Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2017
Арипризол – уникальный антипсихотик с широким спектром применения в психиатрии: факты и перспективы №04 2017
Номера страниц в выпуске:30-47
Арипризол (арипипразол) – уникальный антипсихотик III поколения с особым механизмом действия, парциальный агонист дофаминовых D2-рецепторов и серотониновых 5-HT1A-рецепторов. В спектр его фармакологической активности входят антипсихотическое, антиманиакальное, нормотимическое (тимостабилизирующее), антидепрессивное, противотревожное, антиобсессивное действие. Он обладает низким потенциалом экстрапирамидных побочных явлений и метаболических нарушений, не вызывает гиперпролактинемии, хорошо переносится. Арипризол проявляет высокую эффективность в коррекции не только продуктивных, но и негативных, когнитивных и аффективных симптомов шизофрении. Он эффективен также в купировании маниакальных фаз и в профилактике рецидивов аффективных психозов, при синдроме Туретта и других тикозных расстройствах, при коррекции поведения у детей с расстройствами аутистического спектра, в качестве потенцирующего агента к антидепрессантам при резистентных депрессиях, резистентном обсессивно-компульсивном расстройстве. Имеются предварительные данные об его эффективности при резистентных тревожных расстройствах и др. В настоящей статье мы подробно рассматриваем доказательную базу для его применения при различных психических патологиях и перспективы его дальнейшего изучения.
Ключевые слова: арипипразол, Арипризол, антипсихотик III поколения, экстрапирамидные побочные явления, гиперпролактинемия, метаболический синдром, шизофрения, биполярное аффективное расстройство, резистентные депрессии, синдром Туретта, аутизм.
Для цитирования: Быков Ю.В., Беккер Р.А. Арипризол – уникальный антипсихотик с широким спектром применения в психиатрии: факты и перспективы. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (4): 30–47.
Ключевые слова: арипипразол, Арипризол, антипсихотик III поколения, экстрапирамидные побочные явления, гиперпролактинемия, метаболический синдром, шизофрения, биполярное аффективное расстройство, резистентные депрессии, синдром Туретта, аутизм.
Для цитирования: Быков Ю.В., Беккер Р.А. Арипризол – уникальный антипсихотик с широким спектром применения в психиатрии: факты и перспективы. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (4): 30–47.
Арипризол (арипипразол) – уникальный антипсихотик III поколения с особым механизмом действия, парциальный агонист дофаминовых D2-рецепторов и серотониновых 5-HT1A-рецепторов. В спектр его фармакологической активности входят антипсихотическое, антиманиакальное, нормотимическое (тимостабилизирующее), антидепрессивное, противотревожное, антиобсессивное действие. Он обладает низким потенциалом экстрапирамидных побочных явлений и метаболических нарушений, не вызывает гиперпролактинемии, хорошо переносится. Арипризол проявляет высокую эффективность в коррекции не только продуктивных, но и негативных, когнитивных и аффективных симптомов шизофрении. Он эффективен также в купировании маниакальных фаз и в профилактике рецидивов аффективных психозов, при синдроме Туретта и других тикозных расстройствах, при коррекции поведения у детей с расстройствами аутистического спектра, в качестве потенцирующего агента к антидепрессантам при резистентных депрессиях, резистентном обсессивно-компульсивном расстройстве. Имеются предварительные данные об его эффективности при резистентных тревожных расстройствах и др. В настоящей статье мы подробно рассматриваем доказательную базу для его применения при различных психических патологиях и перспективы его дальнейшего изучения.
Ключевые слова: арипипразол, Арипризол, антипсихотик III поколения, экстрапирамидные побочные явления, гиперпролактинемия, метаболический синдром, шизофрения, биполярное аффективное расстройство, резистентные депрессии, синдром Туретта, аутизм.
Для цитирования: Быков Ю.В., Беккер Р.А. Арипризол – уникальный антипсихотик с широким спектром применения в психиатрии: факты и перспективы. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (4): 30–47.
Yu.V.Bykov1, R.A.Bekker2
1Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310;
2David Ben-Gurion University in Negev. 8410501, Israel, Be'er-Sheva
yubykov@gmail.com
Ariprizol (aripiprazole) is a unique third generation antipsychotic with a new and distinctive mechanism of action. It acts as a partial agonist at both dopamine D2 receptors and serotonin 5-HT1A receptors. Its pharmacological profile includes antipsychotic, antimanic, mood stabilizing, antidepressant, anxiolytic, and antiobsessive actions. Aripiprazole has a low potential for extrapyramidal side effects (excluding akathisia) and for metabolic disturbances. It does not cause hyperprolactinemia, and is generally well tolerated. Aripiprazole exhibits high efficacy in correcting not only positive, but also negative, cognitive and affective symptoms of schizophrenia. It is also effective in relieving mania, in the prevention of relapse in affective disorders, in Tourette’s syndrome and other tic disorders, for behavioral problems (irritability, hostility, aggression etc) in children with autism spectrum disorders, and as an augmenting agent for antidepressants in cases of refractory depression or refractory obsessive-compulsive disorder. There are also preliminary data on its efficacy in various refractory anxiety disorders and other conditions. In this article, we thoroughly describe the existing evidence base for its use in various mental disorders and possible further uses that need additional investigation in the future.
Key words: aripiprazole, Ariprizol, third generation antipsychotic, extrapyramidal side effects, hyperprolactinemia, metabolic syndrome, schizophrenia, bipolar affective disorder, treatment-resistant depression, Tourette’s syndrome, autism.
For citation: Bykov Yu.V., Bekker R.A. Ariprizol, an unique antipsychotic with wide spectrum of therapeutic utility in psychiatry: facts and future perspectives. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2017; 19 (4): 30–47.
Арипризол считается первым представителем нового подкласса ААП, чья «атипичность» и пониженная способность вызывать экстрапирамидный синдром (ЭПС), нейролептическую депрессию и вторичную негативную симптоматику в основном зиждутся не на сильном антагонизме к 5-HT2A/C-рецепторам, а на свойствах парциального агониста (агониста–антагониста) D2-дофаминовых рецепторов, а также на сильном парциальном агонизме к 5-HT1A-рецепторам (S.Stahl, 2001). В силу этого Арипризол часто называют «дофамин-серотониновым стабилизатором» или «дофамин-серотониновым нормализатором» (S.Stahl, 2001). С теоретической точки зрения, преимущество парциального агонизма к D2-рецепторам перед их полной блокадой в контексте антипсихотического действия заключается в том, что парциальные агонисты D2-рецепторов, в частности Арипризол, способны выступать как фактические агонисты (усиливать дофаминергическую нейропередачу) в тех областях мозга, где дофамина мало (например, в префронтальной коре), давая тем самым положительное влияние на негативную и когнитивную симптоматику шизофрении, и в то же время выступать конкурентами дофамина, фактическими антагонистами, в тех областях мозга, где уровень дофамина патологически повышен (например, в мезолимбической области), давая тем самым положительное влияние на продуктивную, и в частности галлюцинаторно-бредовую, симптоматику. Именно за это «выравнивающее», нормализующее дофаминовую передачу действие этот подкласс препаратов, первым представителем которого является Арипризол, и получил название дофамин-серотониновых стабилизаторов (S.Stahl, 2013).
Сама по себе идея парциального агонизма к D2-рецепторам как механизма реализации антипсихотического действия без получения ПЭ, свойственных полным антагонистам D2-рецепторов, каковыми являются большинство других АП, не нова. Так, пониженную способность сульпирида и амисульприда вызывать такие ПЭ, как ЭПС, вторичная негативная симптоматика, нейролептическая депрессия, тоже связывают во многом с тем, что они являются не полными антагонистами, а парциальными агонистами D2-рецепторов [S.Stahl, 2013; Ю.В.Быков, Р.А.Беккер, 2016 (a); Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2016]. Однако амисульприд и сульпирид гораздо ближе к «классическому» антагонистическому концу спектра D2-агонистов/антагонистов, чем арипипразол (Арипризол) [S.Stahl, 2013; Ю.В.Быков, Р.А.Беккер, 2016 (c); Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2016 (b)]. Таким образом, только с появлением Арипризола (арипипразола) идея парциального D2-агонизма как механизма реализации антипсихотического действия получила свое первое «настоящее» воплощение и доказала свою жизнеспособность (S.Stahl, 2013).
В настоящее время в российской психиатрической практике арипипразол представлен под несколькими торговыми названиями, в частности Арипризол, который и является предметом рассмотрения в настоящей статье (Л.Н.Горобец, 2013).
Арипризол по химической структуре является производным фенилпиперазина. К этой же группе принадлежат позже синтезированные брекспипразол (также парциальный агонист D2-рецепторов, но с более выраженным «уклоном» в сторону классического антагонизма) и карипразин. Таким образом, по своей химической структуре Арипризол отличается от производных фенотиазина, бутирофенона, тиоксантена и других известных АП (П.В.Морозов, 2006). Арипризол метаболизируется в печени системой цитохромов P450 (CYP) 3A4 и 2D6. При этом первый фермент отвечает за дегидрирование и гидроксилирование, а второй за деалкилирование Арипризола (A.Muneer, 2016). В связи с этим при одновременном лечении Арипризолом и препаратами, являющимися индукторами или ингибиторами ферментов CYP3A4 и/или CYP2D6, может потребоваться коррекция дозы Арипризола. В этом контексте важно помнить, что ряд психотропных средств, в частности, некоторые антидепрессанты (АД) класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), являются мощными ингибиторами ферментов CYP3A4 и/или CYP2D6. Так, например, флуоксетин и пароксетин могут повышать концентрацию Арипризола в плазме крови и замедлять его элиминацию. Это может привести к усилению ПЭ Арипризола и потребовать снижения его дозы на фоне приема указанных СИОЗС. В то же время некоторые другие психотропные препараты, например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, являются мощными индукторами цитохромов печени. Они могут снижать концентрацию Арипризола в плазме крови и повышать его клиренс. Это снижает эффективность лечения Арипризолом и может потребовать повышения дозы Арипризола на фоне приема указанных противосудорожных препаратов (D.Naber, M.Lambert, 2004).
Фармакокинетика Арипризола мало изменяется при нарушениях функции печени и почек (за исключением, возможно, самых тяжелых их форм). Поэтому коррекция дозы Арипризола при заболеваниях печени и почек, как правило, не требуется (Н.Я.Оруджев, Н.С.Можаров, 2014). Арипризол и его метаболиты выводятся через почки (с мочой) и через печень (с желчью и затем, соответственно, с калом). При этом около 25% исходной дозы Арипризола выводится с мочой (менее 1% в неизмененном виде) и около 55% с калом (около 18% в неизмененном виде) [M.Mauri и соавт., 2014].
Фармакодинамика. Арипризол является парциальным агонистом дофаминовых D2-рецепторов (S.Stahl, 2013) и имеет весьма высокое сродство к ним. Благодаря этому при лечении Арипризолом в терапевтических дозах достигается 90–95% блокада D2-рецепторов стриатума. Такая степень блокады D2-рецепторов принципиально недостижима без получения выраженных ЭПС, вплоть до полной акинезии и пролежней, при лечении другими АП, являющимися, в отличие от Арипризола, полными антагонистами D2-рецепторов (A.Muneer, 2016). Важно отметить, что Арипризол, конкурируя с дофамином за занятие D2-рецепторов и являясь более слабым агонистом D2-рецепторов, чем дофамин, оказывает тем самым функциональное антагонистическое (антидофаминергическое) действие в тех областях мозга, где концентрация дофамина в синапсах патологически повышена (S.Stahl, 2013). В то же время в тех областях мозга, где концентрация дофамина патологически снижена, Арипризол оказывает хотя и слабое, но тем не менее клинически значимое функциональное агонистическое (про-дофаминергическое) действие. Следствием этого особого механизма действия Арипризола являются общее снижение дофаминергической активности в мезолимбических структурах головного мозга (и как результат купирование продуктивной психопатологической симптоматики, бреда и галлюцинаций) и одновременно умеренное повышение патологически сниженной дофаминергической активности в мезокортикальных областях, префронтальной коре (результатом чего является уменьшение негативной и когнитивной симптоматики шизофрении), и минимальное влияние на дофаминергическую активность в тех зонах, где она нормальна, в частности, в нигростриарной и тубероинфундибулярной областях (результатом чего является снижение вероятности ЭПС и практическое отсутствие гиперпролактинемии при лечении Арипризолом) [A.Muneer, 2016]. В силу этих особенностей механизма действия, а также недостижимой при лечении другими АП высокой общей степени блокады D2-рецепторов (до 98% при максимальной дозе 30 мг) Арипризол часто бывает эффективен при шизофрении, резистентной к применению многих других АП (S.Stahl, 2013).
Также Арипризол обладает свойствами сильного парциального агониста серотониновых 5-HT1A-рецепторов (Ki=5,6 nM), сильного антагониста серотониновых 5-HT2A- (Ki=8,7 nM) и слабого парциального агониста 5-HT2C-рецепторов (Ki=22,4 nM) [D.Allison, D.Casey, 2002; K.Burris и соавт., 2002; S.Jordan и соавт., 2002; R.McQuade и соавт., 2002; F.Yokoi и соавт., 2002; D.Mamo и соавт., 2007; А.Б.Шмуклер, 2008; М.В.Иванов и соавт., 2009; Н.Я.Оруджев, Н.С.Можаров, 2014]. Парциальный агонизм Арипризола к 5-HT1A- и 5-HT2C-рецепторам и его антагонизм к 5-HT2A-рецепторам непрямым механизмом повышают дофаминергическую активность в префронтальной коре, нигростриарной и тубероинфундибулярной системах и дополнительно уменьшают потенциал для возникновения ЭПС, гиперпролактинемии, вторичных нейролептикиндуцированных негативных и когнитивных симптомов (S.Stahl, 2013). Кроме того, парциальный агонизм Арипризола к
5-HT1A-рецепторам и его антагонизм к 5-HT2A-рецепторам придают ему дополнительные анксиолитические и антидепрессивные свойства (S.Stahl, 2013). А относительно низкий аффинитет Арипризола к 5-HT2C-рецепторам и парциальная агонистическая активность по отношению к ним уменьшают вероятность прибавки массы тела (МТ) и развития ожирения и метаболических нарушений по сравнению с большинством ААП, являющихся сильными антагонистами 5-HT2C-рецепторов (S.Jordan и соавт., 2002; K.Burris и соавт., 2002; T.Hirose и соавт., 2004; S.Jordan и соавт., 2004; D.Shapiro и соавт., 2003; П.В.Морозов, 2006; Е.Г.Костюкова, 2010).
Важным рецепторным свойством Арипризола является также его сильная (Ki=5,4) парциальная агонистическая активность по отношению к дофаминовым D3-рецепторам. Это также может придавать Арипризолу дополнительные антидепрессивные, антинегативные и прокогнитивные свойства (S.Jordan и соавт., 2002; K.Burris и соавт., 2002; T.Hirose и соавт., 2004; S.Jordan и соавт., 2004; D.Shapiro и соавт., 2003; П.В.Морозов, 2006; Е.Г.Костюкова, 2010). В этом контексте стоит вспомнить также, что известный небензодиазепиновый анксиолитик буспирон, являющийся парциальным агонистом 5-HT1A-рецепторов, и известное антипаркинсоническое средство прамипексол, являющееся агонистом D3-рецепторов, оба имеют доказанную эффективность в качестве потенцирующих агентов при терапевтически резистентных депрессиях (ТРД). Как мы увидим из обзора литературных данных ниже, Арипризол также эффективен в этом качестве при ТРД (Ю.В.Быков и соавт., 2013). Предполагается, что подобное взаимодействие Арипризола с рецепторами в целом ведет к стабилизации и сбалансированному функционированию серотонинергических и дофаминергических систем мозга (M.Koch, 2004; G.Grunder и соавт., 2006).
У Арипризола также имеются сильное сродство (Ki=10 nM) и слабая парциальная агонистическая активность (близкая к полному функциональному антагонизму) по отношению к серотониновым 5-HT7-рецепторам (M.Davies и соавт., 2004). Между тем с антагонизмом к 5-HT7-рецепторам связывают антидепрессивную, анксиолитическую и прокогнитивную активность и способность нормализовывать циркадные ритмы и секрецию мелатонина (P.Hedlund, 2009). Эти 5-HT7-антагонистические свойства важны для объяснения наличия соответствующих качеств, в частности, у таких ААП, как зипрасидон (Ю.В.Быков и соавт., 2016), амисульприд [Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2016 (b)], и у таких типичных АП (ТАП), как хлорпротиксен [Ю.В.Быков, Р.А.Беккер, 2016 (b)], алимемазин [Ю.В.Быков, Р.А.Беккер, 2016 (a)]. Важны они и для объяснения наличия данных качеств у Арипризола (P.Hedlund, 2009).
Арипризол имеет наименьшее среди всех ААП сродство к a-адренергическим, H1-гистаминовым и М-холинергическим рецепторам. В связи с этим при его применении низок риск возникновения таких ПЭ, как ортостатическая гипотензия, чрезмерная седация, не происходит значимого повышения аппетита или увеличения МТ, неблагоприятных изменений гликемического или липидного профиля, отсутствуют холинолитические ПЭ (М.В.Иванов и соавт., 2009; А.А.Шафаренко, С.Г.Капилетти, 2009).
Показано, что дозозависимость возникновения ЭПС, имеющая место при лечении амисульпридом, зипрасидоном, рисперидоном, оланзапином, менее выражена при приеме Арипризола (H.Lublin и соавт., 2005). Пониженную дозозависимость возникновения ЭПС при терапии Арипризолом связывают с тем, что Арипризол уже в минимальных терапевтических дозах более чем на 90–95% блокирует D2-рецепторы (D.Mamo и соавт., 2007). Показано, что Арипризол с меньшей вероятностью вызывает ЭПС в группе пожилых пациентов по сравнению с рядом других ААП (S.Madhusoodanan и соавт., 2004). Арипризол также достаточно редко служит причиной развития поздних дискинезий (ПД). В связи с этим Арипризол предложен в качестве одного из препаратов выбора при развитии ПД вследствие длительного лечения ТАП (J.Pierre, 2005). Перевод больных с предыдущего лечения на Арипризол должен быть плавным, во избежание развития «рикошетного» обострения психоза, бессонницы или синдрома отмены предыдущего АП, а также во избежание «рикошетных» дискинезий отмены или акатизии отмены (A.Salmoiraghi, M.Odiyoor, 2006; J.Shim и соавт., 2008). Изредка Арипризол, как и другие ААП, может вызвать развитие злокачественного нейролептического синдрома (N.Chakraborty, T.Johnston, 2001).
Гиперпролактинемия. Считается, что развитие гиперпролактинемии на фоне терапии обычно не свойственно Арипризолу (H.El-Sayeh, C.Morganti, 2006; P.Buckley, S.Sebastian, 2007). Возможно, это связано с его свойствами парциального агониста D2-рецепторов. В связи с этим Арипризол рекомендуется назначать при гиперпролактинемии, возникшей вследствие лечения другими ТАП или ААП (M.De Hert и соавт., 2007). Арипризол также является препаратом выбора при необходимости лечения АП больных с такими состояниями, как карцинома молочной железы, предраковые мастопатии, синдром поликистозных яичников, при которых препараты, повышающие пролактин, противопоказаны или опасны (P.Haddad, S.Sharma, 2007). В ряде краткосрочных исследований Арипризола было показано, что терапия Арипризолом может даже приводить к снижению уровня пролактина относительно исходного, долекарственного уровня (С.Г.Поткин и соавт., 2007; W.Christensen и совт., 2006).
Метаболический синдром/увеличение МТ/резистентность к инсулину/риск развития диабета. Практически полное отсутствие риска развития метаболических и эндокринных нарушений при терапии Арипризолом выгодно отличает этот препарат от большинства других ААП (А.Б.Шмуклер, 2008; Н.Я.Оруджев, Н.С.Можаров, 2014; Ю.В.Быков и соавт., 2016). Приводятся данные, что риск клинически значимого увеличения МТ (более 7% от исходного), развития СД 2, гиперхолестеролемии или дислипидемии при лечении Арипризолом в течение 6 мес сопоставим с риском таковых явлений при приеме плацебо (T.Pigott и соавт., 2003). По данным многих авторов, Арипризол имеет минимальный риск клинически значимого увеличения МТ и наиболее благоприятный метаболический профиль по сравнению с другими ААП (T.Argo и соавт., 2004; D.Gardner и соавт., 2005; J.Newcomer, 2005; L.Blonde и соавт., 2008). Кроме того, в ряде работ показано существенное снижение МТ в течение 6 мес лечения при переводе на Арипризол пациентов, уже имеющих прибавку МТ на фоне предшествующей терапии другими ААП. Параллельно при этом отмечались также нормализация уровней липопротеидов и триглицеридов, улучшение чувствительности тканей к инсулину, снижение уровня инсулина в крови (W.Christensen и соавт., 2006; R.Kerwin и соавт., 2006; 2007; J.Newcomer и соавт., 2008). По данным ряда авторов, профиль ПЭ Арипризола характеризуется минимальным риском повышения МТ и возникновения метаболических нарушений. Между тем это является весьма характерным ПЭ большинства других ААП и частой причиной снижения комплаентности больных их приему, снижения качества их жизни, возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, снижения ожидаемой продолжительности жизни больных, развития резистентности к АП (M.Travis и соавт., 2006; P.Buckley, S.Sebastian, 2007).
Удлинение интервала QT и другие аспекты сердечно-сосудистой безопасности. Арипризол, как и многие другие АП, потенциально способен удлинять интервал QT. Однако у Арипризола статистически достоверно меньший риск вызвать клинически значимое удлинение QT, чем у рисперидона в обычных терапевтических дозах (4–8 мг/сут) или у галоперидола в слегка завышенных, но часто применяемых в клинической практике дозах (20–30 мг/сут) [H.El-Sayeh, C.Morganti, 2006; H.Chan и соавт., 2007]. Важным достоинством Арипризола является не только низкий риск удлинения интервала QT, но и низкий риск возникновения ортостатической гипотензии и других a-адренолитических и М-холинолитических (запоры, задержка мочи, тахикардия, ухудшение течения глаукомы и др.) ПЭ, к которым особенно чувствительны пожилые пациенты (S.Madhusoodanan и соавт., 2004).
Другие нежелательные явления. В целом переносимость Арипризола в диапазоне терапевтических доз хорошая, а уровень ПЭ низок (Е.Б.Любов, 2008). На ранних этапах лечения Арипризолом более часты по сравнению с плацебо бессонница, тревожность, беспокойство (у 10–20% больных), тошнота, головная боль, головокружение (W.Fleischhacker, 2005; J.Wolf и соавт., 2007; J.Bhatta-charjee, H.El-Sayeh, 2008). Эти ПЭ, как правило, проходят в течение первых 1–2 нед лечения (G.Sullivan и соавт., 2007). Арипризол имеет такие очевидные преимущества по профилю безопасности и переносимости, как отсутствие чрезмерной седации, отсутствие гипотензивного, a-адренолитического и М-холинолитического действия, минимальная или небольшая выраженность ЭПС (Н.Я.Оруджев, Н.С.Можаров, 2014).
Одной из отличительных особенностей Арипризола является его весьма низкая по сравнению с большинством других АП способность вызывать седацию (S.Stahl, 2013). Седативный эффект порой бывает необходим, а его наличие и сила бывают важным клиническим преимуществом того или иного АП в начале терапии ими, особенно при острых психозах и выраженном психомоторном возбуждении, бессоннице, тревоге. Однако в дальнейшем, при проведении поддерживающей терапии, необходимость в седации отпадает. И тогда отсутствие у Арипризола выраженного седативного действия и ассоциированных с седативным действием замедления скорости психомоторных реакций, дневной сонливости, когнитивных нарушений, вялости и заторможенности становится важным его преимуществом (R.Tandon, M.Jibson, 2005; S.Potkin и соавт., 2003; A.Lieberman и соавт., 2005; S.Marder и соавт., 2003).
В то же время отсутствие у Арипризола выраженного седативного действия отнюдь не является препятствием для его применения в комбинации с бензодиазепинами или другими средствами для дополнительной седации и на ранних этапах терапии, в том числе и при острых психозах и выраженном психомоторном возбуждении (R.Tandon, M.Jibson, 2005; S.Potkin и соавт., 2003; A.Lieberman и соавт., 2005; S.Marder и соавт., 2003). Важно отметить, что гематологические нарушения, частые при применении клозапина (1–2% потенциально смертельных агранулоцитозов, значительный процент доброкачественных лейкопений и др.), весьма редки при применении новых ААП и в частности Арипризола (J.Thome, D.Kopf, 2005).
Данные краткосрочных и долгосрочных исследований у пациентов с биполярным аффективным расстройством (БАР) указывают на то, что Арипризол обладает хорошей переносимостью и профилем безопасности и в этой категории больных, более чувствительной к ЭПС, чем больные шизофренией (P.Keck и соавт., 2003; G.Sachs и соавт., 2006). Во время проведения 3-недельного рандомизированного контролируемого исследования (РКИ), в котором Арипризол применялся в качестве монотерапии, наиболее часто были отмечены следующие ПЭ (в сравнении с плацебо): акатизия (13% против 4%), седация (8% против 3%), тревога и беспокойство (6% против 3%), тремор (6% против 3%). А в другом 6-недельном исследовании, также у больных с БАР, где Арипризол применялся в качестве потенцирующего агента в дополнение к нормотимикам (НТ), ПЭ Арипризола в сравнении с плацебо встречались со следующей частотой: акатизия (19% против 5%), бессонница (8% против 4%), ЭПС (5% против 1%) [E.Vieta и соавт., 2008].
Переход с другого АП на лечение Арипризолом сопряжен с риском возникновения симптомов рикошета (например, обострения психоза или возникновения акатизии отмены, дискинезий отмены), а также с риском возникновения бессонницы и тревоги, или М-холинергического ребаунда, ввиду отсутствия у Арипризола собственного седативного и М-холинолитического действия, которое у предшествующего АП могло быть значительно более выраженным (S.Stahl, 2013) Эти рикошетные симптомы нередко ошибочно приписывают ПЭ собственно Арипризола, что может привести к ошибочной преждевременной его отмене вследствие кажущейся «плохой переносимости». Риск возникновения симптомов рикошета и ошибочного смешения их с ПЭ Арипризола ниже при постепенном, плавном переходе на лечение Арипризолом с другого АП (S.Stahl, 2013).
При переводе психотического больного на Арипризол рекомендуется начинать терапию Арипризолом сразу со средних доз (10–15–20 мг/сут), а не с минимальных или малых, субантипсихотических с последующим наращиванием (т.е. не с 2,5–5–7,5 мг/сут), как это обычно рекомендуют для большинства других ААП. При этом дозу предыдущего АП следует оставить прежней до установления равновесной концентрации Арипризола в плазме (т.е. на срок 2 нед). И лишь по миновании 2-недельного периода совместного применения обоих АП следует постепенно, очень плавно, отменить предыдущий АП, медленно снижая его дозу в течение нескольких недель и при необходимости компенсируя вначале недостаточность седативного эффекта Арипризола кратковременным применением бензодиазепинов или других седатиков, а недостаточность
М-холинолитического эффекта – применением при необходимости холинолитических корректоров (тригексифенидил, бипериден и др.) [Е.Б.Любов, 2008; S.Stahl, 2013].
Купирующая терапия (эффекты на позитивную симптоматику, на галлюцинаторные и бредовые проявления). Обладая в целом сходной с другими АП эффективностью в отношении продуктивной психопатологической симптоматики, Арипризол также оказывает выраженное положительное влияние на негативную и
аффективную симптоматику, а также на нейрокогнитивный дефицит – третью ключевую группу симптомов при шизофрении. При этом Арипризол имеет очевидные преимущества перед большинством других АП по профилю безопасности и переносимости и низкой частоте возникновения нежелательных ПЭ (Н.Я.Оруджев, Н.С.Можаров, 2014).
Если суммировать все известные на сегодняшний день факты о безопасности и эффективности Арипризола при шизофрении, то они будут выглядеть так (G.Di Sciascio, M.Riva, 2015):
1. Арипризол считается более эффективным в отношении воздействия на негативную симптоматику шизофрении, чем на продуктивную. Это, однако, не означает, что он не воздействует на последнюю.
2. Подбор индивидуально эффективной и хорошо переносимой у конкретного больного дозы Арипризола при острой шизофрении и маниакальных состояниях (МС) требует учета специфики молекулы, как в силу особенностей механизма действия (парциальный агонизм к D2-рецепторам, чрезвычайно высокий процент занятости D2-рецепторов в терапевтических дозах – от 90 до 98% и относительно малая и нелинейная зависимость процента занятости D2-рецепторов от дозы), так и в силу большого T1/2 Арипризола, что увеличивает время до установления новой стационарной концентрации его в плазме при изменении (увеличении или уменьшении) дозы.
3. Переводу больных с других АП на Арипризол нужно уделить особое внимание. Это связано с риском рикошетного обострения психоза, проявления рикошетных симптомов отмены (акатизия отмены, дискинезии отмены, бессонница, тревога, М-холинергический ребаунд), с необходимостью в течение достаточно длительного периода времени (нескольких недель) давать больному оба АП – Арипризол и предыдущий АП, постепенно снижая дозу последнего, и с необходимостью обеспечивать специальные меры профилактики обострения бессонницы и тревоги или проявления акатизии (применение бензодиазепинов или других седатиков, М-холинолитических корректоров, b-адреноблокаторов). А это, в свою очередь, повышает риск неблагоприятных лекарственных взаимодействий и ПЭ в период перевода с предыдущей терапии на Арипризол.
4. В то же время Арипризол по многим параметрам является одним из наиболее предпочтительных ААП для длительной поддерживающей противорецидивной терапии шизофрении. В частности, его делают предпочтительным хорошая общая переносимость, низкая вероятность развития таких ПЭ, как ЭПС, ПД, отсутствие неблагоприятного влияния на МТ и метаболические параметры (липидный профиль, чувствительность тканей к инсулину и др.), наличие выраженного положительного влияния на негативные, когнитивные и аффективные симптомы шизофрении. Между тем именно эти симптомы в наибольшей степени влияют на общее качество жизни больных шизофренией, и именно они более всего определяют долгосрочные функциональные исходы этих больных.
Первый эпизод шизофрении. Предварительные данные об эффективности Арипризола в дозе 15–30 мг/сут получены в 28-дневном открытом исследовании, где у 60% больных было зафиксировано существенное клиническое улучшение (H.El-Sayeh, C. Morganti, 2006). Показано, что при обострениях хронической шизофрении Арипризол (15–30 мг/сут) гораздо эффективнее, чем плацебо (J.Petrie, J.McEvoy, 1997). В других работах также было отмечено, что Арипризол в дозах 15, 20 или 30 мг/сут статистически достоверно эффективнее плацебо при обострении шизофрении (J.Kane и соавт., 2002; S.Potkin и соавт., 2005). В то же время Дэниел и соавт. получили несколько противоречащие этим данные. В их исследовании оказалось, что Арипризол при шизофрении обладает статистически значимым преимуществом над плацебо лишь в дозе
30 мг/сут, но не в дозах 2 или 10 мг/сут (D.Daniel и соавт., 2000). Показано также, что редукция негативной и депрессивной симптоматики у пациентов с шизофренией, получавших Арипризол, значительно больше, чем при лечении галоперидолом, при сопоставимой эффективности в отношении продуктивной симптоматики. При этом переносимость у Арипризола оказалась лучше, чем у галоперидола, а общая частота ПЭ оказалась ниже. В частности, при терапии Арипризолом значительно реже, по сравнению с галоперидолом, возникали ЭПС, акатизия и чрезмерная седация (W.Carson и соавт., 2002; J.Kane и соавт., 2002; S.Kasper и соавт., 2003). А в работе S.Marder и соавт. было показано, что Арипризол сопоставим с галоперидолом также и по динамике редукции симптомов возбуждения и враждебности при шизофрении при лучшей по сравнению с галоперидолом переносимости и меньшей частоте ПЭ (S.Marder и соавт., 2003).
