Post-stroke apathy and hypersomnia lead to worse outcomes from acute rehabilitation. Transl Stroke Res 2014; 5 (2): 292–300.
39. Hatano S. Variability of the diagnosis of stroke by clinical judgement and by a scoring method. Bull World Health Org 1976; 54: 533–40.
40. Heim C, Sontag KH. Memantine prevent progressive functional neurodegeneration in rats. J Neural Transm Suppl 1995; 46: 117–30.
41. Johnson JW, Kotermanski SE. Mechanism of action of memantine. Curr Opin Pharmacol 2006; 6: 61–7.
42. Kafi H, Salamzadeh J, Beladimoghadam N et al. Study of the neuroprotective effects of memantine in patients with mild to moderate ischemic stroke. Iran J Pharm Res 2014; 13 (2): 591–8.
43. Kaithoju S. Ischemic Stroke: Risk Stratification, Warfarin Teatment and Outcome Measure. J Atr Fibrillation 2015; 8 (4): 1144.
44. Kilic U, Yilmaz B, Reiter RJ, et al. Effects of memantine and melatonin on signal transduction pathways vascular leakage and brain injury after focal cerebral ischemia in mice. Neuroscience 2013; 237: 268–76.
45. Klegerman ME. Translational initiatives in thrombolytic therapy. Front Med 2017; 11 (1): 1–19.
46. Kleiser B, Diepers M, Geiger S et al. Combined therapy with f lunarizine and memantine of experimental intracerebral hematoma in rats. Neurol Psych 1995; 3: 219–24.
47. Krzyzanowska W, Pomierny B, Budziszewska B et al. N-Acetylcysteine and Ceftriaxone as Preconditioning Strategies in Focal Brain Ischemia: Influence on Glutamate Transporters Expression. Neurotox Res 2016; 29 (4): 539–50.
48. Lai TW, Zhang S, Wang YT. Excitotoxicity and stroke: identifying novel targets for neuroprotection. Prog Neurobiol 2014; 115: 157–88.
49. Lapchak PA. Memantine, an uncompetitive low affinity NMDA open-channel antagonist improves clinical rating scores in a multiple infarct embolic stroke model in rabbits. Brain Res 2006; 1088 (1): 141–7.
50. Lee ST, Chu K, Jung KH et al. Memantine reduces hematoma expansion in experimental intracerebral hemorrhage, resulting in functional improvement. J Cereb Blood Flow Metab 2006; 26 (4): 536–44.
51. Lendraitiene E et al. Balance evaluation techniques and physical therapy in post-stroke patients: A literature review. Neurol Neurochir Pol 2017; 51 (1): 92–100.
52. Li Y, Cao LL, Liu L et al. Serum levels of homocysteine at admission are associated with post-stroke depression in acute ischemic stroke. Neurol Sci 2017.
53. Lipton SA. Failures and successes of NMDA receptor antagonists: molecular basis for the use of open-channel blockers like memantine in the treatment of acute and chronic neurologic insults. Neuro Rx 2004; 1: 101–10.
54. Lo EH, Moskowitz MA, Jacobs TP. Exciting, radical, suicidal: how brain cells die after stroke. Stroke 2005; 36 (2): 189–92.
55. Longuemare MC, Swanson RA. Excitatory amino acid release from astrocytes during energy failure by reversal of sodium-dependent uptake. J Neurosci Res 1995; 40 (3): 379–86.
56. López-Dóriga Bonnardeaux P, Andrino Díaz N. Rev Esp Geriatr Gerontol 2016; 51 (3): 164–9.
57. Lopez-Valdes HE, Clarkson AN, Ao Y et al. Memantine enhances recovery from stroke. Stroke 2014; 45 (7): 2093–100.
58. Лукьянюк Е.В., Малюкова Н.Г., Шкловский В.М., Саядян Х.С. Опыт применения акатинола мемантина в резидуальном периоде инсульта. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. Инсульт. Прил. к журн. 2010; 110 (12): 28–33. / Luk'ianiuk E.V., Maliukova N.G., Shklovskii V.M., Saiadian Kh.S. Opyt primeneniia akatinola memantina v rezidual'nom periode insul'ta. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. Insul't. Pril. k zhurn. 2010; 110 (12): 28–33. [in Russian]
59. Mackay J, Mensah GA. The atlas of heart disease and stroke. Geneva: World Health Organization, 2004.
60. Martinez-Badía J, Martinez-Raga J. Who says this is a modern disorder? The early history of attention deficit hyperactivity disorder. World J Psychiatry 2015; 5 (4): 379–86.
61. Mitani A, Imon H, Iga K et al. Gerbil hippocampal extracellular glutamate and neuronal activity after transient ischemia. Brain Res Bull 1990; 25 (2): 319–24.
62. Montagne A, Hebert M, Jullienne A et al. Memantine improves safety of thrombolysis for stroke. Stroke 2012; 43 (10): 2774–81.
63. Motawaj M, Burban A, Davenas E, Arrang JM. Activation of brain histaminergic neurotransmission: a mechanism for cognitive effects of memantine in Alzheimer's disease. J Pharmacol Exp Ther 2011; 336 (2): 479–87.
64. O'Collins VE, Macleod MR, Donnan GA et al. 1,026 experimental treatments in acute stroke. Ann Neurol 2006; 59: 467–77.
65. Orgogozo JM, Rigaud AS, Stoffler A et al. Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular dementia: a randomized, placebo-controlled trial (MMM 300). Stroke 2002; 33: 1834–9.
66. Padma VM, Bhatia R, Kuruttukulam G et al. A call for neurologists to take up stroke intervention. Ann Indian Acad Neurol 2016; 19 (4): 429–32.
