Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2017

Хронотипирование: перспективы дифференцированной терапии депрессии №06 2017

Номера страниц в выпуске:28-32
Практический способ оценки нарушения биологических ритмов при депрессии предполагает установление хронотипа (circadian typology, preferences) как комплексной адаптивной способности организма, в том числе с помощью опросника Morningness-Eveningness Questionnaire (MEQ), значения которого тесно коррелируют с показателем начала сумеречной секреции мелатонина (dim light melatonin on set, DLMO).
Цель – на основании проведенного хронотипирования и клинической оценки сравнить ресинхронизирующую активность антидепрессантов.
Материалы и методы – больные с депрессией (n=112), средний возраст 41,9±16,38 года.
Результаты. В ходе настоящего исследования за счет патогенетически обусловленного механизма действия агонист мелатониновых МТ1- и МТ2-рецепторов/антагонист серотониновых 5-НТ2C-рецепторов агомелатин продемонстрировал более выраженную ресинхронизирующую активность в сравнении с традиционно применяемыми антидепрессантами (трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина).
Ключевые слова: депрессия, хронотип, мелатонин, агомелатин.
Для цитирования: Герасимчук М.Ю. Хронотипирование: перспективы дифференцированной терапии депрессии. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (6): 28–32.
Практический способ оценки нарушения биологических ритмов при депрессии предполагает установление хронотипа (circadian typology, preferences) как комплексной адаптивной способности организма, в том числе с помощью опросника Morningness-Eveningness Questionnaire (MEQ), значения которого тесно коррелируют с показателем начала сумеречной секреции мелатонина (dim light melatonin on set, DLMO).
Цель – на основании проведенного хронотипирования и клинической оценки сравнить ресинхронизирующую активность антидепрессантов.
Материалы и методы – больные с депрессией (n=112), средний возраст 41,9±16,38 года.
Результаты. В ходе настоящего исследования за счет патогенетически обусловленного механизма действия агонист мелатониновых МТ1- и МТ2-рецепторов/антагонист серотониновых 5-НТ2C-рецепторов агомелатин продемонстрировал более выраженную ресинхронизирующую активность в сравнении с традиционно применяемыми антидепрессантами (трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина).
Ключевые слова: депрессия, хронотип, мелатонин, агомелатин.
Для цитирования: Герасимчук М.Ю. Хронотипирование: перспективы дифференцированной терапии депрессии. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (6): 28–32.

Chronotyping: “inner light” in the treatment of depression

M.Yu.Gerasimchuk
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2mygerasimchuk@gmail.com

A practical method for screening of altered circadian rhythms in depression involves the evaluation of chronotype (circadian typology, preferences) as a complex adaptive ability of the organism. Chronotype can be assessed using a Morningness-Eveningness Questionnaire (MEQ) closely correlated with “dim light melatonin onset” (DLMO). The aim of the study was to compare the resynchronizing properties of antidepressants on the circadian rhythms in patients with depression (n=112, 41,9±16,38 years). Agomelatine showed more pronounced resynchronization activity in comparison with conventional antidepressants (tricyclic antidepressants, selective serotonin reuptake inhibitors, selective serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors).
Key words: depression, chronotype (morningness-eveningness), melatonin, agomelatine.
For citation: Gerasimchuk M.Yu. Chronotyping: “inner light” in the treatment of depression. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2017; 19 (6): 28–32.