В ряде краткосрочных (4–6 нед наблюдения) исследований установлены высокая эффективность и безопасность, хорошая переносимость и низкая частота ПЭ у Арипризола при лечении обострений шизофрении (J.Kane и соавт., 2002; S.Kasper и соавт., 2003; S.Potkin и соавт., 2003). Исследования, посвященные сопоставлению терапевтической эффективности Арипризола с различными другими АП при лечении обострений параноидной шизофрении, систематически приходят к выводу о равной или сопоставимой эффективности Арипризола и АП сравнения. Так, в частности, показано, что рисперидон и Арипризол обладают сопоставимой эффективностью в отношении продуктивной симптоматики психоза (статистически достоверно не различаются) [S.Potkin и соавт., 2003]. Интересны также данные о скорости наступления антипсихотического эффекта у Арипризола в сопоставлении с другими АП. Так, по данным исследования, проведенного R.Tandon и M.Jibson, при купировании обострений параноидной шизофрении Арипризол продемонстрировал статистически значимое снижение общего балла Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) от исходного уровня уже на 1-й неделе. В то же время у таких же больных группы сравнения, получавших другие часто используемые при лечении обострений шизофрении ААП, такие как рисперидон и оланзапин, статистически значимая положительная динамика показателей шкалы PANSS наблюдалась позже, на 2–3-й неделе лечения (R.Tandon, M.Jibson, 2005). Быстроту наступления антипсихотического эффекта у Арипризола, несмотря на отсутствие у него выраженного седативного действия, предлагается объяснять высокой степенью D2-блокады при лечении им (90–98% во всем диапазоне терапевтических доз), недостижимой без выраженных ЭПС при применении других АП, и быстро наступающей вследствие этого при лечении им «функциональной стабилизацией» D2-рецепторов, уменьшением частоты их осцилляций (S.Stahl, 2013).
Последний систематический обзор от 2017 г., посвященный применению АП у больных с первым эпизодом шизофрении, указал, что галоперидол является устаревшим и неоптимальным препаратом для лечения этих пациентов, имеющих, как правило, высокую чувствительность к ЭПС, и что ААП для них предпочтительны. При этом в обзоре констатируется, что все ААП у этих больных приблизительно одинаково эффективны в устранении продуктивной симптоматики, но среди ААП в этой когорте больных Арипризол (арипипразол) ассоциируется с наименьшим количеством метаболических ПЭ (прибавки МТ, ожирения, СД 2, метаболического синдрома) и гиперпролактинемии, ЭПС, наилучшей общей переносимостью (Y.Zhu и соавт., 2017). Кветиапин и оланзапин ассоциируются с наименьшим потреблением антипаркинсонических препаратов и бензодиазепинов, наименьшим риском ЭПС и акатизии, но повышенным риском метаболических осложнений (Y.Zhu и соавт., 2017). Несколько ААП, в том числе Арипризол, показали статистически достоверное преимущество перед галоперидолом и рисперидоном по влиянию на негативную, когнитивную и депрессивную симптоматику шизофрении (Y.Zhu и соавт., 2017).
Долгосрочная терапия/противорецидивное действие (эффекты в отношении негативной, когнитивной симптоматики и «социальной когниции»). Как мы уже упоминали выше, Арипризол, обладая сопоставимой с другими АП эффективностью в отношении продуктивной симптоматики (как на этапе купирующей, так и поддерживающей терапии), одновременно оказывает выраженное положительное влияние также на негативную и аффективную симптоматику шизофрении, а также на нейрокогнитивный дефицит – третью ключевую группу симптомов шизофрении, во многом определяющую долгосрочные функциональные исходы у этих больных (А.Б.Шмуклер, 2008). В лонгитудинальных исследованиях показано, что Арипризол не только обладает достаточным для предотвращения развития рецидивов и обострений заболевания профилактическим антипсихотическим (противорецидивным) эффектом, но и сопоставим по этому показателю с клозапином, являющимся эталоном противорецидивной активности с 1970-х годов (Д.С.Данилов, Д.О.Магомедова, 2013). Арипризол не только эффективен в профилактике обострений хронической шизофрении, но и способствует становлению более качественных ремиссий в межприступном периоде. Так, в исследовании M.Kujava и соавт. у пациентов, получавших Арипризол, отмечены не только значительно меньший риск обострения психоза по сравнению с плацебо, но и лучшее качество ремиссии, менее выраженные резидуальные негативные и когнитивные симптомы, лучшая социализация и лучшее общее качество жизни больных, принимающих Арипризол, по сравнению с плацебо (M.Kujava и соавт., 2002). В ряде работ обобщаются результаты исследований, посвященных длительной (от 26 до 52 нед) противорецидивной терапии Арипризолом. При этом также делаются выводы о высокой противорецидивной активности Арипризола и хорошем качестве достигаемых на нем ремиссий, хорошей переносимости препарата в условиях длительной терапии, низкой частоте ПЭ, улучшении качества жизни и социализации больных шизофренией под его влиянием (T.Pigott и соавт., 2003; S.Potkin и соавт., 2003).
В недавнем (2013 г.) российском открытом исследовании длительная (в течение периодов от 4 мес до 1 года) поддерживающая противорецидивная терапия Арипризолом проводилась 11 пациентам зрелого возраста, страдающим хроническими бредовыми расстройствами и различными формами шизофрении: неврозоподобной, параноидной и простой. При этом части больных Арипризол назначался в комбинации с теми или иными АД и/или анксиолитиками (И.Ю.Дороженок, 2013). Представленные автором данного исследования клинические наблюдения позволили определить основные мишени эффективного психофармакологического воздействия Арипризола. По его данным, Арипризол оказывает наиболее эффективное воздействие не только на бредовые и идеаторно-обсессивные, но и на дефицитарные и когнитивные нарушения (И.Ю.Дороженок, 2013). Другими российскими авторами также показано, что длительная терапия Арипризолом приводит к выраженной редукции негативной, когнитивной и аффективной симптоматики у больных шизофренией, совершивших общественно опасные деяния и находящихся в связи с этим на принудительном психиатрическом лечении. Улучшение когнитивного функционирования, в свою очередь, способствует восстановлению критики больных к своему состоянию, повышению комплаентности больных лечению, а уменьшение негативной и аффективной симптоматики облегчает социализацию больных, их вовлечение в трудовые процессы и повышает эффективность современных социореабилитационных мероприятий, широко практикуемых в клинике, где работают авторы исследования. В сумме все это привело к значительному улучшению долгосрочных результатов принудительного лечения, как в отношении профилактики дальнейших правонарушений, так и в отношении восстановления социального и трудового функционирования больных после окончания периода принудительного лечения (Л.А.Тарасевич, А.В.Колесникова, 2010). Этими же авторами продемонстрировано, что применение Арипризола приводит к выраженной редукции импульсивности и агрессивности больных шизофренией, совершивших общественно опасные деяния и находящихся на принудительном лечении, и к значительному повышению у них уровня так называемого социального и эмоционального интеллекта (т.е. к улучшению понимания больными, какие действия и эмоции являются социально приемлемыми или, наоборот, неприемлемыми). Это, в свою очередь, приводит к профилактике повторного совершения ими социально неприемлемых действий (Л.А.Тарасевич, А.В.Колесникова, 2010). Арипризол обладает благоприятным профилем переносимости и низкой частотой возникновения ПЭ, что делает возможным его применение также для профилактики развития манифестных форм шизофрении и для уменьшения имеющейся «субклинической» симптоматики у больных группы высокого риска, у больных с «латентной шизофренией» и в продромальном периоде шизофрении (см. также ниже, в разделе о применении Арипризола при шизотипическом расстройстве – ШТР) [Е.Б.Любов, 2008]. Показано также, что применение Арипризола у больных с шизоаффективным расстройством (ШАР) приводит не только к профилактике рецидивов заболевания, уменьшению выраженности негативной и депрессивной симптоматики, но и к существенному улучшению когнитивного функционирования, в частности, к значительному улучшению регуляторных исполнительных функций (например, способности принимать соответствующие ситуации решения), к повышению гибкости, связности и адекватности речи, к улучшению памяти и концентрации внимания (А.Е.Бобров и соавт., 2013).
В свежем (2017 г.) систематическом обзоре, посвященном возможностям лечения негативной (прежде всего апато-абулической) и когнитивной симптоматики при хронической шизофрении, указывается, что доказательной базы по специфическому действию тех или иных ААП на негативную и когнитивную симптоматику все еще недостаточно, а наши возможности помочь этим больным все еще остаются достаточно ограниченными. Тем не менее, судя по имеющимся на сегодняшний день данным РКИ, Арипризол, наряду с клозапином (Лепонексом), является одним из наиболее перспективных терапевтических агентов для уменьшения негативной и когнитивной симптоматики при хронической шизофрении (S.Veerman и соавт., 2017).
В другом систематическом обзоре от 2017 г., посвященном возможностям лечения сексуальной дисфункции у больных шизофренией, указывается, что сексуальная дисфункция при шизофрении имеет многообразные причины и связана не только с ПЭ от лечения, такими как гиперпролактинемия или вызываемые М-холинолитическими и a-адреноблокирующими эффектами АП нарушения эрекции и эякуляции, но и с такими причинами, как негативная (апато-абулическая) симптоматика, вызывающая понижение интереса к сексуальным отношениям, или дисфункция префронтальной коры, вызывающая неумение планировать отношения и предвидеть последствия тех или иных поступков (R.Adam и соавт., 2017). Авторы указывают, что сексуальная дисфункция при шизофрении не является безобидным ПЭ лечения, а способствует снижению приверженности лечению, развитию депрессии, усугублению негативной симптоматики, разрыву отношений или разводу, безбрачию, а иногда даже появлению бреда на тему сексуальных проблем. Поэтому этот аспект жизни больных шизофренией также требует внимания и коррекции. При этом авторы указывают, что Арипризол, в силу особенностей механизма действия, чрезвычайно редко сам вызывает сексуальную дисфункцию, не вызывает гиперпролактинемии, не обладает вредными для сексуальной функции М-холиноблокирующими или a-адреноблокирующими свойствами, и что перевод больных с других ААП или ТАП на Арипризол обычно ассоциируется с улучшением сексуальной функции и общего качества жизни (R.Adam и соавт., 2017). Они также указывают, что отсутствие у Арипризола склонности вызывать прибавку МТ и ожирение важно для поддержания сексуально привлекательного внешнего вида больных, а его положительное влияние на негативную симптоматику и когнитивное функционирование коррелирует с пробуждением у них интереса к планированию отношений (R.Adam и соавт., 2017).
Терапевтически резистентная шизофрения. В 12-недельном РКИ Арипризол в дозе 15–30 мг/сут улучшил как продуктивную, так и негативную, когнитивную и аффективную симптоматику и общее качество жизни у больных ТРШ, резистентных к применению рисперидона и оланзапина, а также перфеназина, и при этом лучше переносился по сравнению с ними (J.Kane и соавт., 2007). По данным опубликованного в 2015 г. систематического метаобзора, Арипризол также показал эффективность в комбинации с клозапином при ТРШ, частично резистентной и к монотерапии клозапином, а также при плохой переносимости высоких доз клозапина (комбинация Арипризола с клозапином нередко позволяет снизить дозы обоих) [M.Srisurapanont и соавт., 2015]. Данный метаобзор обращает также внимание на то, что комбинация Арипризола с клозапином приводит к уменьшению седации, ожирения, риска развития СД 2, дислипидемии и других метаболических нарушений по сравнению с монотерапией клозапином (M.Srisurapanont и соавт., 2015). Авторы другого свежего (2015 г.) систематического обзора о применении Арипризола при ТРШ указывают, что механизм действия Арипризола до настоящего времени полностью не выяснен и что он вовсе не сводится к «всего лишь» парциальному агонизму по отношению к D2-рецепторам в сочетании с чрезвычайно высоким (90–98% в терапевтических дозах) процентом их оккупации. Они указывают, что Арипризол является первым представителем так называемых «извращенных» (twisted) или «уклоняющихся» (biased) D2-агонистов, и что его воздействие порождает более сложный внутриклеточный ответ, чем воздействие «традиционных» D2-агонистов или D2-антагонистов, и приводит к стабилизации функционального состояния D2-рецептора и модуляции активности дофаминергических систем.
В силу этих особенностей механизма действия Арипризол часто бывает эффективным в случаях ТРШ, при которых неэффективны другие АП (A.de Bartolomeis и соавт., 2015). Опубликован также интересный случай эффективности сравнительно высокой (25 мг/сут) дозы Арипризола в монотерапии у пациентки с 4-летним стажем ТРШ, резистентной к различным АП и плохо переносившей клозапин 250 мг/сут из-за возникшей на нем ортостатической гипотензии (P.Tripathi и соавт., 2015). Другой интересный клинический случай описывает 21-летнего пациента со злокачественной, начавшейся с детства, полирезистентной к ряду ТАП и ААП ТРШ, при которой клозапин 300 мг/сут был недостаточно эффективен и к тому же вызывал миоклонию и чрезмерную седацию, а сочетание Арипризола (20, затем 30 мг/сут, с последующим переводом на пролонгированную форму арипипразола 400 мг/мес) с 150 мг/сут клозапина привело к редукции симптоматики более чем на 50% и улучшению переносимости АП-терапии, улучшению социализации больного в течение 1 года наблюдения (G.Sepede и соавт., 2016). В еще одном любопытном случае Арипризол в комбинации с противоэпилептическим препаратом зонисамидом, обладающим наряду с противосудорожными свойствами также свойствами НТ и антипаркинсонического препарата, оказался эффективен у 25-летнего больного с периодической кататонической формой шизофрении, резистентного не только к применению различных АП (включая клозапин) и бензодиазепинов, но даже к электросудорожной терапии (M.Nakagawa и соавт., 2012).
Обновленный Кохрановский обзор от 2017 г., посвященный возможностям комбинирования клозапина с другими ААП и ТАП при ТРШ, указывает, что количество РКИ по данному вопросу все еще мало, а выборки пациентов, участвующих в них, невелики, и в силу этого сделать выводы об эффективности добавления к клозапину тех или иных АП при ТРШ с должным уровнем уверенности пока затруднительно. Тем не менее из имеющихся данных они заключили, что наиболее убедительна на сегодняшний день доказательная база для добавления к клозапину при ТРШ арипипразола (Арипризола), амисульприда (Солиана), рисперидона (Рисполепта), и что Арипризол в этой комбинации ассоциируется не только с наименьшим количеством ПЭ, но и с возможным уменьшением метаболических ПЭ самого клозапина (S.Barber и соавт., 2017).
Шизофрения у больных с коморбидными соматическими заболеваниями или плохой переносимостью других АП. В качестве особо благоприятной мишени для воздействия Арипризола могут рассматриваться больные, имеющие такие коморбидные соматические заболевания, как ожирение, СД, сердечно-сосудистые заболевания, а также пациенты, у которых имеются выраженные ПЭ от предшествующего лечения другими АП (например, гиперпролактинемия, ЭПС, метаболические нарушения, вторичные нейролептикиндуцированные негативные и когнитивные расстройства). Перевод таких больных на Арипризол позволяет рассматривать ряд нежелательных ПЭ от АП при их своевременной диагностике как обратимые (Е.Б.Любов, 2008).
При шизотипическом расстройстве
Известно, что ШТР, в отличие от шизофрении или ШАР, проявляет склонность к относительно стабильному, вялому течению без явных обострений и ремиссий (из-за чего его ранее и называли «вялотекущей шизофренией») и довольно плохо поддается воздействию психофармакотерапии (ПФТ), в том числе АП (A.Raine и соавт., 1995; O.Mason, G.Claridge, 2015). Кроме того, известно также, что больные с ШТР гораздо хуже переносят АП и нуждаются в меньших их дозах, чем больные шизофренией или с ШАР, и гораздо чаще испытывают от их применения когнитивные ПЭ и ЭПС, чем больные шизофренией или с ШАР (A.Raine и соавт., 1995; O.Mason, G.Claridge, 2015).
С другой же стороны, известно, что при ШТР гиподофаминергическое состояние префронтальной коры и связанная с ним негативная и когнитивная симптоматика играют относительно большую роль в общей картине заболевания, чем у больных шизофренией или с ШАР. Известно также, что психостимуляторы (ПС), которые у больных шизофренией или с ШАР применяются для коррекции негативной или когнитивной симптоматики очень редко и с большой осторожностью ввиду риска обострения психоза и усиления продуктивной симптоматики, у больных с ШТР нередко дают существенное улучшение, причем иногда не только в доменах негативной и когнитивной симптоматики, но даже и в домене продуктивной симптоматики (A.Raine и соавт., 1995; O.Mason, G.Claridge, 2015).
С третьей стороны, достаточно давно, еще в эпоху ТАП, было отмечено, что в отличие от шизофрении, при которой все АП, за исключением клозапина, более или менее одинаково эффективны, по крайней мере в вопросе редукции позитивной симптоматики (различия, если и есть, то в основном в частоте ПЭ, переносимости, влиянии на негативную, аффективную и когнитивную симптоматику) ШТР проявляет особую «избирательность», тропность реагирования к некоторым «мягким» АП, например тиоридазину (G.Gross, 2001). В то же время данных об эффективности или неэффективности применения тех или иных АП, в особенности новейших, именно при ШТР, в отличие от изобилия таковых данных по их применению при шизофрении и ШАР, крайне мало (G.Gross, 2001).
Все это, вместе с особым механизмом действия Арипризола, включающим в себя сбалансированное про-дофаминергическое действие в префронтальной коре и анти-дофаминергическое в мезолимбической и мезокортикальной областях, послужило основанием для изучения эффективности Арипризола при ШТР. Так, в частности, описан случай эффективности Арипризола при резистентном к различным другим АП ШТР у 22-летнего молодого человека с 5-летним стажем расстройства. Это позволило юноше социализироваться, возобновить учебу, получить инженерную специальность и в дальнейшем работать по ней (A.Kumar и соавт., 2008). В другом исследовании ретроспективно показана эффективность Арипризола в натуралистических клинических условиях в устранении симптомов ШТР и улучшении социализации больных с этим расстройством (R.Di Lorenzo и соавт., 2007). А в еще одном пилотном исследовании изучалась эффективность Арипризола в терапии продромальных симптомов шизофрении или «латентной шизофрении» у пациентов группы высокого риска, а также его эффективность в предотвращении развития манифестных форм шизофрении у этих больных. При этом была показана как его эффективность в этих условиях, так и его хорошая переносимость данной категорией больных (большинство из которых – подросткового возраста, средний возраст 17,7 года) [S.Woods и соавт., 2007].
Таким образом, хотя имеющиеся данные носят лишь предварительный характер, можно заключить, что на данный момент Арипризол является одним из немногих ААП, по которому имеются данные об эффективности именно при ШТР, а также при продромальной или латентной шизофрении.
При биполярном аффективном расстройстве
В настоящее время в США официально одобрено применение для купирования МС в рамках БАР I типа (БАР I) следующих ААП: оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипрасидон и Арипризол (арипипразол) [А.А.Шафаренко, С.Г.Капилетти, 2009]. В 2004 г. Арипризол был также одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration – FDA) для лечения как МС, так и смешанных эпизодов в рамках БАР. В 2005 г. FDA также разрешило применение Арипризола для длительной поддерживающей терапии БАР I (профилактики рецидивов МС) [A.Tsai и соавт., 2011].
Купирующая терапия МС в рамках БАР. В 2002 г. Арипризол изучался у пациентов с острыми МС в рамках 3-недельного многоцентрового двойного слепого РКИ в сопоставлении с плацебо (P.Keck и соавт., 2002). В этом исследовании участвовали 262 пациента с МС. Доза Арипризола была фиксирована и составляла 30 мг/сут в течение всего срока исследования (21 день). При этом показано статистически достоверное снижение выраженности маниакальных симптомов в группе Арипризола по сравнению с группой плацебо (P.Keck и соавт., 2002). В другом, более позднем РКИ от 2006 г. со сходным дизайном (3-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование) также показано, что у пациентов, получавших Арипризол, начиная с 4-го дня терапии наблюдалось статистически достоверное уменьшение симптомов мании по сравнению с группой плацебо (G.Sachs и соавт., 2006).
А в еще одном 12-недельном РКИ Арипризол сравнивали с галоперидолом при купировании МС в рамках БАР I. При этом показаны не только сопоставимая эффективность Арипризола в сравнении с галоперидолом при купировании МС, но и лучшая переносимость Арипризола по сравнению с галоперидолом, меньший уровень ПЭ (в частности, меньшая выраженность ЭПС, акатизии, чрезмерной седации) и более низкий риск инверсии фазы из маниакальной в депрессивную при применении Арипризола по сравнению с галоперидолом (E.Vieta и соавт., 2005). Особо следует отметить высокую эффективность Арипризола в купировании смешанных состояний, а также при быстроциклическом (БЦ) течении БАР – т.е. при состояниях, более трудно поддающихся терапии, чем «классические» МС в рамках БАР (А.А.Шафаренко, С.Г.Капилетти, 2009). Способность Арипризола купировать БЦ и смешанные аффективные расстройства подтверждена в долгосрочных исследованиях. При этих формах БАР у пациентов, принимавших Арипризол, «светлые промежутки» (интермиссии, безрецидивные периоды) были статистически достоверно продолжительнее, чем у пациентов, получавших плацебо. Все исследования, посвященные применению Арипризола для купирования МС и смешанных состояний или для стабилизации БЦ при БАР, подчеркивают хороший профиль переносимости и безопасности препарата в этой категории больных, низкий уровень ПЭ при его применении. Выраженность ЭПС, гиперпролактинемии, седации при применении Арипризола была близка к таковой у плацебо, в противоположность галоперидолу, для которого эти ПЭ весьма характерны. При терапии Арипризолом статистически достоверно ниже частота инверсии фазы из маниакальной в депрессивную по сравнению с терапией галоперидолом. Результаты долгосрочных исследований Арипризола при БАР также показывают преимущества Арипризола по сравнению с галоперидолом в отношении сохранности когнитивных и двигательных функций. При длительной терапии Арипризолом у больных с БАР показатели когнитивного и двигательного функционирования либо не изменялись, либо даже улучшались по сравнению с исходным уровнем, в то время как в группе галоперидола отмечалось нарастание частоты и выраженности ЭПС
(в частности, ПД) и когнитивных нарушений с течением времени. При купировании МС Арипризолом частота клинически значимой прибавки МТ или развития метаболических нарушений не отличалась от таковой при применении плацебо (А.А.Шафаренко, С.Г.Капилетти, 2009).
Купирующая терапия депрессивных состояний (ДС) в рамках БАР. Арипризол изучался в качестве монотерапии при купировании ДС в рамках БАР (биполярных депрессий). При этом в двух РКИ со сходным дизайном, вовлекших соответственно 374 и 375 участников с биполярной депрессией, монотерапия Арипризолом в дозе 15–30 мг/сут в течение 8 нед не показала статистически достоверного отличия от плацебо (M.Thase и совт., 2008). Вместе с тем в более позднем РКИ от 2017 г. показано, что использованные в тех двух РКИ дозы Арипризола были чрезмерно завышены для ДС. А это приводило не только к снижению антидепрессивной эффективности Арипризола, но и к увеличению частоты ПЭ, снижению комплаентности больных и преждевременному отказу от лечения.
В этом РКИ с кросс-дизайном использовались малые (от 1 до 5 мг/сут) дозы Арипризола. При этом более 70% пациентов положительно отреагировали на терапию Арипризолом, а частота отказов от терапии была более низкой, чем в предыдущих двух РКИ (отказались от лечения лишь 44 из 211 пациентов, или 21%) [T.Kelly, D.Lieberman, 2017]. Среди пациентов, ответивших на терапию Арипризолом, кросс-замена его на плацебо приводила к быстрому рецидиву ДС, тогда как возобновление его приема приводило к обратной редукции депрессивной симптоматики (T.Kelly, D.Lieberman, 2017).
В еще одном небольшом, но длительном 2-летнем РКИ участвовали 40 пациентов с биполярной депрессией.
В этом РКИ проверялось предположение, что Арипризол может улучшить результаты лечения биполярной депрессии в комбинации с НТ (но не в монотерапии). Автором показано, что добавление Арипризола в дозе от 5 до 15 мг/сут к НТ уменьшает проявления субдепрессивной симптоматики в период интермиссий, урежает частоту рецидивов биполярной депрессии, уменьшает их продолжительность и тяжесть по сравнению с плацебо. Автор этого исследования указывает, что для окончательного суждения об эффективности Арипризола в комбинации с НТ при биполярной депрессии нужны дополнительные, более масштабные РКИ (R.Malempati, 2015).
Описан также любопытный клинический случай резистентной к различным методам лечения (различным комбинациям АД, ААП и НТ и даже к применению электросудорожной терапии) биполярной депрессии у больного с коморбидным первичным расстройством сна. У этого больного применение именно Арипризола в дозе 10 мг/сут привело к восстановлению циркадных ритмов, купированию диссомнических нарушений и устранению депрессии. В то же время попытки снижения дозы Арипризола или его отмены вызывали у пациента рецидив депрессии и нарушений сна. Автор этого сообщения связывает действие Арипризола на циркадный ритм и на проявления депрессии у этого больного с его сильной 5-HT7-блокирующей активностью и его влиянием на супрахиазмальное ядро гипоталамуса (T.Tashiro, 2017).
Долгосрочная терапия/противорецидивное действие в монотерапии и в комбинации с другими стабилизаторами настроения. Двойное слепое многоцентровое РКИ показало, что Арипризол в дозе 15–30 мг/сут в монотерапии статистически достоверно превосходит плацебо в профилактике рецидивов МС при БАР I в течение 26 нед наблюдения, что привело к его официальной регистрации по данному показанию (P.Keck и соавт., 2006). Более поздний систематический обзор РКИ, посвященных применению Арипризола при БАР, констатировал эффективность арипипразола в профилактике МС и смешанных состояний у взрослых, как в монотерапии, так и в комбинации с НТ, однако указал, что данных об его эффективности в профилактике депрессивных состояний при БАР I или II на сегодняшний день недостаточно (A.Muneer, 2016). По данным другого свежего (2016 г.) метаанализа, Арипризол также доказанно (уровень доказательности А) эффективен в профилактике МС и смешанных состояний при БАР у детей и подростков, и имеются предварительные данные открытых и обсервационных исследований о его возможной эффективности в профилактике и лечении биполярной депрессии у этой возрастной категории (M.Meduri и соавт., 2016).
Арипризол в лечении БАР, осложненного коморбидными зависимостями от психоактивных веществ (ПАВ). Достаточно давно известно, что в патогенезе аддиктивного поведения активное участие принимают серотониновые 5-HT1A-рецепторы, и что парциальные агонисты 5-HT1A-рецепторов, такие как буспирон, уменьшают проявления аддиктивного поведения, в частности, компульсивное влечение к алкоголю и ПАВ. Также известно, что в патогенезе аддиктивного поведения принимают участие дофаминовые рецепторы 3-го типа (D3), и что определенные полиморфизмы в гене DRD3 предрасполагают к развитию зависимостей от ПАВ и часто встречаются при БАР в комплексе с другими характерными для БАР генетическими полиморфизмами. В свете этого неудивительно, что Арипризол, обладающий свойствами сильного парциального агониста одновременно 5-HT1A- и D3-рецепторов, привлек внимание специалистов, занимающихся лечением зависимостей от ПАВ, в качестве перспективного противорецидивного препарата (A.Naglich и соавт., 2017; P.Stokes и соавт., 2017).
В двух свежих (2017 г.) метаобзорах, посвященных лечению БАР, осложненного коморбидными зависимостями от алкоголя или других ПАВ, указывается, что, судя по последним данным РКИ, применение Арипризола способно наряду с тимостабилизирующим действием оказать также противорецидивное влияние в отношении эпизодов употребления алкоголя и ПАВ, и что в свете этого Арипризол в качестве одного из компонентов нормотимической терапии может быть препаратом выбора при БАР, осложненном наличием коморбидных зависимостей (A.Naglich и соавт., 2017; P.Stokes и соавт., 2017). При лечении БАР, осложненного запойным периодическим алкоголизмом (дипсоманией), особенно эффективным в уменьшении как симптоматики БАР, так и частоты и продолжительности запоев, оказалось сочетание Арипризола с литием, обладающим, наряду с прочими свойствами, способностью уменьшать алкогольную эйфорию (A.Naglich и соавт., 2017).
При депрессивных состояниях
Первоначально эффективность Арипризола в отношении купирования депрессивной симптоматики была отмечена у больных шизофренией и с ШАР (S.Kasper и соавт., 2003) и при ДС в рамках БАР (E.Vieta и соавт., 2005). В дальнейшем рядом открытых исследований показано, что добавление Арипризола в схему терапии при неэффективности АД или при ТРД способно дать положительный результат (D.Adson и соавт., 2005; C.Pae и соавт., 2007; G.Papakostas и соавт., 2005; A.Patkar и соавт., 2006; J.Simon, C.Nemeroff, 2005). Это, в свою очередь, привело к проведению масштабных многоцентровых РКИ, посвященных изучению эффективности Арипризола в качестве потенцирующего агента при лечении большого депрессивного расстройства (БДР), в случае неэффективности монотерапии АД или в случае ТРД. Клиническая эффективность и безопасность Арипризола в качестве потенцирующего агента при лечении пациентов с БДР, резистентных к монотерапии АД, убедительно доказана в трех идентичных по дизайну РКИ (R.Berman и соавт., 2007; R.Marcus и соавт., 2008; R.Berman и соавт., 2009). В этих исследованиях показатели достижения ремиссии по шкале Гамильтона для оценки депрессии были значительно выше при потенцировании АД Арипризолом (выросли с 25,4 до 36,8%) по сравнению с потенцированием АД плацебо-препаратом (выросли лишь с 15,2 до 18,9%) [R.Berman и соавт., 2007; R.Marcus и соавт., 2008; R.Berman и соавт., 2009]. Кроме того, среди пациентов, принимавших дополнительно к АД Арипризол, значительно большее их число по сравнению с принимавшими дополнительно к АД плацебо вышли в ремиссию либо на 1-й неделе терапии (R.Berman и соавт., 2007), либо на 2-й (R.Marcus и соавт., 2008).
В результате Арипризол стал первым ААП, официально утвержденным FDA в качестве потенцирующего агента к АД для лечения БДР при неэффективности монотерапии АД или при ТРД (C.Han и соавт., 2015).
При расстройствах обсессивно-компульсивного спектра (ОКС)
Первоначально клиническая эффективность Арипризола в отношении обсессивно-компульсивной симптоматики была отмечена у больных, у которых эта симптоматика наблюдалась в рамках шизофрении, ШАР и других расстройств шизофренического спектра (I.Glick и соавт., 2008). Затем была отмечена его эффективность в устранении коморбидной обсессивно-компульсивной симптоматики у больных с БАР (F.Uguz, 2010), а также у детей и подростков с синдромом Туретта и другими тикозными расстройствами (T.Murphy и соавт., 2009). Это привело к изучению возможной эффективности Арипризола при обсессивно-компульсивном расстройстве (ОКР), резистентном к монотерапии 1-й линии (СИОЗС или кломипрамину) в формате РКИ.
Так, в одном небольшом пилотном РКИ показана эффективность Арипризола в качестве потенцирующего агента к СИОЗС или кломипрамину при резистентных формах ОКР (R.Delle Chiaie и соавт., 2011). В этом исследовании участвовали 20 пациентов с резистентными к монотерапии СИОЗС и кломипрамином формами ОКР. Пациентам добавлялся к СИОЗС или кломипрамину Арипризол в дозе от 5 до 20 мг/сут (средняя доза составила 12 мг/сут). Длительность исследования составила 12 нед. У большинства больных было зафиксировано уменьшение симптоматики ОКР, а также коморбидной депрессии и тревоги. При этом отмечены хорошая переносимость Арипризола у этой категории больных, низкий процент ПЭ и отказов от лечения (R.Delle Chiaie и соавт., 2011).