67. Parsons CG, Stoffler A, Danysz W. Memantine: a NMDA receptor antagonist that improves memory by restoration of homeostasis in the glutamatergic system-too little activation is bad, too much is even worse. Neuropharmacology 2007; 53: 699–723.
68. Pena ID, Borlongan C, Shen G, Davis W. Strategies to Extend Thrombolytic Time Window for Ischemic Stroke Treatment: An Unmet Clinical Need. J Stroke 2017; 19 (1): 50–60.
69. Петрова Е.А., Поневежская Е.В., Савина М.А., Скворцова В.И. Клинические особенности постинсультной апатии. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2012; 112: 15–9. / Petrova E.A., Ponevezhskaia E.V., Savina M.A., Skvortsova V.I. Clinical features of post stroke apathy. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii
im. S.S.Korsakova. 2012; 112: 15–9. [in Russian]
70. Phillis JW, Ren J, O'Regan MH. Transporter reversal as a mechanism of glutamate release from the ischemic rat cerebral cortex: studies with DL-threo-beta-benzyloxyaspartate. Brain Res 2000; 880 (1–2): 224.
71. Rossi DJ, Brady JD, Mohr C. Astrocyte metabolism and signaling during brain ischemia. Nat Neurosci 2007; 10: 1377–86.
72. Sheldon AL, Robinson MB. The role of glutamate transporters in neurodegenerative diseases and potential opportunities for intervention. Neurochem Int 2007; 51 (6–7): 333–55.
73. Shih AY, Blinder P, Tsai PS et al. The smallest stroke: occlusion of one penetrating vessel leads to infarction and a cognitive deficit. Nat Neurosci 2013; 16: 55–63.
74. Sinn DI, Lee ST, Chu K et al. Combined neuroprotective effects of celecoxib and memantine in experimental intracerebral hemorrhage. Neurosci Lett 2007; 411 (3): 238–42.
75. Starosta M, Redlicka J, Brzezianski M et al. Brain stroke – risk of disability and possibilities of improvment in motor and cognitive functioning. Pol Merkur Lekarski 2016; 41 (241): 39–42.
76. Stieg PE, Sathi S., Alvardo SP et al. Post-stroke neuroprotection by memantine minimally affects behavior and does not block LTP. Soc Neurosci Abs 1993; 19 (619): 9.
77. Stinear CM. Stroke rehabilitation research needs to be different to make a difference. F1000Res 2016; 5. PII: F1000 Faculty Rev-1467.
78. Stroke Unit Trialists' Collaboration. Organised inpatient (stroke unit) care for stroke. Cochrane Database of Syst Rev 2009; 1: CD000197.
79. Strong K, Mathers C, Bonita R. Preventing stroke: saving lives around the world. Lancet Neurol 2007; 6: 182–7.
80. Sutherland BA, Minnerup J, Balami JS et al. Neuroprotection for ischaemic stroke: translation from the bench to the bedside. Int J Stroke 2012; 7: 407–18.
81. Torp R, Lekieffre D, Levy LM et al. Reduced postischemic expression of a glial glutamate transporter, GLT1, in the rat hippocampus. Exp Brain Res 1995; 103 (1): 51–8.
82. Towfighi A, Saver JL. Stroke declines from third to fourth leading cause of death in the United States: historical perspective and challenges ahead. Stroke 2011; 42: 2351–5.
83. Trotman M, Vermehren P, Gibson CL, Fern R. The dichotomy of memantine treatment for ischemic stroke: dose-dependent protective and detrimental effects. J Cereb Blood Flow Metab 2015; 35 (2): 230–9.
84. Trotman M, Vermehren P, Gibson CL, Fern R. The dichotomy of memant ine treatment for ischemic stroke: dose-dependent protective and detrimental effects. J Cereb Blood Flow Metab 2015; 35 (2): 230–9.
85. Uemura T, Watanabe K, Ishibashi M et al. Aggravation of brain infarction through an increase in acrolein production and a decrease in glutathione with aging. Biochem Biophys Res Commun 2016; 473 (2): 630–5.
86. Valles J, Kennedy J, Elashvili M Dohle C. Memantine Treatment for Post-stroke Aphasia: A Case Control Study (P5.173). Neurology 20 (14).
87. Van Harreveld A. Compounds in brain extracts causing spreading depression of cerebral cortical activity and contraction of crustacean muscle. J Neurochem 1959; 3 (4): 300–15.
88. Volbracht C, van Beek J, Zhu C et al. Neuroprotective properties of memantine in different in vitro and in vivo models of excitotoxicity. Eur J Neurosci 2006; 23 (10): 2611–22.
89. Wang X, Blanchard J, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Memantine attenuates Alzheimer's disease-like pathology and cognitive impairment. PLoS One 2015; 10 (12): e0145441.
90. Wang YC, Sanchez-Mendoza EH, Doeppner TR, Hermann DM. Post-acute delivery of memantine promotes post-ischemic neurological recovery, peri-infarct tissue remodeling, and contralesional brain plasticity.
J Cereb Blood Flow Metab 2016. PII: 0271678X16648971
91. Watanabe T, Iwasaki K, Takasaki K et al. Dynamin 1 depletion and memory deficits in rats treated with Abeta and cerebral ischemia.
J Neurosci Res 2010; 88: 1908–17.
92. Yeh TH, Hwang HM, Chen JJ et al. Glutamate transporter function of rat hippocampal astrocytes is impaired following the global ischemia. Neurobiol Dis 2005; 18 (3): 476–83.
19 августа 2017
Количество просмотров: 2070