Инновационная составляющая научных изысканий и практического здравоохранения не всегда подразумевает инвазивность, высокие экономические издержки, но всегда базируется на качественном преимуществе в понимании рассматриваемого вопроса, новом взгляде на арсенал имеющихся средств и возможностей, получении конкретного результата.
Жизнедеятельность человека подвержена ритмическим колебаниям, наиболее очевидным из которых является циркадианный ритм (околосуточный) – от лат. circa – «примерно» и diem/dies – «день» (24,85±0,05 ч), регулирующее влияние гипоталамо-гипофизарной системы на который (парные супрахиазматические ядра – СХЯ переднего гипоталамуса), тесно связанное с изменением фоторежима, реализуется через изменение концентрации мелатонина [1]. Гормон синтезируется из незаменимой аминокислоты триптофана, которая, попав с кровотоком в эпифиз, превращается в серотонин с участием ферментов триптофангидроксилазы и 5-окситриптофандекарбоксилазы. 
Затем из серотонина образуется мелатонин с помощью N-ацетилтрансферазы и гидроксииндол-О-метилтрансферазы, активность которых подавляется под действием освещения, поэтому максимум образования мелатонина приходится на 2 ч ночи (the hormone of darkness) [2].
Индивидуальный циркадианный ритм и соответствующее суточное предпочтение рассматриваются как достаточно стабильный на протяжении всей жизни параметр. Однако при депрессии нарушаются биологические ритмы организма (десинхроноз), имеющие генерируемые изнутри или извне временные профили [3]. Практический способ оценки предполагает установление хронотипа (circadian typology, circadian preferences) как комплексной адаптивной способности организма, в том числе с помощью опросника Morningness-Eveningness Questionnaire (MEQ), значения которого тесно коррелируют с показателем начала сумеречной секреции мелатонина (dim light melatonin on set, DLMO) [4]. Хронотип в значительной степени генетически обусловлен [PER3 polymorphism (rs228697)] [5, 6], тем не менее равный вклад вносят средовые, социальные (social zeitgebers, нем. zeitgeber – «времязадатель») факторы: стрессорные воздействия, работа в ночные смены, использования компьютера во время отдыха 30 ч в неделю и более [7–9]. В ряде исследований было установлено, что лица с вечерним хронотипом (eveningness, non-morning) в большей степени подвержены риску развития депрессии [10–14].
В 2017 г. L.Keller указал на изменение хронотипа в период ремиссии, и, несмотря на актуальность тематики, имеющиеся данные отражают отдельные, отрывочные знания о предмете, вне связи их с проводимой психофармакотерапией [15].
Благодаря достижениям последних десятилетий в области нейронаук современная клиника получила доступ к полному спектру различных по природе и механизму действия фармакологических препаратов, однако до 30–40% депрессивных состояний характеризуются резистентностью или незначительной реакцией на терапию. Биологические ритмы являются уникальной характеристикой индивида, а следовательно, могут стать мишенью персонифицированного подхода.
Антидепрессанты независимо от особенностей действия обнаруживают хронобиотические свойства: стимулируют эпифиз, влияют на стриатную гиперактивность, заметно ослабляя обусловленные ею нарушения динамики циркадианного ритма и короткопериодные флюктуации поведения [16]. Трициклические антидепрессанты (ТЦА), ограниченные в применении из-за холинолитического и седативного действия, наряду с ингибиторами моноаминоксидазы увеличивают периоды ряда свободно текущих околосуточных ритмов – локомоции, потребления пищи и воды [17]. На субъективные параметры сна ТЦА оказывают разное влияние: амитриптилин, тримипрамин, нортриптилин и доксепин корректируют инсомнию, тогда как имипрамин и дезипрамин, напротив, вызывают инсомнию; менее точные данные получены в отношении кломипрамина [18]. Влияние селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) на сон также неоднозначно [19]. Блокатор пресинаптических a-адренорецепторов и 5-НТ-рецепторов миртазапин достоверно улучшает сон, в том числе за счет антигистаминного действия [20].
Появление препарата нового класса, оказывающего влияние прицельно на описанный выше механизм эндогенной регуляции ритмов, – лиганда мелатониновых рецепторов со свойством агониста к М1/МТ2-рецепторам (в первую очередь в СХЯ) и антагониста серотониновых 5-НТ2С-рецепторов – агомелатина, – привело к скорой демонстрации его антидепрессивной и анксиолитической эффективности [21, 22]. Объективно по данным полисомнографии была показана способность препарата улучшать сон по шкале сонливости Эпворта (ESS) без увеличения уровня дневной сонливости [23].
Синергизм механизмов действия препарата задает новое направление для исследований: предстоит выяснить, какие еще преимущества имеют агонисты мелатонина, в чем заключается их ресинхронизирующая активность и каким образом ее можно оценить в рамках рутинной клинической практики [24].
Цель – на основании проведенного хронотипирования установить его роль для прогнозирования терапевтического ответа; сравнить ресинхронизирующую активность традиционно применяемых антидепрессантов (ТЦА, СИОЗС, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина – СИОЗСН) и агониста мелатониновых МТ1- и МТ2-рецепторов/антагониста серотониновых 5-НТ2С-рецепторов агомелатина.