В последующем ряд систематических метаобзоров, посвященных изучению эффективности АП в качестве потенцирующих агентов к СИОЗС или кломипрамину при резистентных к монотерапии формах ОКР, заключили, что Арипризол, так же как и рисперидон и галоперидол, эффективен при этой патологии и лучше переносится, чем два последних упомянутых АП (D.Veale и соавт., 2014; M.Dold и соавт., 2015). В одном из РКИ, сравнивавших потенцирование флувоксамина Арипризолом (арипипразолом) или Сероквелем (кветиапином) при резистентных к монотерапии флувоксамином 300 мг/сут формах ОКР, выявлено, что, хотя оба препарата эффективны в редукции симптоматики ОКР, кветиапин был эффективнее (54,5% положительного ответа на лечение при добавлении кветиапина против 27,2% при добавлении Арипризола) [S.Shoja Shafti, H.Kaviani, 2015]. Однако в этом исследовании использовалась довольно высокая доза кветиапина (до 300 мг/сут), тогда как доза Арипризола была ограничена 10 мг/сут, что могло повлиять на оценку его сравнительной с кветиапином эффективности при ОКР.
Показано также, что Арипризол может быть эффективен при ОКР, коморбидном с расстройствами аутистического спектра (РАС) у детей и подростков (G.Celik и соавт., 2011). Имеется также сообщение о клиническом случае, где 34-летняя женщина с ОКР, резистентная к СИОЗС в течение 4 лет (пароксетин с 40 мг/сут), дала улучшение при использовании Арипризола в дозе 10 мг/сут в качестве потенцирующего агента к пароксетину (M.Fornaro et al, 2008).
Эффективность Арипризола изучалась также и при других расстройствах ОКС, например, при трихотилломании – ТТМ (навязчивом стремлении к выдергиванию волос). Первое сообщение об эффективности Арипризола при терапевтически резистентной ТТМ относятся к 2008 г. (D.Jefferys, G.Burrows, 2008). В 2009 г. другими авторами описан интересный случай резистентной ТТМ, сочетающейся с синдромом беспокойных ног (СБН), у 39-летней женщины. При этом клоназепам несколько уменьшил выраженность СБН. Но ни венлафаксин, ни клоназепам не оказали никакого влияния на проявления ТТМ. Однако когда к терапии был добавлен Арипризол, это привело к ремиссии не только ТТМ, но и СБН (что особенно удивительно в свете того, что Арипризол довольно часто вызывает акатизию) [O.Virit и соавт., 2009].
А в 2011 г. описан случай резистентной к терапии СИОЗС пароксетином и к потенцированию ацетилцистеином ТТМ у 20-летнего юноши. При этом добавление всего 3 мг/сут Арипризола привело к ремиссии. В последующем, при прекращении приема Арипризола, у пациента возникали рецидивы, которые успешно купировались возвращением 1,5–3 мг/сут Арипризола (N.Yasui-Furukori, S.Kaneko, 2011). В дальнейшем эффективность Арипризола при ТТМ подверглась изучению в небольшом (12 человек) открытом исследовании. При этом было показано, что Арипризол при ТТМ эффективен в 63% случаев. У 7 из 11 пациентов, завершивших исследование, отмечалось более чем 50% улучшение по шкалам ТТМ и общего клинического впечатления. Арипризол также хорошо переносится в этой категории больных. Лишь 1 из 12 пациентов отказался от продолжения исследования из-за ПЭ, а именно акатизии. Авторы этого исследования заключили, что Арипризол является перспективным терапевтическим агентом при ТТМ и заслуживает дальнейшего изучения в формате РКИ (M.White, L.Koran, 2011).
Также описаны несколько случаев эффективности Арипризола в качестве потенцирующего агента при резистентном к СИОЗС и/или венлафаксину экскориативном расстройстве (навязчивом стремлении к расцарапыванию или щипанию кожи, выдавливанию действительных или воображаемых угрей) [W.Carter, S.Shillcutt, 2006; A.Curtis, R.Richards, 2007; G.Turner и соавт., 2014]. Описан случай эффективности Арипризола у 20-летней девушки, страдающей сочетанием одновременно нескольких расстройств ОКС, в частности экскориативного расстройства, ТТМ, навязчивого собирательства и клептомании (навязчивого стремления к бессмысленным кражам предметов) [A.Arikawa и соавт., 2015].
К ОКС относится также дисморфоманическое/дисморфофобическое расстройство (body dysmorphic disorder). Описан случай эффективности добавления Арипризола (10 мг/сут) в качестве потенцирующего агента к флувоксамину (400 мг/сут) при резистентной форме этого расстройства у 43-летней женщины (O.Uzun, B.Ozdemir, 2010).
Однако вопрос об эффективности Арипризола при различных расстройствах ОКС, по-видимому, более сложен. Его эффективность может быть различной при разных расстройствах из этого спектра. Так, в частности, показано, что Арипризол способен вызывать или усиливать проявления патологического гэмблинга (игромании или лудомании). В том числе такое наблюдалось при применении Арипризола для лечения психозов у больных, ранее не проявлявших симптомов патологического влечения к азартным играм (N.Smith и соавт., 2011). Так, одни авторы описали серию из 8 таких случаев возникновения патологического гэмблинга в качестве нового симптома на фоне лечения Арипризолом (L.Gaboriau и соавт., 2014). Другие авторы приводят еще 3 подобных случая (J.Cohen и соавт., 2011). Описан также интересный случай возникновения у пациента с ШТР на фоне терапии Арипризолом, наряду с патологическим гэмблингом, также компульсивного сексуального поведения и расторможенности влечений, вплоть до проявлений ранее не свойственного ему гомосексуального поведения. При этом состояние пациента с точки зрения аффективной сферы было относительно нормальным и отнюдь не характеризовалось манией, гипоманией или смешанным состоянием, для которых гиперсексуальность характерна и объяснима (D.Mété и соавт., 2016). В другом интересном случае Арипризол вызвал появление у пациента с шизофренией, наряду с патологическим гэмблингом, также компульсивного переедания и компульсивного шопинга (навязчивого влечения к покупкам ненужных вещей) [M.Roxanas, 2010]. Эти негативные явления связывают с парциальной D2-агонистической активностью Арипризола (D.Mété и соавт., 2016).
При синдроме Туретта и других тикозных расстройствах
Арипризол, как и некоторые другие ААП, эффективен при синдроме Туретта и других тикозных расстройствах. Недавний (2016 г.) метаанализ подтвердил эффективность и безопасность Арипризола как у детей и подростков, так и у взрослых с синдромом Туретта и другими тикозными расстройствами (Y.Liu и соавт., 2016). А в одном из недавних РКИ, посвященных изучению эффективности Арипризола при синдроме Туретта у детей и подростков, указывается, что Арипризол эффективен не только в подавлении собственно тиков и вокализаций, но и в улучшении социализации детей и подростков с этим расстройством, коррекции сопутствующих поведенческих расстройств у этих больных, и что терапия Арипризолом детей и подростков с синдромом Туретта приводит к улучшению отношений в семье и к уменьшению дистресса у родителей, связанного с болезнью ребенка (L.Wang и соавт., 2016).
В еще одном открытом проспективном исследовании, посвященном изучению эффективности и безопасности Арипризола при синдроме Туретта и других тикозных расстройствах, показано, что терапия Арипризолом приводит к улучшению не только в отношении симптомов собственно тикозного расстройства, но и таких частых коморбидных с синдромом Туретта патологий, как ОКР и расстройства ОКС, депрессивные, тревожные расстройства (ТР), синдром дефицита внимания с или без гиперактивности (СДВ/СДВГ), и к значительному улучшению общего качества жизни больных с синдромом Туретта. Кроме того, Арипризол хорошо переносился этими больными. Столь широкий диапазон воздействия Арипризола как на симптомы собственно синдрома Туретта, так и на весь спектр часто встречающихся при нем коморбидных патологий (депрессии, ТР, ОКР и расстройства ОКС, СДВ/СДВГ), равно как и его хорошую переносимость, авторы объясняют адаптивным фармакологическим профилем Арипризола, его способностью улучшать дофаминергическую передачу при ее ослаблении и ослаблять при ее чрезмерном, патологическом усилении, а также его сопутствующим косвенным влиянием на другие моноаминергические системы (S.Gerasch и соавт., 2016).
При расстройствах пищевого поведения
В сериях случаев описана эффективность Арипризола в качестве потенцирующего агента к СИОЗС при терапии резистентных форм булимии (M.Takaki, N.Okabe, 2015), при нервной анорексии у подростков (G.Frank, 2016). А в одном ретроспективном исследовании при анализе эффективности различных ААП в качестве потенцирующих агентов к СИОЗС при резистентных формах нервной анорексии у взрослых был сделан интересный и в чем-то контринтуитивный (учитывая то, что оланзапин способен значительно повышать аппетит и способствовать прибавке МТ) вывод о том, что Арипризол, при сопоставимой с оланзапином общей эффективности, значительно сильнее уменьшал озабоченность этих больных количеством съеденной пищи, подсчетом калорий, их опасения похудеть, навязчивые ритуалы, связанные с употреблением пищи (E.Marzola и соавт., 2015).
В 2017 г. опубликован ретроспективный анализ историй болезни 106 подростков обоего пола с нервной анорексией, получавших Арипризол или другие АП в качестве одного из компонентов лечебного режима наряду со специализированной программой питания. При этом показано, что Арипризол способствует прибавке МТ у подростков с нервной анорексией в большей мере, чем другие ААП (контринтуитивно, однако факт), а также способствует уменьшению коморбидной депрессии и озабоченности своим телом, фигурой и составом пищи [G.Frank и соавт., 2017].
При синдроме деперсонализации-дереализации (ДП-ДР)
Известно, что синдром ДП-ДР сам по себе является достаточно трудным и резистентным к терапии состоянием. Он также может обуславливать терапевтическую резистентность любой сопутствующей психической патологии (например, депрессивных и тревожных состояний, шизофрении и других психозов) [Ю.Л.Нуллер, И.Н.Михайленко, 1988; Ю.В.Быков и соавт., 2013]. Для лечения синдрома ДП-ДР предложены различные методы, в частности, применение высоких доз бензодиазепиновых транквилизаторов (феназепама, диазепама и др.) [Ю.Л.Нуллер, И.Н.Михайленко, 1988], АД группы СИОЗС или СИОЗС и норадреналина (СИОЗСиН), или кломипрамина в монотерапии, или, что эффективнее, в комбинации с ламотриджином (M. Sierra, 2009).
Известно также, что синдром ДП-ДР тревожного, депрессивного или иного генеза нередко расценивается неправильно – как проявление ШТР. Это часто приводит к неправильному лечению, назначению вместо СИОЗС или СИОЗСиН с ламотриджином тех или иных АП. Однако при синдроме ДП-ДР, возникающем не в рамках ШТР или шизофрении, АП в большинстве случаев не только неэффективны, но и нередко приводят к ухудшению состояния больных с этим синдромом (M.Sierra, 2009). В то же время известно, что значительная часть больных с синдромом ДП-ДР не реагируют на терапию 1-й линии, которой ныне считается применение СИОЗС/СИОЗСиН или кломипрамина в комбинации с ламотриджином и транквилизаторами (M.Sierra, 2009). Это, естественно, побудило клиницистов искать методы воздействия на данное резистентное состояние в подобных случаях. В частности, в этом контексте стала изучаться эффективность каждого из появляющихся на рынке ААП. При этом оказалось, что разные ААП по-разному влияют на симптоматику синдрома ДП-ДР: некоторые из них – эффективны в его устранении, другие – нет. Так, в частности, опубликован случай резистентного к терапии синдрома ДП-ДР, коморбидного с ПР, при котором больному помогло добавление кветиапина к СИОЗС пароксетину и ламотриджину (A.Mancini-Marïe и соавт., 2006). А в другой серии из трех случаев описана эффективность добавления Арипризола к СИОЗС или СИОЗСиН с ламотриджином при синдроме ДП-ДР, коморбидном с ОКР или с БДР (F.Uguz, M.Sahingoz, 2014). В то же время добавление к АД оланзапина или рисперидона при синдроме ДП-ДР в большинстве случаев оказывалось неэффективным: эффект проявлялся лишь в тех случаях, когда возникновение синдрома ДП-ДР было связано с психотической депрессией и синдромом Котара (R.Kozian, 2005).
Учитывая ограниченность терапевтических альтернатив при резистентном синдроме ДП-ДР, большую важность его устранения для снятия резистентности коморбидной психической патологии и данные о возможной дифференциальной эффективности разных ААП при лечении этой патологии, применение именно Арипризола или кветиапина в качестве потенцирующих агентов при синдроме ДП-ДР, резистентном к терапии 1-й линии (СИОЗС/СИОЗСиН с ламотриджином или кломипрамину с ламотриджином без добавления ААП), выглядит на данный момент наиболее обоснованным. Именно о применении этих двух ААП в качестве потенцирующих агентов при синдроме ДП-ДР на сегодня имеется доказательная база хотя бы на уровне серий случаев. В то же время для окончательного установления эффективности потенцирования схем 1-й линии при синдроме ДП-ДР именно Арипризолом, безусловно, необходимо проведение РКИ. Единичные опубликованные случаи, хотя и указывают на возможную эффективность Арипризола в качестве потенцирующего агента к АД и ламотриджину при синдроме ДП-ДР, не позволяют строго ее доказать (F.Uguz, M.Sahingoz, 2014).
При пограничном расстройстве личности (ПРЛ)
ПРЛ является одним из наиболее трудных для лечения состояний в психиатрии, плохо поддающимся как психотерапии, так и ПФТ. Его природа вызывает споры между специалистами. Некоторые специалисты относят его к расстройствам личности – РЛ. Соответственно, они полагают, что ПФТ при ПРЛ малоэффективна и в любом случае играет лишь вспомогательную, симптоматическую роль. Другие же авторы относят ПРЛ к группе аффективных расстройств и считают его своеобразной атипичной формой БАР, невзирая на формальное его отнесение в современных классификациях (Международная классификация болезней 10-го пересмотра и Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам 5-го издания АПА) к группе РЛ (L.Choi-Kain, J.Gunderson, 2014).
В этом контексте делаются попытки применения при ПРЛ различных НТ и ААП, обладающих нормотимической активностью, с определенным успехом. Изучалось и применение при ПРЛ Арипризола. Два систематических обзора, опубликованных в 2011 и 2012 гг., подтверждают эффективность Арипризола наряду с оланзапином и НТ из группы антиконвульсантов (вальпроат, ламотриджин, топирамат), в терапии таких симптомов ПРЛ, как аффективная неустойчивость, импульсивность, расторможенность влечений, агрессия и аутоагрессия, в уменьшении депрессивной симптоматики, социального отторжения и специфических когнитивных искажений, свойственных больным с ПРЛ (S.Bellino и соавт., 2011; L.Ripoll, 2012).
Другая группа авторов указывает, что при терапии Арипризолом больных с ПРЛ также отмечается дезактуализация саморазрушительных и суицидальных тенденций, свойственных этим больным, снижается патологическое влечение к ПАВ (в частности, каннабиноидам), которое считают одним из проявлений саморазрушительных тенденций при ПРЛ (P.Geoffroy и соавт., 2012).
Учитывая ограниченность терапевтических опций при ПРЛ и трудность воздействия на это расстройство, как психотерапевтического, так и при помощи ПФТ, возможность применения при ПРЛ Арипризола является важным расширением терапевтического арсенала (P.Geoffroy и соавт., 2012).
Недавний (2017 г.) метаобзор канадской рабочей группы по ПРЛ подтвердил эффективность и безопасность терапии Арипризолом при ПРЛ (CADTH Rapid Response Reports, 2017).
При расстройствах аутистического спектра и нарушениях поведения у детей
В недавнем (2016 г.) РКИ по применению арипипразола при РАС показано, что Арипризол эффективен в уменьшении раздражительности, импульсивности, агрессивности у детей и подростков с РАС, а также способен улучшать контактность и социализацию у этих больных (H.Ichikawa и соавт., 2016). А в систематическом обзоре от 2016 г., посвященном возможностям ПФТ при РАС, указывается, что рисперидон и Арипризол – единственные два ААП, официально одобренные FDA для коррекции поведенческих нарушений, ассоциирующихся с этими расстройствами, такими как раздражительность, импульсивность, агрессивность, неконтактность, враждебность, и что Арипризол и рисперидон имеют сопоставимую эффективность при этих расстройствах, но различия в переносимости, так как Арипризол в отличие от рисперидона не вызывает гиперпролактинемии и метаболических нарушений (M.DeFilipips, K.Wagner, 2016).
В двух исследованиях показаны также уменьшение симптомов коморбидного социального ТР (СТР), застенчивости, улучшение способности к социальному взаимодействию, уменьшение коморбидной депрессии у детей с РАС под влиянием Арипризола (L.Wink и соавт., 2010; S.Huang и соавт., 2010).
Кохрановский систематический обзор от 2016 г. пришел практически к тем же выводам и дополнительно упомянул эффективность Арипризола в редукции свойственных детям с РАС стереотипий и навязчивостей, гиперактивности. Среди возможных ПЭ Арипризола в этой группе пациентов наиболее часто упоминаются головная боль, акатизия, седация или, напротив, бессонница, тремор, изменения МТ.
Указывается, что Арипризол в целом хорошо переносится. Однако дети с РАС более чувствительны к ПЭ от ААП, чем, например, дети с БАР или шизофренией детского возраста, и им требуются более низкие дозы Арипризола и индивидуальный подбор эффективной его дозы (L.Hirsch, T.Pringsheim, 2016).
Применение Арипризола при коморбидности СДВ/СДВГ и РАС приводит к одновременному уменьшению как симптоматики СДВ/СДВГ, так и симптоматики РАС (M.Lamberti и соавт., 2016).
В систематическом обзоре от 2008 г. указывается, что Арипризол, как и ряд других ААП, эффективен при нарушениях поведения детского возраста (оппозиционном расстройстве – oppositional defiant disorder, разрушительном поведении – disruptive behavior disorder и др.), и при этом лучше переносится, не вызывает повышения пролактина, метаболических нарушений, ожирения, чрезмерной седации (R.Findling, 2008). Эти данные воспроизведены в более позднем исследовании от 2012 г., в котором участвовали 20 детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет с различными нарушениями поведения (conduct disorders): Арипризол оказался гораздо эффективнее плацебо (70% против 20%) в улучшении поведения и социализации больных (E.Ercan и соавт., 2012).
При синдроме дефицита внимания
СДВ/СДВГ является одним из распространенных психических расстройств детского, подросткового и молодого возраста и ассоциирован с большим количеством проблем, таких как импульсивное, агрессивное, опасное или разрушительное поведение, плохая успеваемость в школе, училище или вузе, нарушения социализации, повышенная вероятность злоупотребления ПАВ или развития вторичных психических патологий (депрессий, тревожных состояний) в более старшем возрасте (S.Stahl, 2013). Патогенез СДВ/СДВГ связывают с дефицитом дофаминергической и норадренергической нейропередачи в префронтальной коре, и, соответственно, лечат препаратами, ее увеличивающими (ПС, бупропионом, имипрамином, атомоксетином и др.) [S.Stahl, 2013].
В то же время эффективность «стандартной» в странах Запада терапии СДВ/СДВГ при помощи ПС (амфетамина, метилфенидата) или АД часто бывает недостаточной. А во многих странах, включая и Российскую Федерацию, многие из этих препаратов недоступны. Все это вынуждает клиницистов искать другие подходы к терапии данного расстройства, в частности, с применением ААП, которые, в отличие от ТАП, способны повышать дофаминергическую нейропередачу в префронтальной коре, одновременно уменьшая ее в мезокортикальной области. Кроме того, применение ААП может потенцировать эффект ПС при СДВ/СДВГ или позволить увеличить дозу ПС без риска получения таких ПЭ, как обострение тревоги, психоз или бессонница (S.Stahl, 2013).
Изучалась в этом контексте и эффективность при СДВ/СДВГ Арипризола. Так, например, в одном пилотном открытом неконтролируемом исследовании обнаружен положительный эффект Арипризола в монотерапии (средняя доза 6,7 мг/сут) в группе из 14 детей в возрасте 8–12 лет (9 мальчиков и 5 девочек) в плане уменьшения ключевых симптомов СДВГ, таких как гиперактивность, импульсивность, нарушения внимания, без ухудшения когнитивного функционирования либо с улучшением такового (R.Findling и соавт., 2008). По данным другого открытого исследования, Арипризол также оказался эффективен в устранении симптомов коморбидного СДВ/СДВГ у детей с синдромом Туретта и другими тикозными расстройствами наряду с уменьшением симптоматики собственно тиков (G.Masi и соавт., 2012).
В еще одном пилотном небольшом РКИ Арипризол сравнивали с рисперидоном у детей с коморбидными СДВ/СДВГ и РАС. Оба препарата оказались эффективными в устранении симптомов СДВ/СДВГ наряду с уменьшением симптоматики собственно РАС (M.Lamberti и соавт., 2016). При этом Арипризол оказался эффективнее рисперидона, лучше переносился, давал меньший процент отказов от лечения и не вызывал повышения пролактина, в отличие от рисперидона (M.Lamberti и соавт., 2016). В другом пилотном небольшом РКИ Арипризол сравнивали с рисперидоном у детей 3–6 лет с коморбидными СДВ/СДВГ и нарушениями поведения (oppositional defiant disorder, disruptive behavior disorder). Оба препарата оказались эффективными как в устранении нарушений поведения, так и в устранении симптоматики собственно СДВ/СДВГ, но при этом Арипризол переносился лучше и не вызывал у детей заторможенности, не повышал пролактин (P.Safavi и соавт., 2016).
Однако, по данным опубликованного в 2013 г. систематического обзора, РКИ по применению Арипризола в монотерапии при СДВ/СДВГ без коморбидных патологий не подтвердили его эффективности, в противоположность открытым исследованиям (A.Ghanizadeh, 2013). Вместе с тем автор этого обзора указывает, что, несмотря на видимое отсутствие эффекта в монотерапии при СДВГ по данным РКИ, Арипризол тем не менее является валидной опцией для потенцирования ПС или АД при СДВ/СДВГ, а также может быть полезен при наличии у больных с СДВ/СДВГ коморбидных патологий, поддающихся воздействию Арипризола, таких как тики, синдром Туретта, РАС, нарушения поведения детского возраста (oppositional defiant disorder, disruptive behavior disorder и др.) [A.Ghanizadeh, 2013]. Он также указывает, что для окончательного решения вопроса об эффективности или неэффективности Арипризола в монотерапии при СДВ/СДВГ без коморбидных патологий требуется проведение дополнительных РКИ (A.Ghanizadeh, 2013).
При тревожных расстройствах
Основой лечения ТР на сегодняшний день являются применение анксиолитиков (как бензодиазепиновых на начальных этапах терапии, так и в особенности небензодиазепиновых) и АД, прежде всего классов СИОЗС и СИОЗСиН, а также психотерапия (L.Ravindran, M.Stein, 2010). Однако значительная часть больных с ТР не реагируют на терапию 1-й линии, каковой является применение АД и анксиолитиков. Это побуждает клиницистов искать новые подходы к терапии ТР и пути преодоления резистентности к лечению. В этом контексте изучалась эффективность применения при резистентных ТР различных ААП. Разумеется, не мог пройти мимо внимания клиницистов, занимающихся лечением этих расстройств, и Арипризол, тем более что ряд его рецепторных свойств, например сильная парциальная 5-HT1A-агонистическая активность и 5-HT2A-антагонистическая активность, сближают его с известным анксиолитиком буспироном и с такими обладающими сильной анксиолитической активностью АД, как тразодон, миртазапин, и позволяют предполагать у него наличие анксиолитических свойств (S.Stahl, 2013). Данные об эффективности Арипризола в качестве потенцирующего агента при резистентных ТР мы и представим ниже.
Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР)
Есть сообщение о серии из 5 пациентов с ПТСР, которые лечились Арипризолом. Препарат хорошо переносился и был эффективен в лечении нарушений сна, частых при ПТСР. Он также оказался полезен в устранении симптомов повышенной возбудимости центральной нервной системы (hyperarousal symptoms), таких как вздрагивание в ответ на громкие звуки или частые воспоминания о психотравмирующей ситуации (M.Lambert, 2006). Также сообщалось об успешном использовании Арипризола в качестве адъюванта к АД при лечении пациентов с резистентными формами ПТСР (P.Padala и соавт., 2007). В одном небольшом пилотном исследовании, в котором участвовали 20 пациентов с ПТСР, Арипризол в средней дозе 12,95 мг/сут оказался эффективен в редукции таких симптомов ПТСР, как тревожность, депрессия, продуктивная психопатологическая симптоматика («голос умершего» и т.п.) [G.Villarreal и соавт., 2007]. В другом пилотном исследовании 32 пациента с ПТСР получали Арипризол в средней дозе 9,6 мг/сут в течение 16 нед. При этом показаны не только хороший терапевтический эффект, но и хорошая переносимость Арипризола у больных с ПТСР (M.Mello и соавт., 2008). Арипризол также оказался эффективен в сравнении с плацебо в качестве потенцирующего агента к АД у бывших американских военнослужащих с хроническим течением ПТСР и резистентностью к монотерапии АД (J.Naylor и соавт., 2015).
Паническое расстройство (ПР)
Описан случай эффективности потенцирования СИОЗС Арипризолом (5 мг/сут) при резистентном к СИОЗС ПР в комбинации с пароксетином 40 мг/сут, что привело к становлению полной ремиссии у пациента (T.Harada и соавт., 2009). В другом небольшом открытом проспективном исследовании изучалась эффективность потенцирования АД Арипризолом (5–10 мг/сут) у больных с ПР (10 человек) или генерализованным тревожным расстройством – ГТР (13 человек), не ответивших на 8-недельную терапию максимальными переносимыми дозами СИОЗС или СИОЗСиН. При этом показано, что Арипризол не только эффективен в качестве потенцирующего агента при этих расстройствах (в 70% случаев), но и хорошо переносится этими больными: лишь 3 (23%) из участников исследования покинули его из-за ПЭ, 1 из-за седации, 2-й – из-за дискомфорта в области грудной клетки и 3-й – из-за акатизии, внутреннего напряжения и беспокойства (E.Hoge и соавт., 2008).
Интересно отметить, что Арипризол, по-видимому, стимулирует нейрогенез у больных с ПР и депрессией: отмечены увеличение количества подкоркового серого вещества и постепенное восстановление размеров гиппокампа, атрофирующихся при длительной болезни, у больного в процессе лечения Арипризолом (C.Lai, 2010). У другого больного с резистентными к терапии 1-й линии ВИЧ-ассоциированной депрессией, ПР и ипохондрией на фоне лечения Арипризолом (10 мг/сут) в комбинации с циталопрамом (40 мг/сут) отмечались не только ремиссия депрессивных, тревожных и ипохондрических симптомов, исчезновение панических атак, но и улучшение иммунологического статуса, снизилось содержание воспалительных цитокинов в крови, уменьшилась утомляемость (C.Cecchelli и соавт., 2010).
Недавний систематический обзор ПФТ при резистентном ПР заключил, что, по предварительным данным, Арипризол, наряду с оланзапином, вальпроатом или b-адреноблокатором пиндололом, может использоваться для потенцирования АД при этом расстройстве (R.Freire и соавт., 2016).
Генерализованное тревожное расстройство
В открытом проспективном исследовании изучалась эффективность потенцирования АД Арипризолом
(5–10 мг/сут) при резистентном к СИОЗС или СИОЗСиН (отсутствие ответа на 8-недельную терапию максимальными переносимыми дозами) ГТР у 13 пациентов и при резистентном ПР у 10 пациентов. При этом показаны эффективность потенцирования АД Арипризолом в обеих группах пациентов примерно в 70% случаев, хорошая переносимость препарата и низкая частота ПЭ и отказов от лечения (23%) [E.Hoge и соавт., 2008].
Недавний систематический обзор, посвященный роли ААП в лечении ГТР, заключил, что наиболее убедительные данные об эффективности в качестве потенцирующих агентов при этом расстройстве накоплены для кветиапина (уровень доказательности – хорошо спланированные РКИ). В то же время для Арипризола доступны лишь данные открытых проспективных исследований и серии случаев. Тем не менее, учитывая ограниченность терапевтических опций при резистентном ГТР, потенцирование АД Арипризолом также является возможным вариантом клинического действия (R.Hershenberg и соавт., 2014). Авторы этого обзора призвали к дальнейшему изучению эффективности различных ААП и, в частности, Арипризола при резистентных формах ГТР в качестве потенцирующих агентов. К аналогичным выводам пришли авторы другого систематического обзора, посвященного ПФТ (не только ААП) при резистентном ГТР: наиболее убедительные данные на сегодняшний день имеются для применения при нем прегабалина и кветиапина. Тем не менее Арипризол упоминается в числе валидных терапевтических опций и заслуживает дальнейшего изучения при этом расстройстве (M.Samuel и соавт., 2011).
Социальное тревожное расстройство
Еще в самом начале клинического применения Арипризола по его изначальному основному показанию – шизофрении – было отмечено, что Арипризол нередко значительно улучшает «социальный интеллект» больных шизофренией (их понимание уместности или неуместности тех или иных действий, поступков, эмоций в социальной обстановке) и приводит к уменьшению симптомов коморбидного СТР, к повышению открытости, контактности, социальной активности больных шизофренией (R.Stern и соавт., 2009). Это привело к целенаправленному изучению эффективности Арипризола в устранении симптомов коморбидного СТР у больных шизофренией. При этом в открытом исследовании с кросс-дизайном показано, что Арипризол у больных шизофренией эффективен в устранении не только симптомов психоза и депрессии, но и симптомов коморбидного СТР, и что этот эффект становится заметным в первые 8 нед исследования и сохраняется в течение не менее чем 1 года последующего наблюдения в фазе продолжения терапии после окончания исследования (R.Stern и соавт., 2009).
В серии из 100 пациентов показано, что Арипризол также эффективен в устранении симптомов коморбидного СТР (наряду с уменьшением или устранением собственно тиков, а также депрессии и тревоги) у взрослых больных с синдромом Туретта и другими тикозными расстройствами (C.Wenzel и соавт., 2012). В систематическом обзоре, посвященном ПФТ синдрома Туретта и других тикозных расстройств у детей и подростков, указывается, что среди ААП наибольшей доказательной базой эффективности обладают и наиболее часто клинически применяются при этих расстройствах у детей и подростков рисперидон и Арипризол, и что применение Арипризола в этой возрастной группе больных с тикозными расстройствами ассоциируется с уменьшением депрессии, тревоги и проявлений СТР, ослаблением избегающего поведения, улучшением социализации детей и подростков с тиками (C.Hollis и соавт., 2016).
Арипризол уменьшает проявления коморбидного СТР и улучшает способность к социальному взаимодействию также у детей с РАС и другими нарушениями развития (L.Wink и соавт., 2010; S.Huang и соавт., 2010). Уменьшение симптомов коморбидного СТР отмечается также при применении Арипризола у больных с БАР, в том числе у детей и подростков с БАР (M.Carbray, T.McGuinness, 2009).
Разумеется, не мог пройти мимо внимания исследователей новый перспективный ААП с особым механизмом действия и при резистентных к стандартной терапии формах первичного (не ассоциированного с каким-либо другим психическим расстройством) СТР. Систематический обзор французских авторов, посвященный ПФТ при резистентных формах различных ТР, заключил, что, хотя данные об эффективности Арипризола в качестве потенцирующего агента при резистентном СТР на данный момент базируются лишь на данных открытых исследований и на сериях случаев, но, учитывая ограниченность терапевтических альтернатив при этом расстройстве, Арипризол может рассматриваться как валидная терапевтическая опция при нем, и что для окончательного суждения об его эффективности при резистентном СТР необходимы РКИ (G.Ammar и соавт., 2015). Другой систематический обзор, посвященный изучению эффективности разных АП (как ТАП, так и ААП) при различных ТР, также указывает, что, судя по данным открытых исследований, Арипризол может быть эффективен в качестве потенцирующего агента при резистентном СТР (K.Gao и соавт., 2006). В еще одном систематическом обзоре, посвященном изучению эффективности именно Арипризола в качестве потенцирующего агента при широком круге депрессивных и тревожных расстройств, упоминается, что, судя по данным открытых исследований, Арипризол может быть эффективен в этом качестве, среди прочих ТР, также и при резистентном СТР (J.Worthington и соавт., 2005).
При дементных и делириозных состояниях
В свежем (2017 г.) систематическом обзоре, посвященном применению ААП при дементных состояниях, указывается, что Арипризол, как и ряд других АП, применяется при купировании возбуждения, агрессивного поведения, раздражительности, сексуальной расторможенности и других поведенческих нарушений на фоне деменции (в том числе сосудистой, мультиинфарктной, деменции Альцгеймера и др.), хотя такое применение АП официально не утверждено FDA (M.Farlow, T.Shamliyan, 2017). При этом показано, что Арипризол и в целом ААП ассоциируются с меньшим сокращением ожидаемой продолжительности жизни и меньшим риском смертности от любых причин (all-cause mortality), меньшим риском развития беспомощности, прогрессирования когнитивных нарушений и с меньшим риском ЭПС по сравнению с ТАП, но более высоким риском инсульта в этой группе больных по сравнению с ТАП (M.Farlow, T.Shamliyan, 2017). Вместе с тем Арипризол, рисперидон, оланзапин и кветиапин ассоциируются в этой группе больных с повышением риска острого инфаркта миокарда, а рисперидон и оланзапин – также с повышением риска переломов шейки бедра (M.Farlow, T.Shamliyan, 2017).
Указывается также, что благоприятный метаболический профиль Арипризола, отсутствие у него склонности вызывать прибавку МТ, развитие СД 2, ожирения и метаболических осложнений повышает его безопасность в этой группе больных, как правило пожилых, и снижает общий сердечно-сосудистый риск по сравнению с применением таких ААП, как оланзапин, кветиапин или рисперидон (M.Farlow, T.Shamliyan, 2017). Авторы этого обзора делают вывод, что ААП в целом как группа препаратов безопаснее ТАП у больных с дементными состояниями, и что их можно рекомендовать для применения у этих больных при условии осторожности в дозировках и постоянного мониторинга ПЭ.
В другом обзоре, посвященном дифференциальной безопасности разных ААП при дементных состояниях, указывается, что Арипризол в наименьшей степени негативно влияет на когнитивное функционирование дементных больных как в клинической практике, так и в экспериментальной модели деменции Альцгеймера на животных, и что его антидепрессивные и отчасти «прокогнитивные» свойства могут делать его наиболее предпочтительным препаратом из группы ААП для терапии поведенческих нарушений у этой категории больных (M.Kołaczkowski и соавт., 2014).
В обзоре, посвященном применению ААП при делириозных состояниях, указывается, что делирий является жизнеугрожающим состоянием и его своевременное купирование является весьма важной клинической задачей, которая, однако, осложняется тем, что больные с делириозными состояниями, в отличие от больных с шизофренией и другими эндогенными психозами, как правило, плохо переносят АП, нередко бывают соматически ослабленными, имеют органические поражения центральной нервной системы, и это делает применение при делириозных состояниях именно ААП особенно выгодным. При этом авторы обзора указывают, что АП III поколения, к которым относится Арипризол, имеют благоприятный метаболический профиль и низкий риск метаболических осложнений (например, внезапного развития диабетической гиперосмолярной или кетоацидотической комы, что изредка бывает первым признаком СД 2 при применении АП), и это делает их особенно выгодными для применения у этой категории больных (E.Prommer, 2017).
При деменции, ассоциированной с болезнью Хантингтона, отмечена способность Арипризола редуцировать не только психотические проявления и поведенческие нарушения, но и проявления моторных тиков, хореоатетоза, навязчивости и депрессивные нарушения (K.Yavuz и соавт., 2013).
Арипризол также обладает уникальным широким спектром фармакологического действия, включающим антипсихотические, антиманиакальные, нормотимические (тимостабилизирующие), антидепрессивные, противотревожные и антиобсессивные свойства.
Столь широкий спектр фармакологической активности Арипризола обусловил попытки его применения при самых разных психических патологиях, как в монотерапии, так и в качестве потенцирующего агента для других препаратов. Наиболее убедительна на сегодняшний день доказательная база для применения Арипризола при шизофрении, ШАР и других психозах. При этом Арипризол эффективен в коррекции как собственно продуктивной психотической симптоматики, так и в коррекции негативной, когнитивной, тревожной и аффективной симптоматики. Убедительная доказательная база имеется и для применения Арипризола при БАР в составе купирующей терапии МС (как в монотерапии, так и в комбинации с НТ), и в составе профилактической поддерживающей терапии (обычно в комбинации с НТ, так как Арипризол эффективен в профилактике маниакальных фаз, но недостаточно эффективен в профилактике депрессивных фаз), и в составе купирующей терапии депрессивных фаз, как при биполярных, так и при униполярных депрессиях (в качестве потенцирующего агента к АД и/или НТ), и в качестве корректора поведенческих нарушений при РАС. Все эти показания к применению арипипразола (Арипризола) сегодня официально утверждены FDA.
Накоплены также убедительные данные об эффективности Арипризола при синдроме Туретта и других тикозных расстройствах, при ОКР, резистентном к терапии 1-й линии (в качестве потенцирующего агента). Менее убедительные и носящие пока предварительный характер данные имеются об эффективности Арипризола при других расстройствах ОКС, в частности при ТТМ, клептомании, дисморфомании и других, при резистентных ТР (ГТР, ПР, СТР, ПТСР), при ПРЛ, при расстройствах пищевого поведения, при СДВ/СДВГ. Для окончательного решения вопроса об эффективности Арипризола при этих расстройствах необходимы дополнительные исследования.
Важно отметить, что Арипризол является одним из немногих АП, для которых имеются (пусть и предварительные) данные об их дифференциальной эффективности при ШТР, при продроме шизофрении и при синдроме ДП-ДР.
Арипризол также эффективен и безопасен в коррекции психотических и поведенческих нарушений у больных с дементными состояниями и делириями.
Резюмируя сказанное, можно заключить, что Арипризол является препаратом широкого спектра действия, заслуживающим более широкого применения при самых разных психических патологиях, а также дальнейшего изучения при тех из них, по которым данные об его эффективности пока носят предварительный характер.
Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве
Ключевые слова: арипипразол, Арипризол, антипсихотик III поколения, экстрапирамидные побочные явления, гиперпролактинемия, метаболический синдром, шизофрения, биполярное аффективное расстройство, резистентные депрессии, синдром Туретта, аутизм.
Для цитирования: Быков Ю.В., Беккер Р.А. Арипризол – уникальный антипсихотик с широким спектром применения в психиатрии: факты и перспективы. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (4): 30–47.
Ariprizol, an unique antipsychotic with wide spectrum of therapeutic utility in psychiatry: facts and future perspectives
Yu.V.Bykov1, R.A.Bekker2
1Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310;
2David Ben-Gurion University in Negev. 8410501, Israel, Be'er-Sheva
yubykov@gmail.com
Ariprizol (aripiprazole) is a unique third generation antipsychotic with a new and distinctive mechanism of action. It acts as a partial agonist at both dopamine D2 receptors and serotonin 5-HT1A receptors. Its pharmacological profile includes antipsychotic, antimanic, mood stabilizing, antidepressant, anxiolytic, and antiobsessive actions. Aripiprazole has a low potential for extrapyramidal side effects (excluding akathisia) and for metabolic disturbances. It does not cause hyperprolactinemia, and is generally well tolerated. Aripiprazole exhibits high efficacy in correcting not only positive, but also negative, cognitive and affective symptoms of schizophrenia. It is also effective in relieving mania, in the prevention of relapse in affective disorders, in Tourette’s syndrome and other tic disorders, for behavioral problems (irritability, hostility, aggression etc) in children with autism spectrum disorders, and as an augmenting agent for antidepressants in cases of refractory depression or refractory obsessive-compulsive disorder. There are also preliminary data on its efficacy in various refractory anxiety disorders and other conditions. In this article, we thoroughly describe the existing evidence base for its use in various mental disorders and possible further uses that need additional investigation in the future.
Key words: aripiprazole, Ariprizol, third generation antipsychotic, extrapyramidal side effects, hyperprolactinemia, metabolic syndrome, schizophrenia, bipolar affective disorder, treatment-resistant depression, Tourette’s syndrome, autism.
For citation: Bykov Yu.V., Bekker R.A. Ariprizol, an unique antipsychotic with wide spectrum of therapeutic utility in psychiatry: facts and future perspectives. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2017; 19 (4): 30–47.
Введение
Арипризол (арипипразол) – относительно новый атипичный антипсихотик (ААП), или, иначе говоря, антипсихотик (АП) II поколения. Впервые это лекарство появилось на российском рынке в начале 2007 г., вслед за рисперидоном, оланзапином, кветиапином и зипрасидоном (Е.Б.Любов, 2008). Ряд клиницистов относят Арипризол, наряду с зипрасидоном и некоторыми другими недавно появившимися препаратами (брекспипразолом, илоперидоном, луразидоном, азенапином), к так называемым АП III поколения, или ко II поколению ААП, указывая, что эти новейшие препараты либо практически лишены, либо в меньшей степени вызывают такие свойственные первым ААП побочные эффекты (ПЭ), как ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет типа 2 (СД 2), гиперпролактинемия (J.Lieberman, 2004; Ю.В.Быков и соавт., 2016).Арипризол считается первым представителем нового подкласса ААП, чья «атипичность» и пониженная способность вызывать экстрапирамидный синдром (ЭПС), нейролептическую депрессию и вторичную негативную симптоматику в основном зиждутся не на сильном антагонизме к 5-HT2A/C-рецепторам, а на свойствах парциального агониста (агониста–антагониста) D2-дофаминовых рецепторов, а также на сильном парциальном агонизме к 5-HT1A-рецепторам (S.Stahl, 2001). В силу этого Арипризол часто называют «дофамин-серотониновым стабилизатором» или «дофамин-серотониновым нормализатором» (S.Stahl, 2001). С теоретической точки зрения, преимущество парциального агонизма к D2-рецепторам перед их полной блокадой в контексте антипсихотического действия заключается в том, что парциальные агонисты D2-рецепторов, в частности Арипризол, способны выступать как фактические агонисты (усиливать дофаминергическую нейропередачу) в тех областях мозга, где дофамина мало (например, в префронтальной коре), давая тем самым положительное влияние на негативную и когнитивную симптоматику шизофрении, и в то же время выступать конкурентами дофамина, фактическими антагонистами, в тех областях мозга, где уровень дофамина патологически повышен (например, в мезолимбической области), давая тем самым положительное влияние на продуктивную, и в частности галлюцинаторно-бредовую, симптоматику. Именно за это «выравнивающее», нормализующее дофаминовую передачу действие этот подкласс препаратов, первым представителем которого является Арипризол, и получил название дофамин-серотониновых стабилизаторов (S.Stahl, 2013).
Сама по себе идея парциального агонизма к D2-рецепторам как механизма реализации антипсихотического действия без получения ПЭ, свойственных полным антагонистам D2-рецепторов, каковыми являются большинство других АП, не нова. Так, пониженную способность сульпирида и амисульприда вызывать такие ПЭ, как ЭПС, вторичная негативная симптоматика, нейролептическая депрессия, тоже связывают во многом с тем, что они являются не полными антагонистами, а парциальными агонистами D2-рецепторов [S.Stahl, 2013; Ю.В.Быков, Р.А.Беккер, 2016 (a); Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2016]. Однако амисульприд и сульпирид гораздо ближе к «классическому» антагонистическому концу спектра D2-агонистов/антагонистов, чем арипипразол (Арипризол) [S.Stahl, 2013; Ю.В.Быков, Р.А.Беккер, 2016 (c); Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2016 (b)]. Таким образом, только с появлением Арипризола (арипипразола) идея парциального D2-агонизма как механизма реализации антипсихотического действия получила свое первое «настоящее» воплощение и доказала свою жизнеспособность (S.Stahl, 2013).
В настоящее время в российской психиатрической практике арипипразол представлен под несколькими торговыми названиями, в частности Арипризол, который и является предметом рассмотрения в настоящей статье (Л.Н.Горобец, 2013).
Фармакокинетика и фармакодинамика
Фармакокинетика. Согласно данным фармакокинетических исследований, при пероральном приеме Арипризол хорошо абсорбируется. Его биодоступность при пероральном приеме составляет 87% (M.Mauri и соавт., 2014). Максимальная концентрация Арипризола в крови при пероральном приеме достигается через 3–5 ч. Всасывание Арипризола из желудочно-кишечного тракта не изменяется ни по скорости, ни по общей биодоступности при одновременном приеме пищи (A.Muneer, 2016). Период полувыведения (T1/2) Арипризола у разных больных неодинаков и может колебаться от 48 до 96 ч, составляя в среднем 75 ч, но заведомо превышает 24 ч. Такой большой T1/2 облегчает лечение Арипризолом больных с пониженной комплаентностью (единичные случайные пропуски приема Арипризола мало влияют или вообще не влияют на эффективность лечения). В то же время это свойство Арипризола может приводить к тому, что в случае развития на фоне лечения им выраженных ПЭ и необходимости его отмены или перехода на другой АП его ПЭ могут сохраняться дольше, чем при отмене большинства других пероральных препаратов (S.Stahl, 2013). Большой T1/2 Арипризола также позволяет назначать Арипризол один раз в день и повышает удобство лечения и комплаентность больных лечению. Средний объем распределения Арипризола в организме составляет 404 л (4,9 л/кг). Арипризол очень сильно связывается с белками плазмы крови (>99%), в основном с альбумином (E.Winans, 2003). Устойчивая терапевтическая концентрация Арипризола в плазме крови достигается примерно к 14-му дню лечения при условии непрерывного приема препарата (A.Muneer, 2016).Арипризол по химической структуре является производным фенилпиперазина. К этой же группе принадлежат позже синтезированные брекспипразол (также парциальный агонист D2-рецепторов, но с более выраженным «уклоном» в сторону классического антагонизма) и карипразин. Таким образом, по своей химической структуре Арипризол отличается от производных фенотиазина, бутирофенона, тиоксантена и других известных АП (П.В.Морозов, 2006). Арипризол метаболизируется в печени системой цитохромов P450 (CYP) 3A4 и 2D6. При этом первый фермент отвечает за дегидрирование и гидроксилирование, а второй за деалкилирование Арипризола (A.Muneer, 2016). В связи с этим при одновременном лечении Арипризолом и препаратами, являющимися индукторами или ингибиторами ферментов CYP3A4 и/или CYP2D6, может потребоваться коррекция дозы Арипризола. В этом контексте важно помнить, что ряд психотропных средств, в частности, некоторые антидепрессанты (АД) класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), являются мощными ингибиторами ферментов CYP3A4 и/или CYP2D6. Так, например, флуоксетин и пароксетин могут повышать концентрацию Арипризола в плазме крови и замедлять его элиминацию. Это может привести к усилению ПЭ Арипризола и потребовать снижения его дозы на фоне приема указанных СИОЗС. В то же время некоторые другие психотропные препараты, например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, являются мощными индукторами цитохромов печени. Они могут снижать концентрацию Арипризола в плазме крови и повышать его клиренс. Это снижает эффективность лечения Арипризолом и может потребовать повышения дозы Арипризола на фоне приема указанных противосудорожных препаратов (D.Naber, M.Lambert, 2004).
Фармакокинетика Арипризола мало изменяется при нарушениях функции печени и почек (за исключением, возможно, самых тяжелых их форм). Поэтому коррекция дозы Арипризола при заболеваниях печени и почек, как правило, не требуется (Н.Я.Оруджев, Н.С.Можаров, 2014). Арипризол и его метаболиты выводятся через почки (с мочой) и через печень (с желчью и затем, соответственно, с калом). При этом около 25% исходной дозы Арипризола выводится с мочой (менее 1% в неизмененном виде) и около 55% с калом (около 18% в неизмененном виде) [M.Mauri и соавт., 2014].
Фармакодинамика. Арипризол является парциальным агонистом дофаминовых D2-рецепторов (S.Stahl, 2013) и имеет весьма высокое сродство к ним. Благодаря этому при лечении Арипризолом в терапевтических дозах достигается 90–95% блокада D2-рецепторов стриатума. Такая степень блокады D2-рецепторов принципиально недостижима без получения выраженных ЭПС, вплоть до полной акинезии и пролежней, при лечении другими АП, являющимися, в отличие от Арипризола, полными антагонистами D2-рецепторов (A.Muneer, 2016). Важно отметить, что Арипризол, конкурируя с дофамином за занятие D2-рецепторов и являясь более слабым агонистом D2-рецепторов, чем дофамин, оказывает тем самым функциональное антагонистическое (антидофаминергическое) действие в тех областях мозга, где концентрация дофамина в синапсах патологически повышена (S.Stahl, 2013). В то же время в тех областях мозга, где концентрация дофамина патологически снижена, Арипризол оказывает хотя и слабое, но тем не менее клинически значимое функциональное агонистическое (про-дофаминергическое) действие. Следствием этого особого механизма действия Арипризола являются общее снижение дофаминергической активности в мезолимбических структурах головного мозга (и как результат купирование продуктивной психопатологической симптоматики, бреда и галлюцинаций) и одновременно умеренное повышение патологически сниженной дофаминергической активности в мезокортикальных областях, префронтальной коре (результатом чего является уменьшение негативной и когнитивной симптоматики шизофрении), и минимальное влияние на дофаминергическую активность в тех зонах, где она нормальна, в частности, в нигростриарной и тубероинфундибулярной областях (результатом чего является снижение вероятности ЭПС и практическое отсутствие гиперпролактинемии при лечении Арипризолом) [A.Muneer, 2016]. В силу этих особенностей механизма действия, а также недостижимой при лечении другими АП высокой общей степени блокады D2-рецепторов (до 98% при максимальной дозе 30 мг) Арипризол часто бывает эффективен при шизофрении, резистентной к применению многих других АП (S.Stahl, 2013).
Механизм действия
Арипризол имеет весьма высокое сродство к D2-рецепторам (Ki=1,6 nM). Однако, в отличие от большинства других АП, Арипризол является не полным антагонистом, а частичным агонистом D2-рецепторов (S.Stahl, 2013). В экспериментах in vivo Арипризол демонстрирует эффект антагониста D2-рецепторов на моделях животных с дофаминергической гиперактивностью и эффект агониста D2-рецепторов на моделях с дофаминергической гипоактивностью (Л.Н.Горобец, 2013). Другими словами, Арипризол действует как функциональный D2-антагонист в условиях дофаминергической гиперактивности и как функциональный D2-агонист при дофаминергической гипоактивности. Именно этим объясняются одновременное положительное воздействие Арипризола как на позитивную, так и на негативную, когнитивную и аффективную симптоматику, а также регулирующее действие Арипризола на уровень пролактина и уменьшение потенциала для возникновения ЭПС при лечении Арипризолом по сравнению с АП, являющимися полными антагонистами D2-рецепторов (П.В.Морозов, 2006; М.В.Иванов и соавт., 2009). Таким образом, основное отличие Арипризола от других АП заключается в том, что он может оказывать модулирующее или стабилизирующее действие на дофамин-серотониновую систему головного мозга. Показано, что взаимодействие Арипризола с D2-рецептором может с различной вероятностью приводить либо к полному отсутствию рецепторного эффекта (функциональный полный антагонизм), либо к развитию полноценного дофаминергического эффекта, аналогичного эффекту воздействия на D2-рецептор эндогенного агониста – дофамина (функциональный полный агонизм), либо к проявлению клеткой величины рецепторного ответа, являющейся промежуточной между полным его отсутствием и полной активацией (частичный агонизм), в зависимости от исходного состояния клетки и рецепторного микроокружения (А.А.Шафаренко, С.Г.Капилетти, 2009).Также Арипризол обладает свойствами сильного парциального агониста серотониновых 5-HT1A-рецепторов (Ki=5,6 nM), сильного антагониста серотониновых 5-HT2A- (Ki=8,7 nM) и слабого парциального агониста 5-HT2C-рецепторов (Ki=22,4 nM) [D.Allison, D.Casey, 2002; K.Burris и соавт., 2002; S.Jordan и соавт., 2002; R.McQuade и соавт., 2002; F.Yokoi и соавт., 2002; D.Mamo и соавт., 2007; А.Б.Шмуклер, 2008; М.В.Иванов и соавт., 2009; Н.Я.Оруджев, Н.С.Можаров, 2014]. Парциальный агонизм Арипризола к 5-HT1A- и 5-HT2C-рецепторам и его антагонизм к 5-HT2A-рецепторам непрямым механизмом повышают дофаминергическую активность в префронтальной коре, нигростриарной и тубероинфундибулярной системах и дополнительно уменьшают потенциал для возникновения ЭПС, гиперпролактинемии, вторичных нейролептикиндуцированных негативных и когнитивных симптомов (S.Stahl, 2013). Кроме того, парциальный агонизм Арипризола к
5-HT1A-рецепторам и его антагонизм к 5-HT2A-рецепторам придают ему дополнительные анксиолитические и антидепрессивные свойства (S.Stahl, 2013). А относительно низкий аффинитет Арипризола к 5-HT2C-рецепторам и парциальная агонистическая активность по отношению к ним уменьшают вероятность прибавки массы тела (МТ) и развития ожирения и метаболических нарушений по сравнению с большинством ААП, являющихся сильными антагонистами 5-HT2C-рецепторов (S.Jordan и соавт., 2002; K.Burris и соавт., 2002; T.Hirose и соавт., 2004; S.Jordan и соавт., 2004; D.Shapiro и соавт., 2003; П.В.Морозов, 2006; Е.Г.Костюкова, 2010).
Важным рецепторным свойством Арипризола является также его сильная (Ki=5,4) парциальная агонистическая активность по отношению к дофаминовым D3-рецепторам. Это также может придавать Арипризолу дополнительные антидепрессивные, антинегативные и прокогнитивные свойства (S.Jordan и соавт., 2002; K.Burris и соавт., 2002; T.Hirose и соавт., 2004; S.Jordan и соавт., 2004; D.Shapiro и соавт., 2003; П.В.Морозов, 2006; Е.Г.Костюкова, 2010). В этом контексте стоит вспомнить также, что известный небензодиазепиновый анксиолитик буспирон, являющийся парциальным агонистом 5-HT1A-рецепторов, и известное антипаркинсоническое средство прамипексол, являющееся агонистом D3-рецепторов, оба имеют доказанную эффективность в качестве потенцирующих агентов при терапевтически резистентных депрессиях (ТРД). Как мы увидим из обзора литературных данных ниже, Арипризол также эффективен в этом качестве при ТРД (Ю.В.Быков и соавт., 2013). Предполагается, что подобное взаимодействие Арипризола с рецепторами в целом ведет к стабилизации и сбалансированному функционированию серотонинергических и дофаминергических систем мозга (M.Koch, 2004; G.Grunder и соавт., 2006).
У Арипризола также имеются сильное сродство (Ki=10 nM) и слабая парциальная агонистическая активность (близкая к полному функциональному антагонизму) по отношению к серотониновым 5-HT7-рецепторам (M.Davies и соавт., 2004). Между тем с антагонизмом к 5-HT7-рецепторам связывают антидепрессивную, анксиолитическую и прокогнитивную активность и способность нормализовывать циркадные ритмы и секрецию мелатонина (P.Hedlund, 2009). Эти 5-HT7-антагонистические свойства важны для объяснения наличия соответствующих качеств, в частности, у таких ААП, как зипрасидон (Ю.В.Быков и соавт., 2016), амисульприд [Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2016 (b)], и у таких типичных АП (ТАП), как хлорпротиксен [Ю.В.Быков, Р.А.Беккер, 2016 (b)], алимемазин [Ю.В.Быков, Р.А.Беккер, 2016 (a)]. Важны они и для объяснения наличия данных качеств у Арипризола (P.Hedlund, 2009).
Арипризол имеет наименьшее среди всех ААП сродство к a-адренергическим, H1-гистаминовым и М-холинергическим рецепторам. В связи с этим при его применении низок риск возникновения таких ПЭ, как ортостатическая гипотензия, чрезмерная седация, не происходит значимого повышения аппетита или увеличения МТ, неблагоприятных изменений гликемического или липидного профиля, отсутствуют холинолитические ПЭ (М.В.Иванов и соавт., 2009; А.А.Шафаренко, С.Г.Капилетти, 2009).
Переносимость
Экстрапирамидный синдром. Практически все исследователи сообщают о весьма незначительной степени выраженности и редкой встречаемости «классических» ЭПС (лекарственного паркинсонизма, острых дистоний) при лечении Арипризолом. Эти ПЭ при лечении Арипризолом носят дозозависимый характер (S.Kasper и соавт., 2003; S.Marder и соавт., 2003; M.Koch, 2004; T.Pigott и соавт., 2003). Вместе с тем, по данным литературы, Арипризол чаще ряда других ААП и с частотой, сопоставимой с таковой у рисперидона, вызывает акатизию [Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2016 (a)]. Частота данного ПЭ при лечении Арипризолом, по данным разных исследователей, колеблется от 23 до 42% (D.Kemp и соавт., 2007; S.Saddichha и соавт., 2012; G.Spielmans и соавт., 2013; G.Oh и соавт., 2015). Сравнительно высокую частоту возникновения акатизии при терапии Арипризолом также связывают именно с его агонист-антагонистическими свойствами по отношению к D2-рецепторам, поскольку известно, что акатизию способны вызывать как дофаминергические антагонисты, так и дофаминергические агонисты (леводопа, бромокриптин и др.) [Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2016 (a)]. Некоторыми авторами, однако, утверждается, что риск развития акатизии у Арипризола ниже, чем у большинства других ААП (H.El-Sayeh, C.Morganti, 2006).Показано, что дозозависимость возникновения ЭПС, имеющая место при лечении амисульпридом, зипрасидоном, рисперидоном, оланзапином, менее выражена при приеме Арипризола (H.Lublin и соавт., 2005). Пониженную дозозависимость возникновения ЭПС при терапии Арипризолом связывают с тем, что Арипризол уже в минимальных терапевтических дозах более чем на 90–95% блокирует D2-рецепторы (D.Mamo и соавт., 2007). Показано, что Арипризол с меньшей вероятностью вызывает ЭПС в группе пожилых пациентов по сравнению с рядом других ААП (S.Madhusoodanan и соавт., 2004). Арипризол также достаточно редко служит причиной развития поздних дискинезий (ПД). В связи с этим Арипризол предложен в качестве одного из препаратов выбора при развитии ПД вследствие длительного лечения ТАП (J.Pierre, 2005). Перевод больных с предыдущего лечения на Арипризол должен быть плавным, во избежание развития «рикошетного» обострения психоза, бессонницы или синдрома отмены предыдущего АП, а также во избежание «рикошетных» дискинезий отмены или акатизии отмены (A.Salmoiraghi, M.Odiyoor, 2006; J.Shim и соавт., 2008). Изредка Арипризол, как и другие ААП, может вызвать развитие злокачественного нейролептического синдрома (N.Chakraborty, T.Johnston, 2001).
Гиперпролактинемия. Считается, что развитие гиперпролактинемии на фоне терапии обычно не свойственно Арипризолу (H.El-Sayeh, C.Morganti, 2006; P.Buckley, S.Sebastian, 2007). Возможно, это связано с его свойствами парциального агониста D2-рецепторов. В связи с этим Арипризол рекомендуется назначать при гиперпролактинемии, возникшей вследствие лечения другими ТАП или ААП (M.De Hert и соавт., 2007). Арипризол также является препаратом выбора при необходимости лечения АП больных с такими состояниями, как карцинома молочной железы, предраковые мастопатии, синдром поликистозных яичников, при которых препараты, повышающие пролактин, противопоказаны или опасны (P.Haddad, S.Sharma, 2007). В ряде краткосрочных исследований Арипризола было показано, что терапия Арипризолом может даже приводить к снижению уровня пролактина относительно исходного, долекарственного уровня (С.Г.Поткин и соавт., 2007; W.Christensen и совт., 2006).
Метаболический синдром/увеличение МТ/резистентность к инсулину/риск развития диабета. Практически полное отсутствие риска развития метаболических и эндокринных нарушений при терапии Арипризолом выгодно отличает этот препарат от большинства других ААП (А.Б.Шмуклер, 2008; Н.Я.Оруджев, Н.С.Можаров, 2014; Ю.В.Быков и соавт., 2016). Приводятся данные, что риск клинически значимого увеличения МТ (более 7% от исходного), развития СД 2, гиперхолестеролемии или дислипидемии при лечении Арипризолом в течение 6 мес сопоставим с риском таковых явлений при приеме плацебо (T.Pigott и соавт., 2003). По данным многих авторов, Арипризол имеет минимальный риск клинически значимого увеличения МТ и наиболее благоприятный метаболический профиль по сравнению с другими ААП (T.Argo и соавт., 2004; D.Gardner и соавт., 2005; J.Newcomer, 2005; L.Blonde и соавт., 2008). Кроме того, в ряде работ показано существенное снижение МТ в течение 6 мес лечения при переводе на Арипризол пациентов, уже имеющих прибавку МТ на фоне предшествующей терапии другими ААП. Параллельно при этом отмечались также нормализация уровней липопротеидов и триглицеридов, улучшение чувствительности тканей к инсулину, снижение уровня инсулина в крови (W.Christensen и соавт., 2006; R.Kerwin и соавт., 2006; 2007; J.Newcomer и соавт., 2008). По данным ряда авторов, профиль ПЭ Арипризола характеризуется минимальным риском повышения МТ и возникновения метаболических нарушений. Между тем это является весьма характерным ПЭ большинства других ААП и частой причиной снижения комплаентности больных их приему, снижения качества их жизни, возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, снижения ожидаемой продолжительности жизни больных, развития резистентности к АП (M.Travis и соавт., 2006; P.Buckley, S.Sebastian, 2007).
Удлинение интервала QT и другие аспекты сердечно-сосудистой безопасности. Арипризол, как и многие другие АП, потенциально способен удлинять интервал QT. Однако у Арипризола статистически достоверно меньший риск вызвать клинически значимое удлинение QT, чем у рисперидона в обычных терапевтических дозах (4–8 мг/сут) или у галоперидола в слегка завышенных, но часто применяемых в клинической практике дозах (20–30 мг/сут) [H.El-Sayeh, C.Morganti, 2006; H.Chan и соавт., 2007]. Важным достоинством Арипризола является не только низкий риск удлинения интервала QT, но и низкий риск возникновения ортостатической гипотензии и других a-адренолитических и М-холинолитических (запоры, задержка мочи, тахикардия, ухудшение течения глаукомы и др.) ПЭ, к которым особенно чувствительны пожилые пациенты (S.Madhusoodanan и соавт., 2004).