Материалы и методы

Исследование проводилось в амбулаторных и стационарных условиях в Клинике психиатрии им. С.С.Корсакова Университетской клинической больницы №3 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова».
Критерии включения:
• возраст старше 18 лет;
• диагностическая оценка психического состояния по Международной классификации болезней 10-го пересмотра – единичный депрессивный эпизод (F32), рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод (F33.1–F33.3), биполярное аффективное расстройство, депрессивное состояние (F31.3–F31.5).
В исследование не включались беременные, кормящие грудью; больные с шизофренией, с зависимостью от психоактивных веществ (алкоголизм, наркомания), с острой соматической или неврологической патологией, требующей неотложной терапии в специализированном стационаре. Обязательным условием было наличие письменного информированного согласия больного на участие в исследовании. Протокол исследования был одобрен локальным комитетом по этике ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова».
В исследуемой группе преобладали лица женского пола: 70 (62,5%) женщин и 42 (37,5%) мужчины. Возраст пациентов составлял от 19 до 75 лет (средний возраст 41,9±16,38 года). Социодемографические характеристики выборки: состоят в браке – 46 (41%), разведены – 23 (20,5%), одиноки – 42 (37,5%); трудоустроены – 54 (48,2%), учатся – 12 (10,7%).
Выборка была разделена на 2 группы. Больные 1-й группы (n=80) принимали один из следующих антидепрессантов: ТЦА (Азафен, Мелипрамин, амитриптилин, Анафранил), СИОЗС (Ципралекс, Феварин, Адепресс, пароксетин), СИОЗСН (дулоксетин, венлафаксин) и другие (миртазапин). Выбор антидепрессанта проводился в соответствии с синдромальной структурой депрессии, соматическим состоянием больного, возрастом, индивидуальной переносимостью с учетом терапевтических доз.
Больные 2-й группы (n=32) получали монотерапию агонистом мелатониновых МТ1- и МТ2-рецепторов/антагониста серотониновых 5-НТ2C-рецепторов агомелатином начиная со стартовой дозы 25 мг 1 раз в сутки до 50 мг (максимальная суточная) 1 раз в сутки в 20:00 в случае недостаточного эффекта. Длительность наблюдения каждого больного составляла не менее 8 нед, состояние оценивалось еженедельно.
В процессе обследования проводилась оценка психического статуса, при этом психопатологическое обследование дополнялось применением психометрических шкал: Монтгомери–Асберга для оценки депрессий (Montgomery–Asberg Depression Rating Scale, MADRS), общего клинического впечатления (Clinical Global Impression Scale, CGI), опросника для определения типа суточного ритма (Morningness-Eveningness Questionnaire, Self-Assessment Version, MEQ-SA), основанного на методике Хорна–Остберга (Horne–Östberg, 1976).
Статистический анализ данных проводили с применением пакета прикладных программ Statistica 13. Сравнение двух независимых групп по одному признаку – критерия Манна–Уитни и c2, точный критерий Фишера. Сравнение двух зависимых групп по одному признаку – критерий Уилкоксона, сравнение трех и более независимых групп по одному признаку – метод Краскела–Уоллиса. За достаточный уровень достоверности различий принималось значение p<0,05.