Другие нежелательные явления. В целом переносимость Арипризола в диапазоне терапевтических доз хорошая, а уровень ПЭ низок (Е.Б.Любов, 2008). На ранних этапах лечения Арипризолом более часты по сравнению с плацебо бессонница, тревожность, беспокойство (у 10–20% больных), тошнота, головная боль, головокружение (W.Fleischhacker, 2005; J.Wolf и соавт., 2007; J.Bhatta-charjee, H.El-Sayeh, 2008). Эти ПЭ, как правило, проходят в течение первых 1–2 нед лечения (G.Sullivan и соавт., 2007). Арипризол имеет такие очевидные преимущества по профилю безопасности и переносимости, как отсутствие чрезмерной седации, отсутствие гипотензивного, a-адренолитического и М-холинолитического действия, минимальная или небольшая выраженность ЭПС (Н.Я.Оруджев, Н.С.Можаров, 2014).
Одной из отличительных особенностей Арипризола является его весьма низкая по сравнению с большинством других АП способность вызывать седацию (S.Stahl, 2013). Седативный эффект порой бывает необходим, а его наличие и сила бывают важным клиническим преимуществом того или иного АП в начале терапии ими, особенно при острых психозах и выраженном психомоторном возбуждении, бессоннице, тревоге. Однако в дальнейшем, при проведении поддерживающей терапии, необходимость в седации отпадает. И тогда отсутствие у Арипризола выраженного седативного действия и ассоциированных с седативным действием замедления скорости психомоторных реакций, дневной сонливости, когнитивных нарушений, вялости и заторможенности становится важным его преимуществом (R.Tandon, M.Jibson, 2005; S.Potkin и соавт., 2003; A.Lieberman и соавт., 2005; S.Marder и соавт., 2003).
В то же время отсутствие у Арипризола выраженного седативного действия отнюдь не является препятствием для его применения в комбинации с бензодиазепинами или другими средствами для дополнительной седации и на ранних этапах терапии, в том числе и при острых психозах и выраженном психомоторном возбуждении (R.Tandon, M.Jibson, 2005; S.Potkin и соавт., 2003; A.Lieberman и соавт., 2005; S.Marder и соавт., 2003). Важно отметить, что гематологические нарушения, частые при применении клозапина (1–2% потенциально смертельных агранулоцитозов, значительный процент доброкачественных лейкопений и др.), весьма редки при применении новых ААП и в частности Арипризола (J.Thome, D.Kopf, 2005).
Данные краткосрочных и долгосрочных исследований у пациентов с биполярным аффективным расстройством (БАР) указывают на то, что Арипризол обладает хорошей переносимостью и профилем безопасности и в этой категории больных, более чувствительной к ЭПС, чем больные шизофренией (P.Keck и соавт., 2003; G.Sachs и соавт., 2006). Во время проведения 3-недельного рандомизированного контролируемого исследования (РКИ), в котором Арипризол применялся в качестве монотерапии, наиболее часто были отмечены следующие ПЭ (в сравнении с плацебо): акатизия (13% против 4%), седация (8% против 3%), тревога и беспокойство (6% против 3%), тремор (6% против 3%). А в другом 6-недельном исследовании, также у больных с БАР, где Арипризол применялся в качестве потенцирующего агента в дополнение к нормотимикам (НТ), ПЭ Арипризола в сравнении с плацебо встречались со следующей частотой: акатизия (19% против 5%), бессонница (8% против 4%), ЭПС (5% против 1%) [E.Vieta и соавт., 2008].
Дозозависимость эффекта и особенности перевода с предыдущего АП на Арипризол
Американской психиатрической ассоциацией путем консенсуса определена эквивалентность дозы для Арипризола (арипипразола): 15–20 мг/сут Арипризола приблизительно эквивалентны 4 мг/сут рисперидона. Дозе Арипризола 7,5 мг/сут приблизительно эквивалентны 60 мг/сут Зелдокса (зипрасидона), или 75 мг/сут Сероквеля (кветиапина), или 100 мг/сут Ларгактила (хлорпромазина). Если доза антипсихотика выше той, что указана в обзоре, то при переводе на Арипризол доза последнего может быть увеличена пропорционально [G.Di Sciascio, M.Riva, 2015]. Арипризол (арипипразол) и Зипрекса (оланзапин) приблизительно 1:1 эквивалентны и в дозах 10–20 мг/сут, судя по данным годичного наблюдения, сопоставимы по противорецидивному эффекту (W.Chrzanowski и соавт., 2006). Рекомендованная начальная доза Арипризола при шизофрении составляет 10–15 мг/сут, поддерживающая – как правило, 10–15 (иногда 20) мг/сут, максимальная – до 30 мг/сут. Превышение же дозы Арипризола сверх рекомендованного инструкцией максимума в 30 мг/сут (например, при терапевтически резистентной шизофрении – ТРШ), по данным исследований, не только не приносит дополнительного антипсихотического эффекта, но и лишено даже теоретического смысла, так как уже при дозе 30 мг/сут достигается более чем 98% блокада D2-рецепторов (Н.Я.Оруджев, Н.С.Можаров, 2014; S.Stahl, 2013; G.Di Sciascio, M.Riva, 2015). При выраженном психомоторном возбуждении доказаны безопасность и эффективность применения Арипризола в дозах до 30 мг/сут (S.Marder, 2005; 2007).Переход с другого АП на лечение Арипризолом сопряжен с риском возникновения симптомов рикошета (например, обострения психоза или возникновения акатизии отмены, дискинезий отмены), а также с риском возникновения бессонницы и тревоги, или М-холинергического ребаунда, ввиду отсутствия у Арипризола собственного седативного и М-холинолитического действия, которое у предшествующего АП могло быть значительно более выраженным (S.Stahl, 2013) Эти рикошетные симптомы нередко ошибочно приписывают ПЭ собственно Арипризола, что может привести к ошибочной преждевременной его отмене вследствие кажущейся «плохой переносимости». Риск возникновения симптомов рикошета и ошибочного смешения их с ПЭ Арипризола ниже при постепенном, плавном переходе на лечение Арипризолом с другого АП (S.Stahl, 2013).
При переводе психотического больного на Арипризол рекомендуется начинать терапию Арипризолом сразу со средних доз (10–15–20 мг/сут), а не с минимальных или малых, субантипсихотических с последующим наращиванием (т.е. не с 2,5–5–7,5 мг/сут), как это обычно рекомендуют для большинства других ААП. При этом дозу предыдущего АП следует оставить прежней до установления равновесной концентрации Арипризола в плазме (т.е. на срок 2 нед). И лишь по миновании 2-недельного периода совместного применения обоих АП следует постепенно, очень плавно, отменить предыдущий АП, медленно снижая его дозу в течение нескольких недель и при необходимости компенсируя вначале недостаточность седативного эффекта Арипризола кратковременным применением бензодиазепинов или других седатиков, а недостаточность
М-холинолитического эффекта – применением при необходимости холинолитических корректоров (тригексифенидил, бипериден и др.) [Е.Б.Любов, 2008; S.Stahl, 2013].
Результаты клинического изучения Арипризола
При шизофренииКупирующая терапия (эффекты на позитивную симптоматику, на галлюцинаторные и бредовые проявления). Обладая в целом сходной с другими АП эффективностью в отношении продуктивной психопатологической симптоматики, Арипризол также оказывает выраженное положительное влияние на негативную и
аффективную симптоматику, а также на нейрокогнитивный дефицит – третью ключевую группу симптомов при шизофрении. При этом Арипризол имеет очевидные преимущества перед большинством других АП по профилю безопасности и переносимости и низкой частоте возникновения нежелательных ПЭ (Н.Я.Оруджев, Н.С.Можаров, 2014).
Если суммировать все известные на сегодняшний день факты о безопасности и эффективности Арипризола при шизофрении, то они будут выглядеть так (G.Di Sciascio, M.Riva, 2015):
1. Арипризол считается более эффективным в отношении воздействия на негативную симптоматику шизофрении, чем на продуктивную. Это, однако, не означает, что он не воздействует на последнюю.
2. Подбор индивидуально эффективной и хорошо переносимой у конкретного больного дозы Арипризола при острой шизофрении и маниакальных состояниях (МС) требует учета специфики молекулы, как в силу особенностей механизма действия (парциальный агонизм к D2-рецепторам, чрезвычайно высокий процент занятости D2-рецепторов в терапевтических дозах – от 90 до 98% и относительно малая и нелинейная зависимость процента занятости D2-рецепторов от дозы), так и в силу большого T1/2 Арипризола, что увеличивает время до установления новой стационарной концентрации его в плазме при изменении (увеличении или уменьшении) дозы.
3. Переводу больных с других АП на Арипризол нужно уделить особое внимание. Это связано с риском рикошетного обострения психоза, проявления рикошетных симптомов отмены (акатизия отмены, дискинезии отмены, бессонница, тревога, М-холинергический ребаунд), с необходимостью в течение достаточно длительного периода времени (нескольких недель) давать больному оба АП – Арипризол и предыдущий АП, постепенно снижая дозу последнего, и с необходимостью обеспечивать специальные меры профилактики обострения бессонницы и тревоги или проявления акатизии (применение бензодиазепинов или других седатиков, М-холинолитических корректоров, b-адреноблокаторов). А это, в свою очередь, повышает риск неблагоприятных лекарственных взаимодействий и ПЭ в период перевода с предыдущей терапии на Арипризол.
4. В то же время Арипризол по многим параметрам является одним из наиболее предпочтительных ААП для длительной поддерживающей противорецидивной терапии шизофрении. В частности, его делают предпочтительным хорошая общая переносимость, низкая вероятность развития таких ПЭ, как ЭПС, ПД, отсутствие неблагоприятного влияния на МТ и метаболические параметры (липидный профиль, чувствительность тканей к инсулину и др.), наличие выраженного положительного влияния на негативные, когнитивные и аффективные симптомы шизофрении. Между тем именно эти симптомы в наибольшей степени влияют на общее качество жизни больных шизофренией, и именно они более всего определяют долгосрочные функциональные исходы этих больных.
Первый эпизод шизофрении. Предварительные данные об эффективности Арипризола в дозе 15–30 мг/сут получены в 28-дневном открытом исследовании, где у 60% больных было зафиксировано существенное клиническое улучшение (H.El-Sayeh, C. Morganti, 2006). Показано, что при обострениях хронической шизофрении Арипризол (15–30 мг/сут) гораздо эффективнее, чем плацебо (J.Petrie, J.McEvoy, 1997). В других работах также было отмечено, что Арипризол в дозах 15, 20 или 30 мг/сут статистически достоверно эффективнее плацебо при обострении шизофрении (J.Kane и соавт., 2002; S.Potkin и соавт., 2005). В то же время Дэниел и соавт. получили несколько противоречащие этим данные. В их исследовании оказалось, что Арипризол при шизофрении обладает статистически значимым преимуществом над плацебо лишь в дозе
30 мг/сут, но не в дозах 2 или 10 мг/сут (D.Daniel и соавт., 2000). Показано также, что редукция негативной и депрессивной симптоматики у пациентов с шизофренией, получавших Арипризол, значительно больше, чем при лечении галоперидолом, при сопоставимой эффективности в отношении продуктивной симптоматики. При этом переносимость у Арипризола оказалась лучше, чем у галоперидола, а общая частота ПЭ оказалась ниже. В частности, при терапии Арипризолом значительно реже, по сравнению с галоперидолом, возникали ЭПС, акатизия и чрезмерная седация (W.Carson и соавт., 2002; J.Kane и соавт., 2002; S.Kasper и соавт., 2003). А в работе S.Marder и соавт. было показано, что Арипризол сопоставим с галоперидолом также и по динамике редукции симптомов возбуждения и враждебности при шизофрении при лучшей по сравнению с галоперидолом переносимости и меньшей частоте ПЭ (S.Marder и соавт., 2003).
В ряде краткосрочных (4–6 нед наблюдения) исследований установлены высокая эффективность и безопасность, хорошая переносимость и низкая частота ПЭ у Арипризола при лечении обострений шизофрении (J.Kane и соавт., 2002; S.Kasper и соавт., 2003; S.Potkin и соавт., 2003). Исследования, посвященные сопоставлению терапевтической эффективности Арипризола с различными другими АП при лечении обострений параноидной шизофрении, систематически приходят к выводу о равной или сопоставимой эффективности Арипризола и АП сравнения. Так, в частности, показано, что рисперидон и Арипризол обладают сопоставимой эффективностью в отношении продуктивной симптоматики психоза (статистически достоверно не различаются) [S.Potkin и соавт., 2003]. Интересны также данные о скорости наступления антипсихотического эффекта у Арипризола в сопоставлении с другими АП. Так, по данным исследования, проведенного R.Tandon и M.Jibson, при купировании обострений параноидной шизофрении Арипризол продемонстрировал статистически значимое снижение общего балла Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) от исходного уровня уже на 1-й неделе. В то же время у таких же больных группы сравнения, получавших другие часто используемые при лечении обострений шизофрении ААП, такие как рисперидон и оланзапин, статистически значимая положительная динамика показателей шкалы PANSS наблюдалась позже, на 2–3-й неделе лечения (R.Tandon, M.Jibson, 2005). Быстроту наступления антипсихотического эффекта у Арипризола, несмотря на отсутствие у него выраженного седативного действия, предлагается объяснять высокой степенью D2-блокады при лечении им (90–98% во всем диапазоне терапевтических доз), недостижимой без выраженных ЭПС при применении других АП, и быстро наступающей вследствие этого при лечении им «функциональной стабилизацией» D2-рецепторов, уменьшением частоты их осцилляций (S.Stahl, 2013).
Последний систематический обзор от 2017 г., посвященный применению АП у больных с первым эпизодом шизофрении, указал, что галоперидол является устаревшим и неоптимальным препаратом для лечения этих пациентов, имеющих, как правило, высокую чувствительность к ЭПС, и что ААП для них предпочтительны. При этом в обзоре констатируется, что все ААП у этих больных приблизительно одинаково эффективны в устранении продуктивной симптоматики, но среди ААП в этой когорте больных Арипризол (арипипразол) ассоциируется с наименьшим количеством метаболических ПЭ (прибавки МТ, ожирения, СД 2, метаболического синдрома) и гиперпролактинемии, ЭПС, наилучшей общей переносимостью (Y.Zhu и соавт., 2017). Кветиапин и оланзапин ассоциируются с наименьшим потреблением антипаркинсонических препаратов и бензодиазепинов, наименьшим риском ЭПС и акатизии, но повышенным риском метаболических осложнений (Y.Zhu и соавт., 2017). Несколько ААП, в том числе Арипризол, показали статистически достоверное преимущество перед галоперидолом и рисперидоном по влиянию на негативную, когнитивную и депрессивную симптоматику шизофрении (Y.Zhu и соавт., 2017).
Долгосрочная терапия/противорецидивное действие (эффекты в отношении негативной, когнитивной симптоматики и «социальной когниции»). Как мы уже упоминали выше, Арипризол, обладая сопоставимой с другими АП эффективностью в отношении продуктивной симптоматики (как на этапе купирующей, так и поддерживающей терапии), одновременно оказывает выраженное положительное влияние также на негативную и аффективную симптоматику шизофрении, а также на нейрокогнитивный дефицит – третью ключевую группу симптомов шизофрении, во многом определяющую долгосрочные функциональные исходы у этих больных (А.Б.Шмуклер, 2008). В лонгитудинальных исследованиях показано, что Арипризол не только обладает достаточным для предотвращения развития рецидивов и обострений заболевания профилактическим антипсихотическим (противорецидивным) эффектом, но и сопоставим по этому показателю с клозапином, являющимся эталоном противорецидивной активности с 1970-х годов (Д.С.Данилов, Д.О.Магомедова, 2013). Арипризол не только эффективен в профилактике обострений хронической шизофрении, но и способствует становлению более качественных ремиссий в межприступном периоде. Так, в исследовании M.Kujava и соавт. у пациентов, получавших Арипризол, отмечены не только значительно меньший риск обострения психоза по сравнению с плацебо, но и лучшее качество ремиссии, менее выраженные резидуальные негативные и когнитивные симптомы, лучшая социализация и лучшее общее качество жизни больных, принимающих Арипризол, по сравнению с плацебо (M.Kujava и соавт., 2002). В ряде работ обобщаются результаты исследований, посвященных длительной (от 26 до 52 нед) противорецидивной терапии Арипризолом. При этом также делаются выводы о высокой противорецидивной активности Арипризола и хорошем качестве достигаемых на нем ремиссий, хорошей переносимости препарата в условиях длительной терапии, низкой частоте ПЭ, улучшении качества жизни и социализации больных шизофренией под его влиянием (T.Pigott и соавт., 2003; S.Potkin и соавт., 2003).
В недавнем (2013 г.) российском открытом исследовании длительная (в течение периодов от 4 мес до 1 года) поддерживающая противорецидивная терапия Арипризолом проводилась 11 пациентам зрелого возраста, страдающим хроническими бредовыми расстройствами и различными формами шизофрении: неврозоподобной, параноидной и простой. При этом части больных Арипризол назначался в комбинации с теми или иными АД и/или анксиолитиками (И.Ю.Дороженок, 2013). Представленные автором данного исследования клинические наблюдения позволили определить основные мишени эффективного психофармакологического воздействия Арипризола. По его данным, Арипризол оказывает наиболее эффективное воздействие не только на бредовые и идеаторно-обсессивные, но и на дефицитарные и когнитивные нарушения (И.Ю.Дороженок, 2013). Другими российскими авторами также показано, что длительная терапия Арипризолом приводит к выраженной редукции негативной, когнитивной и аффективной симптоматики у больных шизофренией, совершивших общественно опасные деяния и находящихся в связи с этим на принудительном психиатрическом лечении. Улучшение когнитивного функционирования, в свою очередь, способствует восстановлению критики больных к своему состоянию, повышению комплаентности больных лечению, а уменьшение негативной и аффективной симптоматики облегчает социализацию больных, их вовлечение в трудовые процессы и повышает эффективность современных социореабилитационных мероприятий, широко практикуемых в клинике, где работают авторы исследования. В сумме все это привело к значительному улучшению долгосрочных результатов принудительного лечения, как в отношении профилактики дальнейших правонарушений, так и в отношении восстановления социального и трудового функционирования больных после окончания периода принудительного лечения (Л.А.Тарасевич, А.В.Колесникова, 2010). Этими же авторами продемонстрировано, что применение Арипризола приводит к выраженной редукции импульсивности и агрессивности больных шизофренией, совершивших общественно опасные деяния и находящихся на принудительном лечении, и к значительному повышению у них уровня так называемого социального и эмоционального интеллекта (т.е. к улучшению понимания больными, какие действия и эмоции являются социально приемлемыми или, наоборот, неприемлемыми). Это, в свою очередь, приводит к профилактике повторного совершения ими социально неприемлемых действий (Л.А.Тарасевич, А.В.Колесникова, 2010). Арипризол обладает благоприятным профилем переносимости и низкой частотой возникновения ПЭ, что делает возможным его применение также для профилактики развития манифестных форм шизофрении и для уменьшения имеющейся «субклинической» симптоматики у больных группы высокого риска, у больных с «латентной шизофренией» и в продромальном периоде шизофрении (см. также ниже, в разделе о применении Арипризола при шизотипическом расстройстве – ШТР) [Е.Б.Любов, 2008]. Показано также, что применение Арипризола у больных с шизоаффективным расстройством (ШАР) приводит не только к профилактике рецидивов заболевания, уменьшению выраженности негативной и депрессивной симптоматики, но и к существенному улучшению когнитивного функционирования, в частности, к значительному улучшению регуляторных исполнительных функций (например, способности принимать соответствующие ситуации решения), к повышению гибкости, связности и адекватности речи, к улучшению памяти и концентрации внимания (А.Е.Бобров и соавт., 2013).
В свежем (2017 г.) систематическом обзоре, посвященном возможностям лечения негативной (прежде всего апато-абулической) и когнитивной симптоматики при хронической шизофрении, указывается, что доказательной базы по специфическому действию тех или иных ААП на негативную и когнитивную симптоматику все еще недостаточно, а наши возможности помочь этим больным все еще остаются достаточно ограниченными. Тем не менее, судя по имеющимся на сегодняшний день данным РКИ, Арипризол, наряду с клозапином (Лепонексом), является одним из наиболее перспективных терапевтических агентов для уменьшения негативной и когнитивной симптоматики при хронической шизофрении (S.Veerman и соавт., 2017).
В другом систематическом обзоре от 2017 г., посвященном возможностям лечения сексуальной дисфункции у больных шизофренией, указывается, что сексуальная дисфункция при шизофрении имеет многообразные причины и связана не только с ПЭ от лечения, такими как гиперпролактинемия или вызываемые М-холинолитическими и a-адреноблокирующими эффектами АП нарушения эрекции и эякуляции, но и с такими причинами, как негативная (апато-абулическая) симптоматика, вызывающая понижение интереса к сексуальным отношениям, или дисфункция префронтальной коры, вызывающая неумение планировать отношения и предвидеть последствия тех или иных поступков (R.Adam и соавт., 2017). Авторы указывают, что сексуальная дисфункция при шизофрении не является безобидным ПЭ лечения, а способствует снижению приверженности лечению, развитию депрессии, усугублению негативной симптоматики, разрыву отношений или разводу, безбрачию, а иногда даже появлению бреда на тему сексуальных проблем. Поэтому этот аспект жизни больных шизофренией также требует внимания и коррекции. При этом авторы указывают, что Арипризол, в силу особенностей механизма действия, чрезвычайно редко сам вызывает сексуальную дисфункцию, не вызывает гиперпролактинемии, не обладает вредными для сексуальной функции М-холиноблокирующими или a-адреноблокирующими свойствами, и что перевод больных с других ААП или ТАП на Арипризол обычно ассоциируется с улучшением сексуальной функции и общего качества жизни (R.Adam и соавт., 2017). Они также указывают, что отсутствие у Арипризола склонности вызывать прибавку МТ и ожирение важно для поддержания сексуально привлекательного внешнего вида больных, а его положительное влияние на негативную симптоматику и когнитивное функционирование коррелирует с пробуждением у них интереса к планированию отношений (R.Adam и соавт., 2017).
Терапевтически резистентная шизофрения. В 12-недельном РКИ Арипризол в дозе 15–30 мг/сут улучшил как продуктивную, так и негативную, когнитивную и аффективную симптоматику и общее качество жизни у больных ТРШ, резистентных к применению рисперидона и оланзапина, а также перфеназина, и при этом лучше переносился по сравнению с ними (J.Kane и соавт., 2007). По данным опубликованного в 2015 г. систематического метаобзора, Арипризол также показал эффективность в комбинации с клозапином при ТРШ, частично резистентной и к монотерапии клозапином, а также при плохой переносимости высоких доз клозапина (комбинация Арипризола с клозапином нередко позволяет снизить дозы обоих) [M.Srisurapanont и соавт., 2015]. Данный метаобзор обращает также внимание на то, что комбинация Арипризола с клозапином приводит к уменьшению седации, ожирения, риска развития СД 2, дислипидемии и других метаболических нарушений по сравнению с монотерапией клозапином (M.Srisurapanont и соавт., 2015). Авторы другого свежего (2015 г.) систематического обзора о применении Арипризола при ТРШ указывают, что механизм действия Арипризола до настоящего времени полностью не выяснен и что он вовсе не сводится к «всего лишь» парциальному агонизму по отношению к D2-рецепторам в сочетании с чрезвычайно высоким (90–98% в терапевтических дозах) процентом их оккупации. Они указывают, что Арипризол является первым представителем так называемых «извращенных» (twisted) или «уклоняющихся» (biased) D2-агонистов, и что его воздействие порождает более сложный внутриклеточный ответ, чем воздействие «традиционных» D2-агонистов или D2-антагонистов, и приводит к стабилизации функционального состояния D2-рецептора и модуляции активности дофаминергических систем.
В силу этих особенностей механизма действия Арипризол часто бывает эффективным в случаях ТРШ, при которых неэффективны другие АП (A.de Bartolomeis и соавт., 2015). Опубликован также интересный случай эффективности сравнительно высокой (25 мг/сут) дозы Арипризола в монотерапии у пациентки с 4-летним стажем ТРШ, резистентной к различным АП и плохо переносившей клозапин 250 мг/сут из-за возникшей на нем ортостатической гипотензии (P.Tripathi и соавт., 2015). Другой интересный клинический случай описывает 21-летнего пациента со злокачественной, начавшейся с детства, полирезистентной к ряду ТАП и ААП ТРШ, при которой клозапин 300 мг/сут был недостаточно эффективен и к тому же вызывал миоклонию и чрезмерную седацию, а сочетание Арипризола (20, затем 30 мг/сут, с последующим переводом на пролонгированную форму арипипразола 400 мг/мес) с 150 мг/сут клозапина привело к редукции симптоматики более чем на 50% и улучшению переносимости АП-терапии, улучшению социализации больного в течение 1 года наблюдения (G.Sepede и соавт., 2016). В еще одном любопытном случае Арипризол в комбинации с противоэпилептическим препаратом зонисамидом, обладающим наряду с противосудорожными свойствами также свойствами НТ и антипаркинсонического препарата, оказался эффективен у 25-летнего больного с периодической кататонической формой шизофрении, резистентного не только к применению различных АП (включая клозапин) и бензодиазепинов, но даже к электросудорожной терапии (M.Nakagawa и соавт., 2012).
Обновленный Кохрановский обзор от 2017 г., посвященный возможностям комбинирования клозапина с другими ААП и ТАП при ТРШ, указывает, что количество РКИ по данному вопросу все еще мало, а выборки пациентов, участвующих в них, невелики, и в силу этого сделать выводы об эффективности добавления к клозапину тех или иных АП при ТРШ с должным уровнем уверенности пока затруднительно. Тем не менее из имеющихся данных они заключили, что наиболее убедительна на сегодняшний день доказательная база для добавления к клозапину при ТРШ арипипразола (Арипризола), амисульприда (Солиана), рисперидона (Рисполепта), и что Арипризол в этой комбинации ассоциируется не только с наименьшим количеством ПЭ, но и с возможным уменьшением метаболических ПЭ самого клозапина (S.Barber и соавт., 2017).
Шизофрения у больных с коморбидными соматическими заболеваниями или плохой переносимостью других АП. В качестве особо благоприятной мишени для воздействия Арипризола могут рассматриваться больные, имеющие такие коморбидные соматические заболевания, как ожирение, СД, сердечно-сосудистые заболевания, а также пациенты, у которых имеются выраженные ПЭ от предшествующего лечения другими АП (например, гиперпролактинемия, ЭПС, метаболические нарушения, вторичные нейролептикиндуцированные негативные и когнитивные расстройства). Перевод таких больных на Арипризол позволяет рассматривать ряд нежелательных ПЭ от АП при их своевременной диагностике как обратимые (Е.Б.Любов, 2008).
При шизотипическом расстройстве
Известно, что ШТР, в отличие от шизофрении или ШАР, проявляет склонность к относительно стабильному, вялому течению без явных обострений и ремиссий (из-за чего его ранее и называли «вялотекущей шизофренией») и довольно плохо поддается воздействию психофармакотерапии (ПФТ), в том числе АП (A.Raine и соавт., 1995; O.Mason, G.Claridge, 2015). Кроме того, известно также, что больные с ШТР гораздо хуже переносят АП и нуждаются в меньших их дозах, чем больные шизофренией или с ШАР, и гораздо чаще испытывают от их применения когнитивные ПЭ и ЭПС, чем больные шизофренией или с ШАР (A.Raine и соавт., 1995; O.Mason, G.Claridge, 2015).
С другой же стороны, известно, что при ШТР гиподофаминергическое состояние префронтальной коры и связанная с ним негативная и когнитивная симптоматика играют относительно большую роль в общей картине заболевания, чем у больных шизофренией или с ШАР. Известно также, что психостимуляторы (ПС), которые у больных шизофренией или с ШАР применяются для коррекции негативной или когнитивной симптоматики очень редко и с большой осторожностью ввиду риска обострения психоза и усиления продуктивной симптоматики, у больных с ШТР нередко дают существенное улучшение, причем иногда не только в доменах негативной и когнитивной симптоматики, но даже и в домене продуктивной симптоматики (A.Raine и соавт., 1995; O.Mason, G.Claridge, 2015).
С третьей стороны, достаточно давно, еще в эпоху ТАП, было отмечено, что в отличие от шизофрении, при которой все АП, за исключением клозапина, более или менее одинаково эффективны, по крайней мере в вопросе редукции позитивной симптоматики (различия, если и есть, то в основном в частоте ПЭ, переносимости, влиянии на негативную, аффективную и когнитивную симптоматику) ШТР проявляет особую «избирательность», тропность реагирования к некоторым «мягким» АП, например тиоридазину (G.Gross, 2001). В то же время данных об эффективности или неэффективности применения тех или иных АП, в особенности новейших, именно при ШТР, в отличие от изобилия таковых данных по их применению при шизофрении и ШАР, крайне мало (G.Gross, 2001).
Все это, вместе с особым механизмом действия Арипризола, включающим в себя сбалансированное про-дофаминергическое действие в префронтальной коре и анти-дофаминергическое в мезолимбической и мезокортикальной областях, послужило основанием для изучения эффективности Арипризола при ШТР. Так, в частности, описан случай эффективности Арипризола при резистентном к различным другим АП ШТР у 22-летнего молодого человека с 5-летним стажем расстройства. Это позволило юноше социализироваться, возобновить учебу, получить инженерную специальность и в дальнейшем работать по ней (A.Kumar и соавт., 2008). В другом исследовании ретроспективно показана эффективность Арипризола в натуралистических клинических условиях в устранении симптомов ШТР и улучшении социализации больных с этим расстройством (R.Di Lorenzo и соавт., 2007). А в еще одном пилотном исследовании изучалась эффективность Арипризола в терапии продромальных симптомов шизофрении или «латентной шизофрении» у пациентов группы высокого риска, а также его эффективность в предотвращении развития манифестных форм шизофрении у этих больных. При этом была показана как его эффективность в этих условиях, так и его хорошая переносимость данной категорией больных (большинство из которых – подросткового возраста, средний возраст 17,7 года) [S.Woods и соавт., 2007].
Таким образом, хотя имеющиеся данные носят лишь предварительный характер, можно заключить, что на данный момент Арипризол является одним из немногих ААП, по которому имеются данные об эффективности именно при ШТР, а также при продромальной или латентной шизофрении.
При биполярном аффективном расстройстве
В настоящее время в США официально одобрено применение для купирования МС в рамках БАР I типа (БАР I) следующих ААП: оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипрасидон и Арипризол (арипипразол) [А.А.Шафаренко, С.Г.Капилетти, 2009]. В 2004 г. Арипризол был также одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration – FDA) для лечения как МС, так и смешанных эпизодов в рамках БАР. В 2005 г. FDA также разрешило применение Арипризола для длительной поддерживающей терапии БАР I (профилактики рецидивов МС) [A.Tsai и соавт., 2011].
Купирующая терапия МС в рамках БАР. В 2002 г. Арипризол изучался у пациентов с острыми МС в рамках 3-недельного многоцентрового двойного слепого РКИ в сопоставлении с плацебо (P.Keck и соавт., 2002). В этом исследовании участвовали 262 пациента с МС. Доза Арипризола была фиксирована и составляла 30 мг/сут в течение всего срока исследования (21 день). При этом показано статистически достоверное снижение выраженности маниакальных симптомов в группе Арипризола по сравнению с группой плацебо (P.Keck и соавт., 2002). В другом, более позднем РКИ от 2006 г. со сходным дизайном (3-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование) также показано, что у пациентов, получавших Арипризол, начиная с 4-го дня терапии наблюдалось статистически достоверное уменьшение симптомов мании по сравнению с группой плацебо (G.Sachs и соавт., 2006).
А в еще одном 12-недельном РКИ Арипризол сравнивали с галоперидолом при купировании МС в рамках БАР I. При этом показаны не только сопоставимая эффективность Арипризола в сравнении с галоперидолом при купировании МС, но и лучшая переносимость Арипризола по сравнению с галоперидолом, меньший уровень ПЭ (в частности, меньшая выраженность ЭПС, акатизии, чрезмерной седации) и более низкий риск инверсии фазы из маниакальной в депрессивную при применении Арипризола по сравнению с галоперидолом (E.Vieta и соавт., 2005). Особо следует отметить высокую эффективность Арипризола в купировании смешанных состояний, а также при быстроциклическом (БЦ) течении БАР – т.е. при состояниях, более трудно поддающихся терапии, чем «классические» МС в рамках БАР (А.А.Шафаренко, С.Г.Капилетти, 2009). Способность Арипризола купировать БЦ и смешанные аффективные расстройства подтверждена в долгосрочных исследованиях. При этих формах БАР у пациентов, принимавших Арипризол, «светлые промежутки» (интермиссии, безрецидивные периоды) были статистически достоверно продолжительнее, чем у пациентов, получавших плацебо. Все исследования, посвященные применению Арипризола для купирования МС и смешанных состояний или для стабилизации БЦ при БАР, подчеркивают хороший профиль переносимости и безопасности препарата в этой категории больных, низкий уровень ПЭ при его применении. Выраженность ЭПС, гиперпролактинемии, седации при применении Арипризола была близка к таковой у плацебо, в противоположность галоперидолу, для которого эти ПЭ весьма характерны. При терапии Арипризолом статистически достоверно ниже частота инверсии фазы из маниакальной в депрессивную по сравнению с терапией галоперидолом. Результаты долгосрочных исследований Арипризола при БАР также показывают преимущества Арипризола по сравнению с галоперидолом в отношении сохранности когнитивных и двигательных функций. При длительной терапии Арипризолом у больных с БАР показатели когнитивного и двигательного функционирования либо не изменялись, либо даже улучшались по сравнению с исходным уровнем, в то время как в группе галоперидола отмечалось нарастание частоты и выраженности ЭПС
(в частности, ПД) и когнитивных нарушений с течением времени. При купировании МС Арипризолом частота клинически значимой прибавки МТ или развития метаболических нарушений не отличалась от таковой при применении плацебо (А.А.Шафаренко, С.Г.Капилетти, 2009).
Купирующая терапия депрессивных состояний (ДС) в рамках БАР. Арипризол изучался в качестве монотерапии при купировании ДС в рамках БАР (биполярных депрессий). При этом в двух РКИ со сходным дизайном, вовлекших соответственно 374 и 375 участников с биполярной депрессией, монотерапия Арипризолом в дозе 15–30 мг/сут в течение 8 нед не показала статистически достоверного отличия от плацебо (M.Thase и совт., 2008). Вместе с тем в более позднем РКИ от 2017 г. показано, что использованные в тех двух РКИ дозы Арипризола были чрезмерно завышены для ДС. А это приводило не только к снижению антидепрессивной эффективности Арипризола, но и к увеличению частоты ПЭ, снижению комплаентности больных и преждевременному отказу от лечения.
В этом РКИ с кросс-дизайном использовались малые (от 1 до 5 мг/сут) дозы Арипризола. При этом более 70% пациентов положительно отреагировали на терапию Арипризолом, а частота отказов от терапии была более низкой, чем в предыдущих двух РКИ (отказались от лечения лишь 44 из 211 пациентов, или 21%) [T.Kelly, D.Lieberman, 2017]. Среди пациентов, ответивших на терапию Арипризолом, кросс-замена его на плацебо приводила к быстрому рецидиву ДС, тогда как возобновление его приема приводило к обратной редукции депрессивной симптоматики (T.Kelly, D.Lieberman, 2017).
В еще одном небольшом, но длительном 2-летнем РКИ участвовали 40 пациентов с биполярной депрессией.
В этом РКИ проверялось предположение, что Арипризол может улучшить результаты лечения биполярной депрессии в комбинации с НТ (но не в монотерапии). Автором показано, что добавление Арипризола в дозе от 5 до 15 мг/сут к НТ уменьшает проявления субдепрессивной симптоматики в период интермиссий, урежает частоту рецидивов биполярной депрессии, уменьшает их продолжительность и тяжесть по сравнению с плацебо. Автор этого исследования указывает, что для окончательного суждения об эффективности Арипризола в комбинации с НТ при биполярной депрессии нужны дополнительные, более масштабные РКИ (R.Malempati, 2015).
Описан также любопытный клинический случай резистентной к различным методам лечения (различным комбинациям АД, ААП и НТ и даже к применению электросудорожной терапии) биполярной депрессии у больного с коморбидным первичным расстройством сна. У этого больного применение именно Арипризола в дозе 10 мг/сут привело к восстановлению циркадных ритмов, купированию диссомнических нарушений и устранению депрессии. В то же время попытки снижения дозы Арипризола или его отмены вызывали у пациента рецидив депрессии и нарушений сна. Автор этого сообщения связывает действие Арипризола на циркадный ритм и на проявления депрессии у этого больного с его сильной 5-HT7-блокирующей активностью и его влиянием на супрахиазмальное ядро гипоталамуса (T.Tashiro, 2017).
Долгосрочная терапия/противорецидивное действие в монотерапии и в комбинации с другими стабилизаторами настроения. Двойное слепое многоцентровое РКИ показало, что Арипризол в дозе 15–30 мг/сут в монотерапии статистически достоверно превосходит плацебо в профилактике рецидивов МС при БАР I в течение 26 нед наблюдения, что привело к его официальной регистрации по данному показанию (P.Keck и соавт., 2006). Более поздний систематический обзор РКИ, посвященных применению Арипризола при БАР, констатировал эффективность арипипразола в профилактике МС и смешанных состояний у взрослых, как в монотерапии, так и в комбинации с НТ, однако указал, что данных об его эффективности в профилактике депрессивных состояний при БАР I или II на сегодняшний день недостаточно (A.Muneer, 2016). По данным другого свежего (2016 г.) метаанализа, Арипризол также доказанно (уровень доказательности А) эффективен в профилактике МС и смешанных состояний при БАР у детей и подростков, и имеются предварительные данные открытых и обсервационных исследований о его возможной эффективности в профилактике и лечении биполярной депрессии у этой возрастной категории (M.Meduri и соавт., 2016).
Арипризол в лечении БАР, осложненного коморбидными зависимостями от психоактивных веществ (ПАВ). Достаточно давно известно, что в патогенезе аддиктивного поведения активное участие принимают серотониновые 5-HT1A-рецепторы, и что парциальные агонисты 5-HT1A-рецепторов, такие как буспирон, уменьшают проявления аддиктивного поведения, в частности, компульсивное влечение к алкоголю и ПАВ. Также известно, что в патогенезе аддиктивного поведения принимают участие дофаминовые рецепторы 3-го типа (D3), и что определенные полиморфизмы в гене DRD3 предрасполагают к развитию зависимостей от ПАВ и часто встречаются при БАР в комплексе с другими характерными для БАР генетическими полиморфизмами. В свете этого неудивительно, что Арипризол, обладающий свойствами сильного парциального агониста одновременно 5-HT1A- и D3-рецепторов, привлек внимание специалистов, занимающихся лечением зависимостей от ПАВ, в качестве перспективного противорецидивного препарата (A.Naglich и соавт., 2017; P.Stokes и соавт., 2017).
В двух свежих (2017 г.) метаобзорах, посвященных лечению БАР, осложненного коморбидными зависимостями от алкоголя или других ПАВ, указывается, что, судя по последним данным РКИ, применение Арипризола способно наряду с тимостабилизирующим действием оказать также противорецидивное влияние в отношении эпизодов употребления алкоголя и ПАВ, и что в свете этого Арипризол в качестве одного из компонентов нормотимической терапии может быть препаратом выбора при БАР, осложненном наличием коморбидных зависимостей (A.Naglich и соавт., 2017; P.Stokes и соавт., 2017). При лечении БАР, осложненного запойным периодическим алкоголизмом (дипсоманией), особенно эффективным в уменьшении как симптоматики БАР, так и частоты и продолжительности запоев, оказалось сочетание Арипризола с литием, обладающим, наряду с прочими свойствами, способностью уменьшать алкогольную эйфорию (A.Naglich и соавт., 2017).
При депрессивных состояниях
Первоначально эффективность Арипризола в отношении купирования депрессивной симптоматики была отмечена у больных шизофренией и с ШАР (S.Kasper и соавт., 2003) и при ДС в рамках БАР (E.Vieta и соавт., 2005). В дальнейшем рядом открытых исследований показано, что добавление Арипризола в схему терапии при неэффективности АД или при ТРД способно дать положительный результат (D.Adson и соавт., 2005; C.Pae и соавт., 2007; G.Papakostas и соавт., 2005; A.Patkar и соавт., 2006; J.Simon, C.Nemeroff, 2005). Это, в свою очередь, привело к проведению масштабных многоцентровых РКИ, посвященных изучению эффективности Арипризола в качестве потенцирующего агента при лечении большого депрессивного расстройства (БДР), в случае неэффективности монотерапии АД или в случае ТРД. Клиническая эффективность и безопасность Арипризола в качестве потенцирующего агента при лечении пациентов с БДР, резистентных к монотерапии АД, убедительно доказана в трех идентичных по дизайну РКИ (R.Berman и соавт., 2007; R.Marcus и соавт., 2008; R.Berman и соавт., 2009). В этих исследованиях показатели достижения ремиссии по шкале Гамильтона для оценки депрессии были значительно выше при потенцировании АД Арипризолом (выросли с 25,4 до 36,8%) по сравнению с потенцированием АД плацебо-препаратом (выросли лишь с 15,2 до 18,9%) [R.Berman и соавт., 2007; R.Marcus и соавт., 2008; R.Berman и соавт., 2009]. Кроме того, среди пациентов, принимавших дополнительно к АД Арипризол, значительно большее их число по сравнению с принимавшими дополнительно к АД плацебо вышли в ремиссию либо на 1-й неделе терапии (R.Berman и соавт., 2007), либо на 2-й (R.Marcus и соавт., 2008).
В результате Арипризол стал первым ААП, официально утвержденным FDA в качестве потенцирующего агента к АД для лечения БДР при неэффективности монотерапии АД или при ТРД (C.Han и соавт., 2015).
При расстройствах обсессивно-компульсивного спектра (ОКС)
Первоначально клиническая эффективность Арипризола в отношении обсессивно-компульсивной симптоматики была отмечена у больных, у которых эта симптоматика наблюдалась в рамках шизофрении, ШАР и других расстройств шизофренического спектра (I.Glick и соавт., 2008). Затем была отмечена его эффективность в устранении коморбидной обсессивно-компульсивной симптоматики у больных с БАР (F.Uguz, 2010), а также у детей и подростков с синдромом Туретта и другими тикозными расстройствами (T.Murphy и соавт., 2009). Это привело к изучению возможной эффективности Арипризола при обсессивно-компульсивном расстройстве (ОКР), резистентном к монотерапии 1-й линии (СИОЗС или кломипрамину) в формате РКИ.
Так, в одном небольшом пилотном РКИ показана эффективность Арипризола в качестве потенцирующего агента к СИОЗС или кломипрамину при резистентных формах ОКР (R.Delle Chiaie и соавт., 2011). В этом исследовании участвовали 20 пациентов с резистентными к монотерапии СИОЗС и кломипрамином формами ОКР. Пациентам добавлялся к СИОЗС или кломипрамину Арипризол в дозе от 5 до 20 мг/сут (средняя доза составила 12 мг/сут). Длительность исследования составила 12 нед. У большинства больных было зафиксировано уменьшение симптоматики ОКР, а также коморбидной депрессии и тревоги. При этом отмечены хорошая переносимость Арипризола у этой категории больных, низкий процент ПЭ и отказов от лечения (R.Delle Chiaie и соавт., 2011).
В последующем ряд систематических метаобзоров, посвященных изучению эффективности АП в качестве потенцирующих агентов к СИОЗС или кломипрамину при резистентных к монотерапии формах ОКР, заключили, что Арипризол, так же как и рисперидон и галоперидол, эффективен при этой патологии и лучше переносится, чем два последних упомянутых АП (D.Veale и соавт., 2014; M.Dold и соавт., 2015). В одном из РКИ, сравнивавших потенцирование флувоксамина Арипризолом (арипипразолом) или Сероквелем (кветиапином) при резистентных к монотерапии флувоксамином 300 мг/сут формах ОКР, выявлено, что, хотя оба препарата эффективны в редукции симптоматики ОКР, кветиапин был эффективнее (54,5% положительного ответа на лечение при добавлении кветиапина против 27,2% при добавлении Арипризола) [S.Shoja Shafti, H.Kaviani, 2015]. Однако в этом исследовании использовалась довольно высокая доза кветиапина (до 300 мг/сут), тогда как доза Арипризола была ограничена 10 мг/сут, что могло повлиять на оценку его сравнительной с кветиапином эффективности при ОКР.
Показано также, что Арипризол может быть эффективен при ОКР, коморбидном с расстройствами аутистического спектра (РАС) у детей и подростков (G.Celik и соавт., 2011). Имеется также сообщение о клиническом случае, где 34-летняя женщина с ОКР, резистентная к СИОЗС в течение 4 лет (пароксетин с 40 мг/сут), дала улучшение при использовании Арипризола в дозе 10 мг/сут в качестве потенцирующего агента к пароксетину (M.Fornaro et al, 2008).
Эффективность Арипризола изучалась также и при других расстройствах ОКС, например, при трихотилломании – ТТМ (навязчивом стремлении к выдергиванию волос). Первое сообщение об эффективности Арипризола при терапевтически резистентной ТТМ относятся к 2008 г. (D.Jefferys, G.Burrows, 2008). В 2009 г. другими авторами описан интересный случай резистентной ТТМ, сочетающейся с синдромом беспокойных ног (СБН), у 39-летней женщины. При этом клоназепам несколько уменьшил выраженность СБН. Но ни венлафаксин, ни клоназепам не оказали никакого влияния на проявления ТТМ. Однако когда к терапии был добавлен Арипризол, это привело к ремиссии не только ТТМ, но и СБН (что особенно удивительно в свете того, что Арипризол довольно часто вызывает акатизию) [O.Virit и соавт., 2009].
А в 2011 г. описан случай резистентной к терапии СИОЗС пароксетином и к потенцированию ацетилцистеином ТТМ у 20-летнего юноши. При этом добавление всего 3 мг/сут Арипризола привело к ремиссии. В последующем, при прекращении приема Арипризола, у пациента возникали рецидивы, которые успешно купировались возвращением 1,5–3 мг/сут Арипризола (N.Yasui-Furukori, S.Kaneko, 2011). В дальнейшем эффективность Арипризола при ТТМ подверглась изучению в небольшом (12 человек) открытом исследовании. При этом было показано, что Арипризол при ТТМ эффективен в 63% случаев. У 7 из 11 пациентов, завершивших исследование, отмечалось более чем 50% улучшение по шкалам ТТМ и общего клинического впечатления. Арипризол также хорошо переносится в этой категории больных. Лишь 1 из 12 пациентов отказался от продолжения исследования из-за ПЭ, а именно акатизии. Авторы этого исследования заключили, что Арипризол является перспективным терапевтическим агентом при ТТМ и заслуживает дальнейшего изучения в формате РКИ (M.White, L.Koran, 2011).
Также описаны несколько случаев эффективности Арипризола в качестве потенцирующего агента при резистентном к СИОЗС и/или венлафаксину экскориативном расстройстве (навязчивом стремлении к расцарапыванию или щипанию кожи, выдавливанию действительных или воображаемых угрей) [W.Carter, S.Shillcutt, 2006; A.Curtis, R.Richards, 2007; G.Turner и соавт., 2014]. Описан случай эффективности Арипризола у 20-летней девушки, страдающей сочетанием одновременно нескольких расстройств ОКС, в частности экскориативного расстройства, ТТМ, навязчивого собирательства и клептомании (навязчивого стремления к бессмысленным кражам предметов) [A.Arikawa и соавт., 2015].
К ОКС относится также дисморфоманическое/дисморфофобическое расстройство (body dysmorphic disorder). Описан случай эффективности добавления Арипризола (10 мг/сут) в качестве потенцирующего агента к флувоксамину (400 мг/сут) при резистентной форме этого расстройства у 43-летней женщины (O.Uzun, B.Ozdemir, 2010).
Однако вопрос об эффективности Арипризола при различных расстройствах ОКС, по-видимому, более сложен. Его эффективность может быть различной при разных расстройствах из этого спектра. Так, в частности, показано, что Арипризол способен вызывать или усиливать проявления патологического гэмблинга (игромании или лудомании). В том числе такое наблюдалось при применении Арипризола для лечения психозов у больных, ранее не проявлявших симптомов патологического влечения к азартным играм (N.Smith и соавт., 2011). Так, одни авторы описали серию из 8 таких случаев возникновения патологического гэмблинга в качестве нового симптома на фоне лечения Арипризолом (L.Gaboriau и соавт., 2014). Другие авторы приводят еще 3 подобных случая (J.Cohen и соавт., 2011). Описан также интересный случай возникновения у пациента с ШТР на фоне терапии Арипризолом, наряду с патологическим гэмблингом, также компульсивного сексуального поведения и расторможенности влечений, вплоть до проявлений ранее не свойственного ему гомосексуального поведения. При этом состояние пациента с точки зрения аффективной сферы было относительно нормальным и отнюдь не характеризовалось манией, гипоманией или смешанным состоянием, для которых гиперсексуальность характерна и объяснима (D.Mété и соавт., 2016). В другом интересном случае Арипризол вызвал появление у пациента с шизофренией, наряду с патологическим гэмблингом, также компульсивного переедания и компульсивного шопинга (навязчивого влечения к покупкам ненужных вещей) [M.Roxanas, 2010]. Эти негативные явления связывают с парциальной D2-агонистической активностью Арипризола (D.Mété и соавт., 2016).
При синдроме Туретта и других тикозных расстройствах
Арипризол, как и некоторые другие ААП, эффективен при синдроме Туретта и других тикозных расстройствах. Недавний (2016 г.) метаанализ подтвердил эффективность и безопасность Арипризола как у детей и подростков, так и у взрослых с синдромом Туретта и другими тикозными расстройствами (Y.Liu и соавт., 2016). А в одном из недавних РКИ, посвященных изучению эффективности Арипризола при синдроме Туретта у детей и подростков, указывается, что Арипризол эффективен не только в подавлении собственно тиков и вокализаций, но и в улучшении социализации детей и подростков с этим расстройством, коррекции сопутствующих поведенческих расстройств у этих больных, и что терапия Арипризолом детей и подростков с синдромом Туретта приводит к улучшению отношений в семье и к уменьшению дистресса у родителей, связанного с болезнью ребенка (L.Wang и соавт., 2016).
В еще одном открытом проспективном исследовании, посвященном изучению эффективности и безопасности Арипризола при синдроме Туретта и других тикозных расстройствах, показано, что терапия Арипризолом приводит к улучшению не только в отношении симптомов собственно тикозного расстройства, но и таких частых коморбидных с синдромом Туретта патологий, как ОКР и расстройства ОКС, депрессивные, тревожные расстройства (ТР), синдром дефицита внимания с или без гиперактивности (СДВ/СДВГ), и к значительному улучшению общего качества жизни больных с синдромом Туретта. Кроме того, Арипризол хорошо переносился этими больными. Столь широкий диапазон воздействия Арипризола как на симптомы собственно синдрома Туретта, так и на весь спектр часто встречающихся при нем коморбидных патологий (депрессии, ТР, ОКР и расстройства ОКС, СДВ/СДВГ), равно как и его хорошую переносимость, авторы объясняют адаптивным фармакологическим профилем Арипризола, его способностью улучшать дофаминергическую передачу при ее ослаблении и ослаблять при ее чрезмерном, патологическом усилении, а также его сопутствующим косвенным влиянием на другие моноаминергические системы (S.Gerasch и соавт., 2016).
При расстройствах пищевого поведения
В сериях случаев описана эффективность Арипризола в качестве потенцирующего агента к СИОЗС при терапии резистентных форм булимии (M.Takaki, N.Okabe, 2015), при нервной анорексии у подростков (G.Frank, 2016). А в одном ретроспективном исследовании при анализе эффективности различных ААП в качестве потенцирующих агентов к СИОЗС при резистентных формах нервной анорексии у взрослых был сделан интересный и в чем-то контринтуитивный (учитывая то, что оланзапин способен значительно повышать аппетит и способствовать прибавке МТ) вывод о том, что Арипризол, при сопоставимой с оланзапином общей эффективности, значительно сильнее уменьшал озабоченность этих больных количеством съеденной пищи, подсчетом калорий, их опасения похудеть, навязчивые ритуалы, связанные с употреблением пищи (E.Marzola и соавт., 2015).
В 2017 г. опубликован ретроспективный анализ историй болезни 106 подростков обоего пола с нервной анорексией, получавших Арипризол или другие АП в качестве одного из компонентов лечебного режима наряду со специализированной программой питания. При этом показано, что Арипризол способствует прибавке МТ у подростков с нервной анорексией в большей мере, чем другие ААП (контринтуитивно, однако факт), а также способствует уменьшению коморбидной депрессии и озабоченности своим телом, фигурой и составом пищи [G.Frank и соавт., 2017].
При синдроме деперсонализации-дереализации (ДП-ДР)
Известно, что синдром ДП-ДР сам по себе является достаточно трудным и резистентным к терапии состоянием. Он также может обуславливать терапевтическую резистентность любой сопутствующей психической патологии (например, депрессивных и тревожных состояний, шизофрении и других психозов) [Ю.Л.Нуллер, И.Н.Михайленко, 1988; Ю.В.Быков и соавт., 2013]. Для лечения синдрома ДП-ДР предложены различные методы, в частности, применение высоких доз бензодиазепиновых транквилизаторов (феназепама, диазепама и др.) [Ю.Л.Нуллер, И.Н.Михайленко, 1988], АД группы СИОЗС или СИОЗС и норадреналина (СИОЗСиН), или кломипрамина в монотерапии, или, что эффективнее, в комбинации с ламотриджином (M. Sierra, 2009).
Известно также, что синдром ДП-ДР тревожного, депрессивного или иного генеза нередко расценивается неправильно – как проявление ШТР. Это часто приводит к неправильному лечению, назначению вместо СИОЗС или СИОЗСиН с ламотриджином тех или иных АП. Однако при синдроме ДП-ДР, возникающем не в рамках ШТР или шизофрении, АП в большинстве случаев не только неэффективны, но и нередко приводят к ухудшению состояния больных с этим синдромом (M.Sierra, 2009). В то же время известно, что значительная часть больных с синдромом ДП-ДР не реагируют на терапию 1-й линии, которой ныне считается применение СИОЗС/СИОЗСиН или кломипрамина в комбинации с ламотриджином и транквилизаторами (M.Sierra, 2009). Это, естественно, побудило клиницистов искать методы воздействия на данное резистентное состояние в подобных случаях. В частности, в этом контексте стала изучаться эффективность каждого из появляющихся на рынке ААП. При этом оказалось, что разные ААП по-разному влияют на симптоматику синдрома ДП-ДР: некоторые из них – эффективны в его устранении, другие – нет. Так, в частности, опубликован случай резистентного к терапии синдрома ДП-ДР, коморбидного с ПР, при котором больному помогло добавление кветиапина к СИОЗС пароксетину и ламотриджину (A.Mancini-Marïe и соавт., 2006). А в другой серии из трех случаев описана эффективность добавления Арипризола к СИОЗС или СИОЗСиН с ламотриджином при синдроме ДП-ДР, коморбидном с ОКР или с БДР (F.Uguz, M.Sahingoz, 2014). В то же время добавление к АД оланзапина или рисперидона при синдроме ДП-ДР в большинстве случаев оказывалось неэффективным: эффект проявлялся лишь в тех случаях, когда возникновение синдрома ДП-ДР было связано с психотической депрессией и синдромом Котара (R.Kozian, 2005).
Учитывая ограниченность терапевтических альтернатив при резистентном синдроме ДП-ДР, большую важность его устранения для снятия резистентности коморбидной психической патологии и данные о возможной дифференциальной эффективности разных ААП при лечении этой патологии, применение именно Арипризола или кветиапина в качестве потенцирующих агентов при синдроме ДП-ДР, резистентном к терапии 1-й линии (СИОЗС/СИОЗСиН с ламотриджином или кломипрамину с ламотриджином без добавления ААП), выглядит на данный момент наиболее обоснованным. Именно о применении этих двух ААП в качестве потенцирующих агентов при синдроме ДП-ДР на сегодня имеется доказательная база хотя бы на уровне серий случаев. В то же время для окончательного установления эффективности потенцирования схем 1-й линии при синдроме ДП-ДР именно Арипризолом, безусловно, необходимо проведение РКИ. Единичные опубликованные случаи, хотя и указывают на возможную эффективность Арипризола в качестве потенцирующего агента к АД и ламотриджину при синдроме ДП-ДР, не позволяют строго ее доказать (F.Uguz, M.Sahingoz, 2014).
При пограничном расстройстве личности (ПРЛ)
ПРЛ является одним из наиболее трудных для лечения состояний в психиатрии, плохо поддающимся как психотерапии, так и ПФТ. Его природа вызывает споры между специалистами. Некоторые специалисты относят его к расстройствам личности – РЛ. Соответственно, они полагают, что ПФТ при ПРЛ малоэффективна и в любом случае играет лишь вспомогательную, симптоматическую роль. Другие же авторы относят ПРЛ к группе аффективных расстройств и считают его своеобразной атипичной формой БАР, невзирая на формальное его отнесение в современных классификациях (Международная классификация болезней 10-го пересмотра и Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам 5-го издания АПА) к группе РЛ (L.Choi-Kain, J.Gunderson, 2014).
В этом контексте делаются попытки применения при ПРЛ различных НТ и ААП, обладающих нормотимической активностью, с определенным успехом. Изучалось и применение при ПРЛ Арипризола. Два систематических обзора, опубликованных в 2011 и 2012 гг., подтверждают эффективность Арипризола наряду с оланзапином и НТ из группы антиконвульсантов (вальпроат, ламотриджин, топирамат), в терапии таких симптомов ПРЛ, как аффективная неустойчивость, импульсивность, расторможенность влечений, агрессия и аутоагрессия, в уменьшении депрессивной симптоматики, социального отторжения и специфических когнитивных искажений, свойственных больным с ПРЛ (S.Bellino и соавт., 2011; L.Ripoll, 2012).
Другая группа авторов указывает, что при терапии Арипризолом больных с ПРЛ также отмечается дезактуализация саморазрушительных и суицидальных тенденций, свойственных этим больным, снижается патологическое влечение к ПАВ (в частности, каннабиноидам), которое считают одним из проявлений саморазрушительных тенденций при ПРЛ (P.Geoffroy и соавт., 2012).
Учитывая ограниченность терапевтических опций при ПРЛ и трудность воздействия на это расстройство, как психотерапевтического, так и при помощи ПФТ, возможность применения при ПРЛ Арипризола является важным расширением терапевтического арсенала (P.Geoffroy и соавт., 2012).
Недавний (2017 г.) метаобзор канадской рабочей группы по ПРЛ подтвердил эффективность и безопасность терапии Арипризолом при ПРЛ (CADTH Rapid Response Reports, 2017).
При расстройствах аутистического спектра и нарушениях поведения у детей
В недавнем (2016 г.) РКИ по применению арипипразола при РАС показано, что Арипризол эффективен в уменьшении раздражительности, импульсивности, агрессивности у детей и подростков с РАС, а также способен улучшать контактность и социализацию у этих больных (H.Ichikawa и соавт., 2016). А в систематическом обзоре от 2016 г., посвященном возможностям ПФТ при РАС, указывается, что рисперидон и Арипризол – единственные два ААП, официально одобренные FDA для коррекции поведенческих нарушений, ассоциирующихся с этими расстройствами, такими как раздражительность, импульсивность, агрессивность, неконтактность, враждебность, и что Арипризол и рисперидон имеют сопоставимую эффективность при этих расстройствах, но различия в переносимости, так как Арипризол в отличие от рисперидона не вызывает гиперпролактинемии и метаболических нарушений (M.DeFilipips, K.Wagner, 2016).
В двух исследованиях показаны также уменьшение симптомов коморбидного социального ТР (СТР), застенчивости, улучшение способности к социальному взаимодействию, уменьшение коморбидной депрессии у детей с РАС под влиянием Арипризола (L.Wink и соавт., 2010; S.Huang и соавт., 2010).
Кохрановский систематический обзор от 2016 г. пришел практически к тем же выводам и дополнительно упомянул эффективность Арипризола в редукции свойственных детям с РАС стереотипий и навязчивостей, гиперактивности. Среди возможных ПЭ Арипризола в этой группе пациентов наиболее часто упоминаются головная боль, акатизия, седация или, напротив, бессонница, тремор, изменения МТ.
Указывается, что Арипризол в целом хорошо переносится. Однако дети с РАС более чувствительны к ПЭ от ААП, чем, например, дети с БАР или шизофренией детского возраста, и им требуются более низкие дозы Арипризола и индивидуальный подбор эффективной его дозы (L.Hirsch, T.Pringsheim, 2016).
Применение Арипризола при коморбидности СДВ/СДВГ и РАС приводит к одновременному уменьшению как симптоматики СДВ/СДВГ, так и симптоматики РАС (M.Lamberti и соавт., 2016).
В систематическом обзоре от 2008 г. указывается, что Арипризол, как и ряд других ААП, эффективен при нарушениях поведения детского возраста (оппозиционном расстройстве – oppositional defiant disorder, разрушительном поведении – disruptive behavior disorder и др.), и при этом лучше переносится, не вызывает повышения пролактина, метаболических нарушений, ожирения, чрезмерной седации (R.Findling, 2008). Эти данные воспроизведены в более позднем исследовании от 2012 г., в котором участвовали 20 детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет с различными нарушениями поведения (conduct disorders): Арипризол оказался гораздо эффективнее плацебо (70% против 20%) в улучшении поведения и социализации больных (E.Ercan и соавт., 2012).
При синдроме дефицита внимания
СДВ/СДВГ является одним из распространенных психических расстройств детского, подросткового и молодого возраста и ассоциирован с большим количеством проблем, таких как импульсивное, агрессивное, опасное или разрушительное поведение, плохая успеваемость в школе, училище или вузе, нарушения социализации, повышенная вероятность злоупотребления ПАВ или развития вторичных психических патологий (депрессий, тревожных состояний) в более старшем возрасте (S.Stahl, 2013). Патогенез СДВ/СДВГ связывают с дефицитом дофаминергической и норадренергической нейропередачи в префронтальной коре, и, соответственно, лечат препаратами, ее увеличивающими (ПС, бупропионом, имипрамином, атомоксетином и др.) [S.Stahl, 2013].
В то же время эффективность «стандартной» в странах Запада терапии СДВ/СДВГ при помощи ПС (амфетамина, метилфенидата) или АД часто бывает недостаточной. А во многих странах, включая и Российскую Федерацию, многие из этих препаратов недоступны. Все это вынуждает клиницистов искать другие подходы к терапии данного расстройства, в частности, с применением ААП, которые, в отличие от ТАП, способны повышать дофаминергическую нейропередачу в префронтальной коре, одновременно уменьшая ее в мезокортикальной области. Кроме того, применение ААП может потенцировать эффект ПС при СДВ/СДВГ или позволить увеличить дозу ПС без риска получения таких ПЭ, как обострение тревоги, психоз или бессонница (S.Stahl, 2013).
Изучалась в этом контексте и эффективность при СДВ/СДВГ Арипризола. Так, например, в одном пилотном открытом неконтролируемом исследовании обнаружен положительный эффект Арипризола в монотерапии (средняя доза 6,7 мг/сут) в группе из 14 детей в возрасте 8–12 лет (9 мальчиков и 5 девочек) в плане уменьшения ключевых симптомов СДВГ, таких как гиперактивность, импульсивность, нарушения внимания, без ухудшения когнитивного функционирования либо с улучшением такового (R.Findling и соавт., 2008). По данным другого открытого исследования, Арипризол также оказался эффективен в устранении симптомов коморбидного СДВ/СДВГ у детей с синдромом Туретта и другими тикозными расстройствами наряду с уменьшением симптоматики собственно тиков (G.Masi и соавт., 2012).
В еще одном пилотном небольшом РКИ Арипризол сравнивали с рисперидоном у детей с коморбидными СДВ/СДВГ и РАС. Оба препарата оказались эффективными в устранении симптомов СДВ/СДВГ наряду с уменьшением симптоматики собственно РАС (M.Lamberti и соавт., 2016). При этом Арипризол оказался эффективнее рисперидона, лучше переносился, давал меньший процент отказов от лечения и не вызывал повышения пролактина, в отличие от рисперидона (M.Lamberti и соавт., 2016). В другом пилотном небольшом РКИ Арипризол сравнивали с рисперидоном у детей 3–6 лет с коморбидными СДВ/СДВГ и нарушениями поведения (oppositional defiant disorder, disruptive behavior disorder). Оба препарата оказались эффективными как в устранении нарушений поведения, так и в устранении симптоматики собственно СДВ/СДВГ, но при этом Арипризол переносился лучше и не вызывал у детей заторможенности, не повышал пролактин (P.Safavi и соавт., 2016).
Однако, по данным опубликованного в 2013 г. систематического обзора, РКИ по применению Арипризола в монотерапии при СДВ/СДВГ без коморбидных патологий не подтвердили его эффективности, в противоположность открытым исследованиям (A.Ghanizadeh, 2013). Вместе с тем автор этого обзора указывает, что, несмотря на видимое отсутствие эффекта в монотерапии при СДВГ по данным РКИ, Арипризол тем не менее является валидной опцией для потенцирования ПС или АД при СДВ/СДВГ, а также может быть полезен при наличии у больных с СДВ/СДВГ коморбидных патологий, поддающихся воздействию Арипризола, таких как тики, синдром Туретта, РАС, нарушения поведения детского возраста (oppositional defiant disorder, disruptive behavior disorder и др.) [A.Ghanizadeh, 2013]. Он также указывает, что для окончательного решения вопроса об эффективности или неэффективности Арипризола в монотерапии при СДВ/СДВГ без коморбидных патологий требуется проведение дополнительных РКИ (A.Ghanizadeh, 2013).
При тревожных расстройствах
Основой лечения ТР на сегодняшний день являются применение анксиолитиков (как бензодиазепиновых на начальных этапах терапии, так и в особенности небензодиазепиновых) и АД, прежде всего классов СИОЗС и СИОЗСиН, а также психотерапия (L.Ravindran, M.Stein, 2010). Однако значительная часть больных с ТР не реагируют на терапию 1-й линии, каковой является применение АД и анксиолитиков. Это побуждает клиницистов искать новые подходы к терапии ТР и пути преодоления резистентности к лечению. В этом контексте изучалась эффективность применения при резистентных ТР различных ААП. Разумеется, не мог пройти мимо внимания клиницистов, занимающихся лечением этих расстройств, и Арипризол, тем более что ряд его рецепторных свойств, например сильная парциальная 5-HT1A-агонистическая активность и 5-HT2A-антагонистическая активность, сближают его с известным анксиолитиком буспироном и с такими обладающими сильной анксиолитической активностью АД, как тразодон, миртазапин, и позволяют предполагать у него наличие анксиолитических свойств (S.Stahl, 2013). Данные об эффективности Арипризола в качестве потенцирующего агента при резистентных ТР мы и представим ниже.
Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР)
Есть сообщение о серии из 5 пациентов с ПТСР, которые лечились Арипризолом. Препарат хорошо переносился и был эффективен в лечении нарушений сна, частых при ПТСР. Он также оказался полезен в устранении симптомов повышенной возбудимости центральной нервной системы (hyperarousal symptoms), таких как вздрагивание в ответ на громкие звуки или частые воспоминания о психотравмирующей ситуации (M.Lambert, 2006). Также сообщалось об успешном использовании Арипризола в качестве адъюванта к АД при лечении пациентов с резистентными формами ПТСР (P.Padala и соавт., 2007). В одном небольшом пилотном исследовании, в котором участвовали 20 пациентов с ПТСР, Арипризол в средней дозе 12,95 мг/сут оказался эффективен в редукции таких симптомов ПТСР, как тревожность, депрессия, продуктивная психопатологическая симптоматика («голос умершего» и т.п.) [G.Villarreal и соавт., 2007]. В другом пилотном исследовании 32 пациента с ПТСР получали Арипризол в средней дозе 9,6 мг/сут в течение 16 нед. При этом показаны не только хороший терапевтический эффект, но и хорошая переносимость Арипризола у больных с ПТСР (M.Mello и соавт., 2008). Арипризол также оказался эффективен в сравнении с плацебо в качестве потенцирующего агента к АД у бывших американских военнослужащих с хроническим течением ПТСР и резистентностью к монотерапии АД (J.Naylor и соавт., 2015).
Паническое расстройство (ПР)
Описан случай эффективности потенцирования СИОЗС Арипризолом (5 мг/сут) при резистентном к СИОЗС ПР в комбинации с пароксетином 40 мг/сут, что привело к становлению полной ремиссии у пациента (T.Harada и соавт., 2009). В другом небольшом открытом проспективном исследовании изучалась эффективность потенцирования АД Арипризолом (5–10 мг/сут) у больных с ПР (10 человек) или генерализованным тревожным расстройством – ГТР (13 человек), не ответивших на 8-недельную терапию максимальными переносимыми дозами СИОЗС или СИОЗСиН. При этом показано, что Арипризол не только эффективен в качестве потенцирующего агента при этих расстройствах (в 70% случаев), но и хорошо переносится этими больными: лишь 3 (23%) из участников исследования покинули его из-за ПЭ, 1 из-за седации, 2-й – из-за дискомфорта в области грудной клетки и 3-й – из-за акатизии, внутреннего напряжения и беспокойства (E.Hoge и соавт., 2008).
Интересно отметить, что Арипризол, по-видимому, стимулирует нейрогенез у больных с ПР и депрессией: отмечены увеличение количества подкоркового серого вещества и постепенное восстановление размеров гиппокампа, атрофирующихся при длительной болезни, у больного в процессе лечения Арипризолом (C.Lai, 2010). У другого больного с резистентными к терапии 1-й линии ВИЧ-ассоциированной депрессией, ПР и ипохондрией на фоне лечения Арипризолом (10 мг/сут) в комбинации с циталопрамом (40 мг/сут) отмечались не только ремиссия депрессивных, тревожных и ипохондрических симптомов, исчезновение панических атак, но и улучшение иммунологического статуса, снизилось содержание воспалительных цитокинов в крови, уменьшилась утомляемость (C.Cecchelli и соавт., 2010).
Недавний систематический обзор ПФТ при резистентном ПР заключил, что, по предварительным данным, Арипризол, наряду с оланзапином, вальпроатом или b-адреноблокатором пиндололом, может использоваться для потенцирования АД при этом расстройстве (R.Freire и соавт., 2016).
Генерализованное тревожное расстройство
В открытом проспективном исследовании изучалась эффективность потенцирования АД Арипризолом
(5–10 мг/сут) при резистентном к СИОЗС или СИОЗСиН (отсутствие ответа на 8-недельную терапию максимальными переносимыми дозами) ГТР у 13 пациентов и при резистентном ПР у 10 пациентов. При этом показаны эффективность потенцирования АД Арипризолом в обеих группах пациентов примерно в 70% случаев, хорошая переносимость препарата и низкая частота ПЭ и отказов от лечения (23%) [E.Hoge и соавт., 2008].
Недавний систематический обзор, посвященный роли ААП в лечении ГТР, заключил, что наиболее убедительные данные об эффективности в качестве потенцирующих агентов при этом расстройстве накоплены для кветиапина (уровень доказательности – хорошо спланированные РКИ). В то же время для Арипризола доступны лишь данные открытых проспективных исследований и серии случаев. Тем не менее, учитывая ограниченность терапевтических опций при резистентном ГТР, потенцирование АД Арипризолом также является возможным вариантом клинического действия (R.Hershenberg и соавт., 2014). Авторы этого обзора призвали к дальнейшему изучению эффективности различных ААП и, в частности, Арипризола при резистентных формах ГТР в качестве потенцирующих агентов. К аналогичным выводам пришли авторы другого систематического обзора, посвященного ПФТ (не только ААП) при резистентном ГТР: наиболее убедительные данные на сегодняшний день имеются для применения при нем прегабалина и кветиапина. Тем не менее Арипризол упоминается в числе валидных терапевтических опций и заслуживает дальнейшего изучения при этом расстройстве (M.Samuel и соавт., 2011).
Социальное тревожное расстройство
Еще в самом начале клинического применения Арипризола по его изначальному основному показанию – шизофрении – было отмечено, что Арипризол нередко значительно улучшает «социальный интеллект» больных шизофренией (их понимание уместности или неуместности тех или иных действий, поступков, эмоций в социальной обстановке) и приводит к уменьшению симптомов коморбидного СТР, к повышению открытости, контактности, социальной активности больных шизофренией (R.Stern и соавт., 2009). Это привело к целенаправленному изучению эффективности Арипризола в устранении симптомов коморбидного СТР у больных шизофренией. При этом в открытом исследовании с кросс-дизайном показано, что Арипризол у больных шизофренией эффективен в устранении не только симптомов психоза и депрессии, но и симптомов коморбидного СТР, и что этот эффект становится заметным в первые 8 нед исследования и сохраняется в течение не менее чем 1 года последующего наблюдения в фазе продолжения терапии после окончания исследования (R.Stern и соавт., 2009).
В серии из 100 пациентов показано, что Арипризол также эффективен в устранении симптомов коморбидного СТР (наряду с уменьшением или устранением собственно тиков, а также депрессии и тревоги) у взрослых больных с синдромом Туретта и другими тикозными расстройствами (C.Wenzel и соавт., 2012). В систематическом обзоре, посвященном ПФТ синдрома Туретта и других тикозных расстройств у детей и подростков, указывается, что среди ААП наибольшей доказательной базой эффективности обладают и наиболее часто клинически применяются при этих расстройствах у детей и подростков рисперидон и Арипризол, и что применение Арипризола в этой возрастной группе больных с тикозными расстройствами ассоциируется с уменьшением депрессии, тревоги и проявлений СТР, ослаблением избегающего поведения, улучшением социализации детей и подростков с тиками (C.Hollis и соавт., 2016).
Арипризол уменьшает проявления коморбидного СТР и улучшает способность к социальному взаимодействию также у детей с РАС и другими нарушениями развития (L.Wink и соавт., 2010; S.Huang и соавт., 2010). Уменьшение симптомов коморбидного СТР отмечается также при применении Арипризола у больных с БАР, в том числе у детей и подростков с БАР (M.Carbray, T.McGuinness, 2009).
Разумеется, не мог пройти мимо внимания исследователей новый перспективный ААП с особым механизмом действия и при резистентных к стандартной терапии формах первичного (не ассоциированного с каким-либо другим психическим расстройством) СТР. Систематический обзор французских авторов, посвященный ПФТ при резистентных формах различных ТР, заключил, что, хотя данные об эффективности Арипризола в качестве потенцирующего агента при резистентном СТР на данный момент базируются лишь на данных открытых исследований и на сериях случаев, но, учитывая ограниченность терапевтических альтернатив при этом расстройстве, Арипризол может рассматриваться как валидная терапевтическая опция при нем, и что для окончательного суждения об его эффективности при резистентном СТР необходимы РКИ (G.Ammar и соавт., 2015). Другой систематический обзор, посвященный изучению эффективности разных АП (как ТАП, так и ААП) при различных ТР, также указывает, что, судя по данным открытых исследований, Арипризол может быть эффективен в качестве потенцирующего агента при резистентном СТР (K.Gao и соавт., 2006). В еще одном систематическом обзоре, посвященном изучению эффективности именно Арипризола в качестве потенцирующего агента при широком круге депрессивных и тревожных расстройств, упоминается, что, судя по данным открытых исследований, Арипризол может быть эффективен в этом качестве, среди прочих ТР, также и при резистентном СТР (J.Worthington и соавт., 2005).
При дементных и делириозных состояниях
В свежем (2017 г.) систематическом обзоре, посвященном применению ААП при дементных состояниях, указывается, что Арипризол, как и ряд других АП, применяется при купировании возбуждения, агрессивного поведения, раздражительности, сексуальной расторможенности и других поведенческих нарушений на фоне деменции (в том числе сосудистой, мультиинфарктной, деменции Альцгеймера и др.), хотя такое применение АП официально не утверждено FDA (M.Farlow, T.Shamliyan, 2017). При этом показано, что Арипризол и в целом ААП ассоциируются с меньшим сокращением ожидаемой продолжительности жизни и меньшим риском смертности от любых причин (all-cause mortality), меньшим риском развития беспомощности, прогрессирования когнитивных нарушений и с меньшим риском ЭПС по сравнению с ТАП, но более высоким риском инсульта в этой группе больных по сравнению с ТАП (M.Farlow, T.Shamliyan, 2017). Вместе с тем Арипризол, рисперидон, оланзапин и кветиапин ассоциируются в этой группе больных с повышением риска острого инфаркта миокарда, а рисперидон и оланзапин – также с повышением риска переломов шейки бедра (M.Farlow, T.Shamliyan, 2017).
Указывается также, что благоприятный метаболический профиль Арипризола, отсутствие у него склонности вызывать прибавку МТ, развитие СД 2, ожирения и метаболических осложнений повышает его безопасность в этой группе больных, как правило пожилых, и снижает общий сердечно-сосудистый риск по сравнению с применением таких ААП, как оланзапин, кветиапин или рисперидон (M.Farlow, T.Shamliyan, 2017). Авторы этого обзора делают вывод, что ААП в целом как группа препаратов безопаснее ТАП у больных с дементными состояниями, и что их можно рекомендовать для применения у этих больных при условии осторожности в дозировках и постоянного мониторинга ПЭ.
В другом обзоре, посвященном дифференциальной безопасности разных ААП при дементных состояниях, указывается, что Арипризол в наименьшей степени негативно влияет на когнитивное функционирование дементных больных как в клинической практике, так и в экспериментальной модели деменции Альцгеймера на животных, и что его антидепрессивные и отчасти «прокогнитивные» свойства могут делать его наиболее предпочтительным препаратом из группы ААП для терапии поведенческих нарушений у этой категории больных (M.Kołaczkowski и соавт., 2014).
В обзоре, посвященном применению ААП при делириозных состояниях, указывается, что делирий является жизнеугрожающим состоянием и его своевременное купирование является весьма важной клинической задачей, которая, однако, осложняется тем, что больные с делириозными состояниями, в отличие от больных с шизофренией и другими эндогенными психозами, как правило, плохо переносят АП, нередко бывают соматически ослабленными, имеют органические поражения центральной нервной системы, и это делает применение при делириозных состояниях именно ААП особенно выгодным. При этом авторы обзора указывают, что АП III поколения, к которым относится Арипризол, имеют благоприятный метаболический профиль и низкий риск метаболических осложнений (например, внезапного развития диабетической гиперосмолярной или кетоацидотической комы, что изредка бывает первым признаком СД 2 при применении АП), и это делает их особенно выгодными для применения у этой категории больных (E.Prommer, 2017).
При деменции, ассоциированной с болезнью Хантингтона, отмечена способность Арипризола редуцировать не только психотические проявления и поведенческие нарушения, но и проявления моторных тиков, хореоатетоза, навязчивости и депрессивные нарушения (K.Yavuz и соавт., 2013).
Выводы
Как видно из приведенных нами данных, Арипризол является уникальным АП III поколения с особым, до него неизвестным механизмом действия, включающим парциальный агонизм к дофаминовым D2-рецепторам и к серотониновым 5-HT1A-рецепторам. Арипризол также обладает хорошим профилем безопасности, хорошей переносимостью, малым количеством ПЭ и, в частности, малой вероятностью развития ЭПС (за исключением акатизии). Применение Арипризола ассоциируется с малой вероятностью развития метаболических нарушений – прибавки МТ, СД 2, ожирения, дислипидемии, гиперпролактинемии, метаболического синдрома и ассоциированных с ними сердечно-сосудистых осложнений.Арипризол также обладает уникальным широким спектром фармакологического действия, включающим антипсихотические, антиманиакальные, нормотимические (тимостабилизирующие), антидепрессивные, противотревожные и антиобсессивные свойства.
Столь широкий спектр фармакологической активности Арипризола обусловил попытки его применения при самых разных психических патологиях, как в монотерапии, так и в качестве потенцирующего агента для других препаратов. Наиболее убедительна на сегодняшний день доказательная база для применения Арипризола при шизофрении, ШАР и других психозах. При этом Арипризол эффективен в коррекции как собственно продуктивной психотической симптоматики, так и в коррекции негативной, когнитивной, тревожной и аффективной симптоматики. Убедительная доказательная база имеется и для применения Арипризола при БАР в составе купирующей терапии МС (как в монотерапии, так и в комбинации с НТ), и в составе профилактической поддерживающей терапии (обычно в комбинации с НТ, так как Арипризол эффективен в профилактике маниакальных фаз, но недостаточно эффективен в профилактике депрессивных фаз), и в составе купирующей терапии депрессивных фаз, как при биполярных, так и при униполярных депрессиях (в качестве потенцирующего агента к АД и/или НТ), и в качестве корректора поведенческих нарушений при РАС. Все эти показания к применению арипипразола (Арипризола) сегодня официально утверждены FDA.
Накоплены также убедительные данные об эффективности Арипризола при синдроме Туретта и других тикозных расстройствах, при ОКР, резистентном к терапии 1-й линии (в качестве потенцирующего агента). Менее убедительные и носящие пока предварительный характер данные имеются об эффективности Арипризола при других расстройствах ОКС, в частности при ТТМ, клептомании, дисморфомании и других, при резистентных ТР (ГТР, ПР, СТР, ПТСР), при ПРЛ, при расстройствах пищевого поведения, при СДВ/СДВГ. Для окончательного решения вопроса об эффективности Арипризола при этих расстройствах необходимы дополнительные исследования.
Важно отметить, что Арипризол является одним из немногих АП, для которых имеются (пусть и предварительные) данные об их дифференциальной эффективности при ШТР, при продроме шизофрении и при синдроме ДП-ДР.
Арипризол также эффективен и безопасен в коррекции психотических и поведенческих нарушений у больных с дементными состояниями и делириями.
Резюмируя сказанное, можно заключить, что Арипризол является препаратом широкого спектра действия, заслуживающим более широкого применения при самых разных психических патологиях, а также дальнейшего изучения при тех из них, по которым данные об его эффективности пока носят предварительный характер.
Сведения об авторах
Быков Юрий Витальевич – ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.comБеккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве
Список исп. литературыСкрыть список1. Беккер Р.А., Быков Ю.В. Акатизия: клинический анализ патологии с рекомендациями и обзором литературы. http://www.con-med.ru/partner_article. / Bekker R.A., Bykov Yu.V. Akathisia: a clinical overview with literature review and recommendations. http://www.con-med.ru/partner_article. [in Russian]
2. Беккер Р.А., Быков Ю.В. Алимемазин: обзор применения. Психиатрия и психофармакотерапия. 2016; 18 (6): 10–20. / Bekker R.A., Bykov Yu.V. Alimemazine: a review. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2016; 18 (6): 10–20. [in Russian]
3. Беккер Р.А., Быков Ю.В. Эффективность амисульприда в терапии депрессивных нарушений при шизофрении и других эндогенных психозах. Психиатрия и психофармакотерапия. 2016; 18 (3):19–26. / Bekker R.A., Bykov Yu.V. Amisulpride: effectiveness in relieving depressive symptoms in schizophrenia and other psychotic disorders. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2016; 18 (3): 19–26. [in Russian]
4. Бобров А.Е., Мутных Е.М., Краснослободцева Л.А. Психопатологические и когнитивные нарушения при терапии шизоаффективного расстройства арипипразолом. Доктор.Ру. 2013; 5 (83): 81–5. / Bobrov A.E., Mutnykh E.M., Krasnoslobodtseva L.A. Psikhopatologicheskie i kognitivnye narusheniia pri terapii shizoaffektivnogo rasstroistva aripiprazolom. Doktor.Ru. 2013; 5 (83): 81–5. [in Russian]
5. Быков Ю.В., Беккер Р.А., Резников М.К. Депрессии и резистентность. Практическое руководство. М.: ИНФРА-М, 2013. / Bykov Iu.V., Bekker R.A., Reznikov M.K. Depressii i rezistentnost'. Prakticheskoe rukovodstvo. M.: INFRA-M, 2013. [in Russian]
6. Быков Ю.В., Беккер Р.А., Сюняков Т.С. Зипрасидон: баланс между эффектами, эффективностью и переносимостью. Психиатрия и психофармакотерапия. 2016; 18 (4): 52–62. /
Bykov Yu.V., Bekker R.A., Syunyakov T.S. Ziprasidone: the past, the present and the future of an antipsychotic. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2016; 18 (4): 52–62. [in Russian]
7. Быков Ю.В., Беккер Р.А. Сульпирид в терапии тревожных расстройств и тревожной симптоматики в рамках иных расстройств (обзор литературы). Психиатрия и психофармакотерапия. 2016; 18 (5): 29–37. / Bykov Yu.V., Bekker R.A. Effectiveness of an atypical antipsychotic sulpiride in the therapy of various anxiety disorders and anxiety symptoms present in other disorders (a review of the literature). Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2016; 18 (5): 29–37. [in Russian]
8. Быков Ю.В., Беккер Р.А. Хлорпротиксен: обзор применения в психиатрии (I часть). Психиатрия и психофармакотерапия. 2016; 18 (2): 26–32. / Bykov Yu.V., Bekker R.A. Chlorprothixene: a systematic review of its practical use in psychiatry (I part). Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2016; 18 (2): 26–32. [in Russian]
9. Горобец Л.Н. Вопросы переносимости и безопасности терапии арипипразолом (эндокринологический аспект проблемы). Соврем. терапия псих. расстройств. 2013; 1: 24–9. / Gorobets L.N. Voprosy perenosimosti i bezopasnosti terapii aripiprazolom (endokrinologicheskii aspekt problemy). Sovrem. terapiia psikh. rasstroistv. 2013; 1: 24–9. [in Russian]
10. Данилов Д.С., Магомедова Д.О. Опыт перевода с клозапина на арипипразол больных приступообразными формами шизофрении в период лекарственной ремиссии. Психиатрия и психофармакотерапия. 2013; 15 (6): 23–9. / Danilov D.S., Magomedova D.O. Transition experience from clozapine to aripiprazole with patients having intermittent schizophrenia within the period of therapeutic remission. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2013; 15 (6): 23–9. [in Russian]
11. Дороженок И.Ю. Опыт применения атипичного антипсихотика арипипразола (Амдоала) в психиатрической практике. Соврем. терапия псих. расстройств. 2013; 4: 25–9. / Dorozhenok I.Iu. Opyt primeneniia atipichnogo antipsikhotika aripiprazola (Amdoala) v psikhiatricheskoi praktike. Sovrem. terapiia psikh. rasstroistv. 2013; 4: 25–9. [in Russian]
12. Иванов М.В., Шипилин М.Ю., Банщиков Ф.Р. Опыт применения арипипразола (Абилифая) в лечении больных шизофренией. Соц. и клин. психиатрия. 2009; 19 (2): 46–50. / Ivanov M.V., Shipilin M.Iu., Banshchikov F.R. Opyt primeneniia aripiprazola (Abilifaia) v lechenii bol'nykh shizofreniei. Sots. i klin. psikhiatriia. 2009; 19 (2): 46–50. [in Russian]
13. Костюкова Е.Г. Арипипразол как средство аугментации при неэффективности терапии антидепрессантами у больных с большим депрессивным расстройством. Соц. и клин. психиатрия. 2010; 20 (3): 100–5. / Kostiukova E.G. Aripiprazol kak sredstvo augmentatsii pri neeffektivnosti terapii antidepressantami u bol'nykh s bol'shim depressivnym rasstroistvom. Sots. i klin. psikhiatriia. 2010; 20 (3): 100–5. [in Russian]
14. Любов Е.Б. Арипипразол (Абилифай): рациональный выбор при лечении шизофрении. Соц. и клин. психиатрия. 2008; 18 (4): 94–102. / Liubov E.B. Aripiprazol (Abilifai): ratsional'nyi vybor pri lechenii shizofrenii. Sots. i klin. psikhiatriia. 2008; 18 (4): 94–102. [in Russian]
15. Морозов П.В. Арипипразол (Абилифай) – новый атипичный антипсихотик. Психиатрия и психофармакотерапия. 2006; 8 (4): 14–7. / Morozov P.V. Aripiprazol (Abilifai) – novyi atipichnyi antipsikhotik. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2006; 8 (4): 14–7. [in Russian]
16. Нуллер Ю.Л., Михаленко И.Н. Аффективные психозы. Л.: Медицина, 1988. / Nuller Iu.L., Mikhalenko I.N. Affektivnye psikhozy. L.: Meditsina, 1988. [in Russian]
17. Оруджев Н.Я., Можаров Н.С. Арипипразол (Амдоал): атипичный нейролептик при лечении шизофрении. Лекарств. вестнк. 2014; 2 (54): 30–2. / Orudzhev N.Ia., Mozharov N.S. Aripiprazol (Amdoal): atipichnyi neiroleptik pri lechenii shizofrenii. Lekarstv. vestnk. 2014; 2 (54): 30–2. [in Russian]
18. Поткин С.Г., Саха А.Р., Куява М.Дж. и др. Арипипразол, атипичный антипсихотик с новым механизмом действия и рисперидон в сравнении с плацебо у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством. Соц. и клин. психиатрия. 2007; 17 (2): 72–9. / Potkin S.G., Sakha A.R., Kuiava M.Dzh. i dr. Aripiprazol, atipichnyi antipsikhotik s novym mekhanizmom deistviia i risperidon v sravnenii s platsebo u bol'nykh shizofreniei i shizoaffektivnym rasstroistvom. Sots. i klin. psikhiatriia. 2007; 17 (2): 72–9. [in Russian]
19. Тарасевич Л.А., Колесникова А.В. Влияние терапии арипипразолом на негативную симптоматику больных шизофренией, совершивших общественно опасные действия. Соц. и клин. психиатрия. 2010; 20 (2): 45–7. / Tarasevich L.A., Kolesnikova A.V. Vliianie terapii aripiprazolom na negativnuiu simptomatiku bol'nykh shizofreniei, sovershivshikh obshchestvenno opasnye deistviia. Sots. i klin. psikhiatriia. 2010; 20 (2): 45–7. [in Russian]
20. Шафаренко А.А., Капилетти С.Г. Эффективность и переносимость арипипразола при купировании маниакальных состояний. Соц. и клин. психиатрия. 2009; 19 (1): 102–7. / Shafarenko A.A., Kapiletti S.G. Effektivnost' i perenosimost' aripiprazola pri kupirovanii maniakal'nykh sostoianii. Sots. i klin. psikhiatriia. 2009; 19 (1): 102–7. [in Russian]
21. Шмуклер А.Б. Арипипразол: обзор применения в натуралистических условиях. Соц. и клин. психиатрия. 2008; 18 (2): 103–6. / Shmukler A.B. Aripiprazol: obzor primeneniia v naturalisticheskikh usloviiakh. Sots. i klin. psikhiatriia. 2008; 18 (2): 103–6. [in Russian]
22. Adson DE, Kushner MG, Fahnhorst TA. Treatment of residual anxiety symptoms with adjunctive aripiprazole in depressed patients taking selective serotonin reuptake inhibitors. J Affect Disord 2005; 86: 99–104.
23. Adam RL, Sidi H, Midin M et al. The role of atypical antipsychotics in sexuality: Road to recovery in schizophrenia. Curr Drug Targets 2017.
24. Allison DB, Casey DE. Antipsychotic-induced weight gain: a review of the literature. J Clin Psychiatry 2001; 62: 22–31.
25. Ammar G, Naja WJ, Pelissolo A. Treatment-resistant anxiety disorders: A literature review of drug therapy strategies. [Article in French]. Encephale 2015; 41 (3): 260–5.
26. Argo TR, Carnahan RM, Perry PJ. Aripiprazole, a novel atypical antipsychotic drug. Pharmacotherapy 2004; 24: 212–8.
27. Arikawa A, Mito H, Motoyama M et al. A Case with Multiple Comorbidities of Obsessive-Compulsive and Related Disorders. [Article in Japanese]. Seish Shinkeig Zasshi 2015; 117 (11): 893–901.
28. Barber S, Olotu U, Corsi M et al. Clozapine combined with different antipsychotic drugs for treatment-resistant schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2017; 3: CD006324.
29. Bellino S, Rinaldi C, Bozzatello P et al. Pharmacotherapy of borderline personality disorder: a systematic review for publication purpose. Curr Med Chem 2011; 18 (22): 3322–9.
30. Berman RM, Fava M, Thase ME et al. Aripiprazole augmentation in major depressive disorder: a double-blind, placebo-controlled study in patients with inadequate response to antidepressants. CNS Spectr 2009; 14: 197–206.
31. Berman RM, Marcus RN, Swanink R et al. The efficacy and safety of aripiprazole as adjunctive therapy in major depressive disorder: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2007; 68: 843–53.
32. Bhattacharjee J, El-Sayeh HG. Aripiprazole versus typical antipsychotic drugs for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2008; CD006617.
33. Blonde L, Kan HJ, Gutterman EM et al. Predicted risk of diabetes and coronary heart disease in patients with schizophrenia: aripiprazole versus standard of care. J Clin Psychiatry 2008; 69 (5): 741–8.
34. Buckley P.F., Sebastian S. Арипипразол: оценка влияния комплексного рецепторного воздействия на клинические исходы. Психиатрия и психофармакотерапия. 2007; 9 (4): 58–63. / Buckley P.F., Sebastian S. Aripiprazol: otsenka vliianiia kompleksnogo retseptornogo vozdeistviia na klinicheskie iskhody. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2007; 9 (4): 58–63. [in Russian]
35. Burris KD, Molski TF, Xu C et al. Aripiprazole, a novel antipsychotic, is high affinity partial agonist at human dopamine D2 receptors. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302 (1): 381–9.
36. CADTH Rapid Response Reports.Aripiprazole for Borderline Personality Disorder: A Review of the Clinical Effectiveness. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. 2017.
37. Carbray MJ, McGuinness T. Pediatric bipolar disorder. J Psychosoc Nurs Ment Health Serv 2009; 47 (12): 22–6.
38. Carson WH et al. Aripiprazole vs. placebo in the treatment of chronic schizophrenia. Int J Neurops 2002; 5: 186–8.
39. Carson WH, Pigott TA, Saha AR et al. Aripiprazole vs. placebo in the treatment of chronic schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5 (Suppl. 1): S187.
40. Carter WG, Shillcutt SD. Aripiprazole augmentation of venlafaxine in the treatment of psychogenic excoriation. J Clin Psychiatry 2006; 67 (8): 1311.
41. Cecchelli C, Grassi G, Pallanti S. Aripiprazole Improves Depressive Symptoms and Immunological Response to Antiretroviral Therapy in an HIV-Infected Subject with Resistant Depression. Case Rep Med 2010; 2010: 836214.
42. Celik G, Tahiroglu AY, Firat S, Avci A. Aripiprazole Improved Obsessive Compulsive Symptoms in Asperger's Disorder. Clin Psychopharmacol Neurosci 2011; 9 (3): 134–6.
43. Chakraborty N, Johnston T. Aripiprazole and neuroleptic malignant syndrome. Int Clin Psychopharmacol 2004; 19: 351–3.
44. Chan HY, Lin WW, Lin SK et al. Efficacy and safety of aripiprazole in the acute treatment of schizophrenia in Chinese patients with risperidone as an active control: a randomized trial. J Clin Psychiatry 2007; 29–36.
45. Choi-Kain LW, Gunderson JG. Borderline Personality and Mood Disorders: Comorbidity and Controversy. NY: Springer, 2014; ISBN 978-1493913138.
46. Christensen WK, Marcus RN, Torbeyns A et al. Effectiveness of long-term aripiprazole therapy in patients with acutely relapsing or chronic stable schizophrenia: a 52-week, open-label comparison with olanzapine. Psychopharmacol 2006; 113: 148–53.
47. Chrzanowski WK, Marcus RN, Torbeyns A et al. Effectiveness of long-term aripiprazole therapy in patients with acutely relapsing or chronic, stable schizophrenia: a 52-week, open-label comparison with olanzapine. Psychopharmacol 2006; 189 (2): 259–66.
48. Cohen J, Magalon D, Boyer L et al. Aripiprazole-induced pathological gambling: a report of 3 cases. Curr Drug Saf 2011; 6 (1): 51–3.
49. Curtis AR, Richards RW. The treatment of psychogenic excoriation and obsessive compulsive disorder using aripiprazole and fluoxetine. Ann Clin Psychiatry 2007; 19 (3): 199–200.
50. Daniel DG, Saha AR, Inenito G et al. Aripiprazole, a novel antipsychotic: overview of a phase II study result. Int J Neuropsyhopharmacol 2000; 3 (Suppl. 1): S157.
51. Davies MA, Sheffler DJ, Roth BL. Aripiprazole: a novel atypical antipsychotic drug with a uniquely robust pharmacology. CNS Drug Rev 2004; 10 (4): 317–36.
52. De Bartolomeis A, Tomasetti C, Iasevoli F. Update on the Mechanism of Action of Aripiprazole: Translational Insights into Antipsychotic Strategies Beyond Dopamine Receptor Antagonism. CNS Drugs 2015; 29 (9): 773–99.
53. De Hert M, Hanssens L, van Winkel R et al. A case series: evaluation of the metabolic safety of aripiprazole. Schizophr Bull 2007; 33: 823–30.
54. DeFilippis M, Wagner KD. Treatment of Autism Spectrum Disorder in Children and Adolescents. Psychopharmacol Bull 2016; 46 (2): 18–41.
55. Delle Chiaie R, Scarciglia P, Pasquini M et al. Aripiprazole augmentation in patients with resistant obsessive compulsive disorder: a pilot study. Clin Pract Epidemiol Ment Health 2011; 7: 107–11.
56. Di Lorenzo R, Amoretti A, Forghieri M et al. Aripiprazole: effectiveness and safety under naturalistic conditions. Exp Clin Psychopharmacol 2007; 15 (6): 569–75.
57. Di Sciascio G, Riva MA. Aripiprazole: from pharmacological profile to clinical use. Neuropsychiatr Dis Treat 2015; 11: 2635–47.
58. Dold M, Aigner M, Lanzenberger R et al. Antipsychotic Augmentation of Serotonin Reuptake Inhibitors in Treatment-Resistant Obsessive-Compulsive Disorder: An Update Meta-Analysis of Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trials. Int J Neuropsychopharmacol 2015; 18 (9). pii: pyv047.
59. El-Sayeh HG, Morganti C. Aripiprazole for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2006; 2: CD004578.
60. Ercan ES, Uysal T, Ercan E et al. Aripiprazole in children and adolescents with conduct disorder: a single-center, open-label study. Pharmacopsychiatry 2012; 45 (1): 13–9.
61. Farlow MR, Shamliyan TA. Benefits and harms of atypical antipsychotics for agitation in adults with dementia. Eur Neuropsychopharmacol 2017. pii: S0924-977X(17)30015-9.
62. Findling RL, Short EJ, Leskovec T et al. Aripiprazole in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2008; 18 (4): 347–54.
63. Findling RL. Atypical antipsychotic treatment of disruptive behavior disorders in children and adolescents. J Clin Psychiatry 2008; 69 (Suppl. 4): 9–14.
64. Fleischhacker WW. Aripiprazole. Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 2091–101.
65. Fornaro M, Gabrielli F, Mattei C et al. Aripiprazole augmentation in poor insight obsessive-compulsive disorder: a case report. Ann Gen Psychiatry 2008; 7: 26.
66. Frank GK. Aripiprazole, a partial dopamine agonist to improve adolescent anorexia nervosa-A case series. Int J Eat Disord 2016; 49 (5): 529–33.
67. Frank GK, Shott ME, Hagman JO et al. The partial dopamine D2 receptor agonist aripiprazole is associated with weight gain in adolescent anorexia nervosa. Int J Eat Disord 2017; 50 (4): 447–50.
68. Freire RC, Zugliani MM, Garcia RF et al. Treatment-resistant panic disorder: a systematic review. Expert Opin Pharmacother 2016; 17 (2): 159–68.
69. Gaboriau L, Victorri-Vigneau C, Gérardin M et al. Aripiprazole: a new risk factor for pathological gambling? A report of 8 case reports. Addict Behav 2014; 39 (3): 562–5.
70. Gao K, Muzina D, Gajwani P et al. Efficacy of typical and atypical antipsychotics for primary and comorbid anxiety symptoms or disorders: a review. J Clin Psychiatry 2006; 67 (9): 1327–40.
71. Geoffroy PA, Rolland B, Guardia D et al. Use of aripiprazole in treatment of cannabis dependence in a patient presenting with Borderline Personality Disorder. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2012; 24 (2): E37.
72. Gerasch S, Kanaan AS, Jakubovski E et al. Aripiprazole Improves Associated Comorbid Conditions in Addition to Tics in Adult Patients with Gilles de la Tourette Syndrome. Front Neurosci 2016; 10: 416.
73. Ghanizadeh A. Systematic review of clinical trials of aripiprazole for treating attention deficit hyperactivity disorder. Neurosciences (Riyadh) 2013; 18 (4): 323–9.
74. Glick ID, Poyurovsky M, Iranova O, Koran LM. Aripiprazole in schizophrenia patients with comorbid obsessive-compulsive symptoms: an open-label study of 15 patients. J Clin Psychiatry 2008; 69: 1856–9.
75. Gross G. Therapy of subclinical (subdiagnostic) syndromes of schizophrenia spectrum. [Article in German]. Fortschr Neurol Psychiatr 2001; 69 (Suppl. 2): S95–100.
76. Gründer G, Kungel M, Ebrecht M et al. Aripiprazole: pharmacodynamics of a dopamine partial agonist for the treatment of schizophrenia. Pharmacopsychiatry 2006; 39 (Suppl. 1): S21–5.
77. Haddad PM, Sharma SG. Adverse effects of atypical antipsychotics: differential risk and clinical implications. CNS Drugs 2007; 21: 911–36.
78. Han C, Wang SM, Lee SJ et al. Optimizing the Use of Aripiprazole Augmentation in the Treatment of Major Depressive Disorder: From Clinical Trials to Clinical Practice. Chonnam Med J 2015; 51 (2): 66–80.
79. Harada T, Yamada K, Sakamoto K et al. Aripiprazole augmentation for a patient with partial remission of panic disorder. J Clin Psychopharmacol 2009; 29 (3): 301–2.
80. Hedlund PB. The 5-HT7 receptor and disorders of the nervous system: an overview. Psychopharmacology (Berl) 2009; 206 (3): 345–54.
81. Hershenberg R, Gros DF, Brawman-Mintzer O. Role of atypical antipsychotics in the treatment of generalized anxiety disorder. CNS Drugs 2014; 28 (6): 519–33.
82. Hirose T, Uwahodo Y, Yamada S et al. Mechanism of action of aripiprazole predicts clinical efficacy and favorable side-effect profile. J Psychopharmacol 2004; 18: 375–83.
83. Hirsch LE, Pringsheim T. Aripiprazole for autism spectrum disorders (ASD). Cochrane Database Syst Rev 2016; 6: CD009043.
84. Hoge EA, Worthington JJ, Kaufman RE et al. Aripiprazole as augmentation treatment of refractory generalized anxiety disorder and panic disorder. CNS Spectr 2008; 13 (6): 522–7.
85. Hollis C, Pennant M, Cuenca J et al. Clinical effectiveness and patient perspectives of different treatment strategies for tics in children and adolescents with Tourette syndrome: a systematic review and qualitative analysis. Health Technol Assess 2016; 20 (4): 1–450, vii–viii.
86. Huang SC, Tsai SJ, Yang HJ. Aripiprazole improves social interaction in Taiwanese children with pervasive developmental disorder. Chang Gung Med J 2010; 33 (2): 211–5.
87. Ichikawa H, Mikami K, Okada T et al. Aripiprazole in the Treatment of Irritability in Children and Adolescents with Autism Spectrum Disorder in Japan: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study. Child Psychiatry Hum Dev 2016.
88. Jefferys D, Burrows G. Reversal of trichotillomania with aripiprazole. Depress Anxiety 2008; 25 (6): E37–40.
89. Jordan S, Koprivica V, Chen R et al. The antipsychotic aripiprazole is a potent, partial agonist at the human 5-HT(1A) receptor. Eur J Pharmacol 2002; 441: 137–40.
90. Jordan S, Koprivica V, Dunn R et al. In vitro effects of aripiprazole on cortical and striatal dopaminergic and serotoninergic function. Eur J Pharmacol 2004; 483: 45–53.
91. Kane JM, Carson WH, Saha AR et al. Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry 2002; 63 (9): 763–71.
92. Kane JM, Meltzer HY, Carson WH et al. Aripiprazole for treatment-resistant schizophrenia: results of a multicenter, randomized, double-blind, comparison study versus perphenazine. J Clin Psychiatry 2007; 68: 213–23.
93. Kasper S, Lerman MN, McQuade RD et al. Efficacy and safety of aripiprazole vs haloperidol for long-term maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2003; 6 (4): 325–37.
94. Keck P, Marcus R, Tourkodimitris S et al. A placebo-controlled, double-blind study of the efficacy and safety of aripiprazole in patients with acute bipolar mania. Am J Psychiatry 2003; 160: 1651–8.
95. Keck PE, Calabrese JR, McIntyre RS et al. Aripiprazole monotherapy for maintenance therapy in bipolar I disorder: a 100-week, double-blind study versus placebo. J Clin Psychiatry 2007; 68: 1480–91.
96. Keck PE, Calabrese JR, McQuade RD et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled 26-week trial of aripiprazole in recently manic patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2006; 67: 626–37.
97. Kelly T, Lieberman DZ. The Utility of Low-Dose Aripiprazole for the Treatment of Bipolar II and Bipolar NOS Depression. J Clin Psychopharmacol 2017; 37 (1): 99–101.
98. Kemp DE, Gilmer WS, Fleck J et al. Aripiprazole augmentation in treatment-resistant bipolar depression: early response and development of akathisia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31 (2): 574–7.
99. Kerwin R, L’Italien G, Hanssens L et al. Effectiveness of Aripiprazole Versus Standard of Care Treatment in Patients With Schizophrenia: The Schizophrenia Trial of Aripiprazole (STAR) Study. 19th European College of Neuropsychopharmacology (ECNP) Congress. Paris, France, September 16–20, 2006.
100. Kerwin R, Millet B, Herman E et al. A multicentre, randomized, naturalistic, open-label study between aripiprazole and standard of care in the management of community treated schizophrenic patients. Schizophrenia Trial of Aripiprazole: (STAR) study. Eur Psychiatry 2007; 22 (7): 433–43.
101. Koch M. Aripiprazole – the prototypical dopamine-serotonin system stabilizer for the pharmacotherapy of schizophrenia. Nervenheilkunde 2004; 3; 123–85.
102. Kołaczkowski M, Mierzejewski P, Bienkowski P et al. Antipsychotic, antidepressant, and cognitive-impairment properties of antipsychotics: rat profile and implications for behavioral and psychological symptoms of dementia. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2014; 387 (6): 545–57.
103. Kozian R. Brief case report. Duloxetine in Cotard syndrome. [Article in German]. Psychiatr Prax 2005; 32 (8): 412–3.
104. Kujava M, Saha AR, Ingenito GG et al. Aripiprazole for long-term maintenance treatment of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5 (Suppl. 1): S186.
105. Kumar A, Pinjarkar R, Anand N et al. Aripiprazole in schizotypal personality disorder: a case report. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2008; 10 (6): 481–2.
106. Lai CH. Aripiprazole-related subcortical growth in a patient with major depressive disorder and panic disorder. J Clin Psychopharmacol 2010; 30 (4): 474–6.
107. Lambert MT. Aripiprazole in the management of post-traumatic stress disorder symptoms in returning Global War on Terrorism veterans. Int Clin Psychopharmacol 2006; 21 (3): 185–7.
108. Lamberti M, Siracusano R, Italiano D et al. Head-to-Head Comparison of Aripiprazole and Risperidone in the Treatment of ADHD Symptoms in Children with Autistic Spectrum Disorder and ADHD: A Pilot, Open-Label, Randomized Controlled Study. Paediatr Drugs 2016; 18 (4): 319–29.
109. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) investigators. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353 (12): 1209–23.
110. Lieberman JA. Dopamine partial agonists: a new class of antipsychotic. CNS Drugs 2004; 18: 251–67.
111. Liu Y, Ni H, Wang C et al. Effectiveness and Tolerability of Aripiprazole in Children and Adolescents with Tourette's Disorder: A Meta-Analysis. J Child Adolesc Psychopharmacol 2016; 26 (5): 436–41.
112. Lublin H, Eberhard J, Levander S. Current therapy issues and unmet clinical needs in the treatment of schizophrenia: a review of the new generation antipsychotics. Int Clin Psychopharmacol 2005; 20 (4): 183–98.
113. Madhusoodanan S, Brenner R, Gupta S et al. Clinical experience with aripiprazole treatment in ten elderly patients with schizophrenia or schizoaffective disorder: retrospective case studies. CNS Spectr 2004; 9: 862–7.
114. Malempati RN. Aripiprazole adjunct treatment in bipolar I or II disorder, depressed state: a 2-year clinical study. J Nerv Ment Dis 2015; 203 (1): 58–64.
115. Mamo D, Graff A, Mizrahi R et al. Differential effects of aripiprazole on D(2), 5-HT(2), and 5-HT(1A) receptor occupancy in patients with schizophrenia: a triple tracer PET study. Am J Psychiatry 2007; 164: 1411–7.
116. Mancini-Marïe A, Fahim C, Potvin S et al. Quetiapine: focus on emotional numbing in depersonalization disorder: an fMRI case report. Eur Psychiatry 2006; 21 (8): 574–7.
117. Marcus RN, McQuade RD, Carson WH et al. The efficacy and safety of aripiprazole as adjunctive therapy in major depressive disorder: a second multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2008; 28: 156–65.
118. Marder SR, McQuade RD, Stock E et al. Aripiprazole in the treatment of schizophrenia: safety and tolerability in short-term, placebo-controlled trials. Schizophr Res 2003; 61 (2–3): 123–36.
119. Marder SR, West B, Lau GS et al. Aripiprazole effects in patients with acute schizophrenia experiencing higher or lower agitation: a post hoc analysis of 4 randomized, placebo-controlled clinical trials. J Clin Psychiatry 2007; 68: 662–8.
120. Marder SR. Subjective experiences on antipsychotic medications: synthesis and conclusions. Acta Psychiatr Scand 2005; 111: 43–6.
121. Marzola E, Desedime N, Giovannone C et al. Atypical antipsychotics as augmentation therapy in anorexia nervosa. PLoS One 2015; 10 (4): e0125569.
122. Masi G, Gagliano A, Siracusano R et al. Aripiprazole in children with Tourette's disorder and co-morbid attention-deficit/hyperactivity disorder: a 12-week, open-label, preliminary study. J Child Adolesc Psychopharmacol 2012; 22 (2): 120–5.
123. Mason O, Claridge G. Schizotypy: New dimensions (Advances in Mental Health Research). Routledge, 2015; ISBN 978-0415722032.
124. Mauri MC, Paletta S, Maffini M et al. Clinical pharmacology of atypical antipsychotics: an update. EXCLI J 2014; 13: 1163–91.
125. McQuade RD, Burris КD, Jordan S et al. Aripiprazole: a dopamine-serotonin system stabilizer. Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5 (1): 176.
126. Medori R., Gharbia N et al. Switching to aripiprazole monotherapy. Eur Neuropsychoparm 2002; 12: 292–3.
127. Meduri M, Gregoraci G, Baglivo V et al. A meta-analysis of efficacy and safety of aripiprazole in adult and pediatric bipolar disorder in randomized controlled trials and observational studies. J Affect Disord 2016; 191: 187–208.
128. Mello MF, Costa MC, Schoedl AF, Fiks JP. Aripiprazole in the treatment of posttraumatic stress disorder: an open-label trial. Rev Bras Psiquiatr 2008; 30 (4): 358–61.
129. Mété D, Dafreville C, Paitel V et al. Aripiprazole, gambling disorder and compulsive sexuality. [Article in French]. Encephale 2016; 42 (3): 281–3.
130. Muneer A. The Treatment of Adult Bipolar Disorder with Aripiprazole: A Systematic Review. Cureus 2016; 8 (4): 562.
131. Muneer A. The Treatment of Adult Bipolar Disorder with Aripiprazole: A Systematic Review. Cureus 2016; 8 (4): e562.
132. Murphy TK, Mutch PJ, Reid JM et al. Open label Aripiprazole in the treatment of youth with Tic Disorder. J Child and Adolescent Psychopharmacol 2009; 19: 441–7.
133. Naber D, Lambert M. Aripiprazole: a new atypical antipsychotic with a different pharmacological mechanism. Progress in Neuropsychoparmacology. J Biol Psychiatry 2004; 28: 1213–19.
134. Naglich A, Adinoff B, Brown ES. Pharmacological Treatment of Bipolar Disorder with Comorbid Alcohol Use Disorder. CNS Drugs 2017; 31 (8): 665–74.
135. Nakagawa M, Yamamura S, Motomura E et al. Combination therapy of zonisamide with aripiprazole on ECT- and benzodiazepine-resistant periodic catatonia. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2012; 24 (Summer 3): E9.
136. Naylor JC, Kilts JD, Bradford DW et al. A pilot randomized placebo-controlled trial of adjunctive aripiprazole for chronic PTSD in US military Veterans resistant to antidepressant treatment. Int Clin Psychopharmacol 2015; 30 (3): 167–74.
137. Newcomer J.W. Second generation (atypical) antipsychotics and metabolic effects: a comprehensive literature review. CNS Drugs 2005; 19 (Suppl. 1): 1–93.
138. Newcomer JW, Campos JA, Marcus RN et al. A multicenter, randomized, double blind study of the effects of aripiprazole in overweight subjects with schizophrenia or schizoaffective disorder switched from olanzapine. J Clin Psychiatry 2008; 69 (7): 1046–56.
139. Oh GH, Yu JC, Choi KS et al. Simultaneous Comparison of Efficacy and Tolerability of Second-Generation Antipsychotics in Schizophrenia: Mixed-Treatment Comparison Analysis Based on Head-to-Head Trial Data. Psychiatry Investig 2015; 12 (1): 46–54.
140. Padala PR, List D, Petty F, Bhatia SC. Adjunctive aripiprazole in combat-related posttraumatic stress disorder. Ann Pharmacother 2007; 41 (10): 1744.
141. Pae CU, Patkar AA, Jun TY et al. Aripiprazole augmentation for treatment of patients with inadequate antidepressants response. Depress Anxiety 2007; 24: 522–6.
142. Papakostas GI, Petersen TJ, Kinrys G et al. Aripiprazole augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors for treatment-resistant major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2005; 66: 1326–30.
143. Patkar AA, Peindl K, Mago R et al. An open-label, rater-blinded, augmentation study of aripiprazole in treatment-resistant depression. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2006; 8: 82–7.
144. Petrie JL, McEvoy JP. Aripiprazole, a new atypical antipsychotic: phase II clinical trial result. Eur Neuropsychopharmacol 1997; 7 (Suppl. 2): S227.
145. Pierre JM. Extrapyramidal symptoms with atypical antipsychotics: incidence, prevention and management. Drug Saf 2005; 28 (3): 191–208.
146. Pigott TA, Carson WH, Saha AR et al. Aripiprazole Study Group. Aripiprazole for the prevention of relapse in stabilized patients with chronic schizophrenia: a placebo-controlled 26-week study. J Clin Psychiatry 2003; 64: 1048–56.
147. Potkin SG, Saha AR, Kujawa MJ et al. Aripirazole, an antipsychotic with a novel mechanism of action, and risperidone vs placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry 2003; 60 (7): 681–90.
148. Prommer E. Aripiprazole. Am J Hosp Palliat Care 2017; 34 (2): 180–5.
149. Raine A, Lencz T, Mednick SA. Schizotypal Personality. 1st Ed. Cambridge University Press, 1995; ISBN 978-0521454223.
150. Ravindran LN, Stein MB. The pharmacologic treatment of anxiety disorders: a review of progress. J Clin Psychiatry 2010; 71 (7): 839–54.
151. Ripoll LH. Clinical psychopharmacology of borderline personality disorder: an update on the available evidence in light of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – 5. Curr Opin Psychiatry 2012; 25 (1): 52–8.
152. Roxanas MG. Pathological gambling and compulsive eating associated with aripiprazole. Aust N Z J Psychiatry 2010; 44 (3): 291.
153. Sachs G, Sanchez R, Marcus R et al. Aripiprazole in the treatment of acute manic or mixed episodes in patients with bipolar I disorder: a 3-week placebo-controlled study. Aripiprazole Study Group. J Psychopharmacol 2006; 20: 536–46.
154. Saddichha S, Kumar R, Babu GN et al. Aripiprazole associated with acute dystonia, akathisia, and parkinsonism in a single patient. J Clin Pharmacol 2012; 52 (9): 1448–9.
155. Safavi P, Hasanpour-Dehkordi A, AmirAhmadi M. Comparison of risperidone and aripiprazole in the treatment of preschool children with disruptive behavior disorder and attention deficit-hyperactivity disorder: A randomized clinical trial. J Adv Pharm Technol Res 2016; 7 (2): 43–7.
156. Salmoiraghi A, Odiyoor M. A case of Aripiprazole and extrapyramidal side effects. J Psychopharmacol 2006; 20: 592–3.
157. Samuel M, Zimovetz EA, Gabriel Z et al. Efficacy and safety of treatments for refractory generalized anxiety disorder: a systematic review. Int Clin Psychopharmacol 2011; 26 (2): 63–8.
158. Sanford M, Scott LJ. Intramuscular aripiprazole: a review of its use in the management of agitation in schizophrenia and bipolar I disorder. CNS Drugs 2008; 22: 335–52.
159. Sepede G, Di Iorio G, Spano MC et al. A Case of Resistant Schizophrenia Successfully Treated With Clozapine/Long-acting Injectable Aripiprazole Combination. Clin Neuropharmacol 2016; 39 (6): 322–4.
160. Shapiro DA, Renock S, Arrington E et al. Aripiprazole, a novel atypical antipsychotic drug with a unique and robust pharmacology. Neuropsychopharmacol 2003; 4: 1400–11.
161. Shim JC, You YS, Kelly DL. Aripiprazole treatment causes extrapyramidal side effects but not prolactin elevation: a disconnect of the striatal D2 occupancy story: case report. J Clin Psychopharmacol 2008; 28: 353–4.
162. Shoja Shafti S, Kaviani H. Aripiprazole versus quetiapine in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: a double-blind clinical trial. Ther Adv Psychopharmacol 2015; 5 (1): 32–7.
163. Sierra M. Depersonalization: A New Look at a Neglected Syndrome. 1st Ed. Cambridge University Press, 2009; ISBN 978-0521874984.
164. Simon JS, Nemeroff CB. Aripiprazole augmentation of antidepressants for the treatment of partially responding and nonresponding patients with major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2005; 66: 1216–20.
165. Smith N, Kitchenham N, Bowden-Jones H. Pathological gambling and the treatment of psychosis with aripiprazole: case reports. Br J Psychiatry 2011; 199 (2): 158–9.
166. Spielmans GI, Berman MI, Linardatos E et al. Adjunctive atypical antipsychotic treatment for major depressive disorder: a meta-analysis of depression, quality of life, and safety outcomes. PLoS Med 2013; 10 (3): e1001403.
167. Srisurapanont M, Suttajit S, Maneeton N et al. Efficacy and safety of aripiprazole augmentation of clozapine in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of randomized-controlled trials. J Psychiatr Res 2015; 62: 38–47.
168. Stahl SM. Dopamine system stabilizers, aripiprazole, and the next generation of antipsychotics, part 1, "Goldilocks" actions at dopamine receptors. J Clin Psychiatry 2001; 62: 841–2.
169. Stahl SM. Stahl's Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Application. 4th Ed. Cambridge University Press, 2013; ISBN 978-1107025981.
170. Stern RG, Petti TA, Bopp K et al. Aripiprazole for the treatment of schizophrenia with co-occurring social anxiety: an open-label cross-taper study. J Clin Psychopharmacol 2009; 29 (3): 206–9.
171. Stokes PRA, Kalk NJ, Young AH. Bipolar disorder and addictions: the elephant in the room. Br J Psychiatry 2017; 211 (3): 132–4.
172. Sullivan G, Bienroth M, Jones M et al. Practical prescribing with aripiprazole in schizophrenia: consensus recommendations of a UK multidisciplinary panel. Curr Med Res Opin 2007; 23: 1733–44.
173. Takaki M, Okabe N. Aripiprazole may be effective as an add-on treatment in bulimic symptoms of eating disorders. J Clin Psychopharmacol 2015; 35 (1): 93–5.
174. Tandon R, Jibson M. Comparing efficacy of first-line atypical antipsychotics: no evidence of differential efficacy between risperidone, olanzapine, quetiapine, ziprasidone, and aripiprazole. Int J Psychiatry Clin Practice 2005; 9 (3): 204–12.
175. Tashiro T. Improvement of a patient's circadian rhythm sleep disorders by aripiprazole was associated with stabilization of his bipolar illness. J Sleep Res 2017.
176. Thase ME, Jonas A, Khan A, et al. Aripiprazole monotherapy in non-psychotic bipolar I depression: results of 2 randomized, placebo-controlled studies. J Clin Psychopharmacol 2008; 28 (1): 13–20.
177. Thome J, Kopf D. Haematological abnormalities during treatment with atypical antipsychotics. Psychiatr Prax 2005; 32 (4): 167–71.
178. Travis M, Burns T, Dursun S et al. Арипипразол при шизофрении: согласованное руководство (расширенный реферат). Психиатрия и психофармакотерапия. 2006; 8 (5): 79–87. / Travis M, Burns T, Dursun S et al. Aripiprazol pri shizofrenii: soglasovannoe rukovodstvo (rasshirennyi referat). Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2006; 8 (5): 79–87. [in Russian]
179. Tripathi P, Goyal P, Kumar D et al. High doses of aripiprazole therapy for a patient with treatment-resistant schizophrenia responsive to, but intolerant of, clozapine. Aust N Z J Psychiatry 2015; 49 (2): 185.
180. Tsai AC, Rosenlicht NZ, Jureidini JN et al. Aripiprazole in the maintenance treatment of bipolar disorder: a critical review of the evidence and its dissemination into the scientific literature. PLoS Med 2011; 8 (5): e1000434.
181. Turner GA, Sutton S, Sharma A. Augmentation of Venlafaxine with Aripiprazole in a Case of Treatment-resistant Excoriation Disorder. Innov Clin Neurosci 2014; 11 (1–2): 29–31.
182. Uguz F, Sahingoz M. Aripiprazole in depersonalization disorder comorbid with major depression and obsessive-compulsive disorder: 3 cases. Clin Neuropharmacol 2014; 37 (4): 125–7.
183. Uguz F. Successful treatment of comorbid obsessive-compulsive disorder with aripiprazole in three patients with bipolar disorder. Gen Hosp Psychiatry 2010; 32: 556–8.
184. Uzun O, Ozdemir B. Aripiprazole as an augmentation agent in treatment-resistant body dysmorphic disorder. Clin Drug Investig 2010; 30 (10): 707–10.
185. Veale D, Miles S, Smallcombe N et al. Atypical antipsychotic augmentation in SSRI treatment refractory obsessive-compulsive disorder: a systematic review and meta-analysis. BMC Psychiatry 2014; 14: 317.
186. Veerman SRT, Schulte PFJ, de Haan L. Treatment for Negative Symptoms in Schizophrenia: A Comprehensive Review. Drugs 2017.
187. Vieta E, Bourin M, Sanchez R et al. Effectiveness of aripiprazole vs haloperidol in acute bipolar mania: double-blind, randomised comparative 12-week trial. Br J Psychiatry 2005; 187: 235–42.
188. Vieta E, T'joen C, McQuade RD et al. Efficacy of adjunctive aripiprazole to either valproate or lithium in bipolar mania patients partially nonresponsive to valproate/lithium monotherapy: a placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2008; 165: 1316–25.
189. Villarreal G, Calais LA, Cañive JM et al. Prospective study to evaluate the efficacy of aripiprazole as a monotherapy in patients with severe chronic posttraumatic stress disorder: an open trial. Psychopharmacol Bull 2007; 40 (2): 6–18.
190. Virit O, Selek S, Savas HA et al. Improvement of restless legs syndrome and trichotillomania with aripiprazole. J Clin Pharm Ther 2009; 34 (6): 723–5.
191. Wang LJ, Chou WJ, Chou MC et al. The Effectiveness of Aripiprazole for Tics, Social Adjustment, and Parental Stress in Children and Adolescents with Tourette's Disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2016; 26 (5): 442–8.
192. Wenzel C, Kleimann A, Bokemeyer S et al. Aripiprazole for the treatment of Tourette syndrome: a case series of 100 patients. J Clin Psychopharmacol 2012; 32 (4): 548–50.
193. White MP, Koran LM. Open-label trial of aripiprazole in the treatment of trichotillomania. J Clin Psychopharmacol 2011; 31 (4): 503–6.
194. Winans E. Aripiprazole. Am J Health Syst Pharm 2003; 60: 2437–45.
195. Wink LK, Erickson CA, McDougle CJ. Pharmacologic treatment of behavioral symptoms associated with autism and other pervasive developmental disorders. Curr Treat Options Neurol 2010; 12 (6): 529–38.
196. Wolf J, Janssen F, Lublin H et al. A prospective, multicentre, open-label study of aripiprazole in the management of patients with schizophrenia in psychiatric practice in Europe: Broad Effectiveness Trial with Aripiprazole in Europe (EU-BETA). Curr Med Res Opin 2007; 23: 2313–23.
197. Woods SW, Tully EM, Walsh BC et al. Aripiprazole in the treatment of the psychosis prodrome: an open-label pilot study. Br J Psychiatry Suppl 2007; 51: s96–101.
198. Worthington JJ, Kinrys G, Wygant LE et al. Aripiprazole as an augmentor of selective serotonin reuptake inhibitors in depression and anxiety disorder patients. Int Clin Psychopharmacol 2005; 20 (1): 9–11.
199. Yavuz KF, Ulusoy S, Alnıak İ. Aripiprazole treatment for choreoathetoid and psychotic symptoms of Huntington's disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2013; 25 (2): E31.
200. Yokoi F, Grunder G, Biziere K et al. Dopamine D2 and D3 receptor occupancy in normal humans treated with the antipsychotic drug aripiprazole (OPC 14597): a study using positron emission tomography and (11C) raclopride. Neuropsychopharmacology 2002; 27 (2): 248–59.
201. Zhu Y, Krause M, Huhn M et al. Antipsychotic drugs for the acute treatment of patients with a first episode of schizophrenia: a systematic review with pairwise and network meta-analyses. Lancet Psychiatry 2017; 4 (9): 694–705.