Результаты

Хронотипирование выборки (n=112) проводилось с использованием опросника MEQ, состоящего из 19 вопросов с множественным вариантом ответа, где сумма баллов (от 16 до 86) может быть преобразована в 3 или 5 категорий (хронотипов); табл. 1.
9.jpg
10.jpg
11.jpg
Баллы MEQ-SA на исходном уровне были нормально распределены: среднее значение и медиана были близки по своим показателям (44, 96 и 46,5), коэффициент ассиметрии отрицательный, близок к нулю (-0,314), показатель хорошо описывается кривой нормального распределения (Гаусса), критерий Колмогорова–Смирнова p>0,2, критерий Шапиро–Уилка более 0,05 (p=0,55). В соответствии с утренне-вечерним предпочтением были выделены 3 группы больных: с утренним хронотипом (9,8%), промежуточным (54,5%) и вечерним (35,7%); табл. 2.
12.jpgИзучение клинико-анамнестических показателей в группах больных выявило, что в группу с утренним хронотипом были отнесены исключительно женщины (p=0,005), их средний возраст (46±13,4 года) оказался выше, чем в остальных группах. Подобная закономерность объясняется увеличением с возрастом доли лиц с утренним хронотипом и большей предрасположенностью к нему лиц женского пола [25]. Доля респондеров (больных, чьи исходные показатели по шкале MADRS на 8-й неделе терапии уменьшились более чем на 50%) была выше среди тех, у кого был утренний тип исходно. Для больных с вечерним хронотипом были характерны, по сравнению с группой с утренним/промежуточным, большее число перенесенных эпизодов, более высокая средняя продолжительность эпизода в анамнезе, более тяжелое состояние исходно в рамках настоящего депрессивного эпизода, полученные результаты соотносятся с данными иностранной литературы [26].
В обеих группах больных, принимавших традиционно назначаемые антидепрессанты (n=80) и мелатонинергический препарат агомелатин (n=32), распределение по хронотипам различалось исходно (Н0) и после 8 нед терапии (Н8); рис. 1. В каждой из групп в процессе терапии увеличилось число лиц с утренним хронотипом (p=0,0000 и 0,005) и уменьшилось с вечерним (p=0,0000 и p=0,01), во 2-й группе данная динамика на фоне снижения баллов MADRS оказалась более выраженной, что достоверно отражает тенденцию к ресинхронизации – восстановлению нарушенных биологических ритмов (рис. 2, табл. 3).
Баллы MEQ больше выросли у респондентов: даже с учетом того, что диапазон значений в каждой категории в MEQ-SA достаточно широк, после 8 нед лечения среди респондеров хронотип изменился на более «раннюю» категорию (вечерний на промежуточный, промежуточный на 13.jpgутренний) – у 17,6%, тогда как у нон-респондеров – лишь на 7,4%. Процент респондеров был выше среди тех, у кого был утренний тип исходно.
В целом доля респондеров на терапии агомелатином соотносилась с данными, полученными в других отечественных исследованиях: Н1 – 10,2%; Н2 – 45,8%; Н3 – 64,4% (М.Г.Полуэктов, Я.И.Левин, 2013); Н2 – 9,4%, Н6 – 71,9% (А.А.Прибытков, 2013); Н6 – 90% (А.С.Бобров, 2010); Н8 – 54,1% (Е.В.Чернова, 2016); Н8 – 90,9% (В.А.Солдаткин, 2013).
Однако впервые в рамках данного исследования была предпринята попытка сравнить ресинхронизирующую активность препаратов с помощью инструмента, непосредственно оценивающего нарушения биологических ритмов организма при депрессии. Число ранних респондеров (early responders, Н2), определяемых как больные, у которых на фоне лечения отмечалось снижение баллов MADRS на 50% и более от исходного значения ко 2-й неделе, составило в 1-й группе в среднем 9,6%, во 2-й, при терапии агомелатином, – 24,5%. К концу 8-й недели 66,6% в 1-й группе и 76,3% во 2-й соответствовали критериям респондеров (рис. 3). Прицельная оценка с учетом хронотипирования также продемонстрировала более выраженный ресинхронизирующий эффект при терапии агомелатином, больные с утренним хронотипом значимо быстрее отвечали на лечение (Н2 – 33,3%; Н8 – 85%)

14.jpgОбсуждение

Хронотипирование как способ оценки индивидуального циркадианного профиля больного с депрессией представляет собой новый прогностический инструмент для построения концептуальной модели здоровья (ex morbo convalescere).
Сравнение больных с депрессией с исходно разными хронотипами показало ряд отличий: утренний был независимым маркером ответа на терапию, характерен для лиц женского пола, старших возрастных групп. Выявление вечернего хронотипа, показателя тяжести состояния, сопровождалось большим числом перенесенных эпизодов в анамнезе. Таким образом, хронотип больного может отображать его состояние исходно и в процессе психофармакотерапии.
В ходе настоящего исследования продемонстрированы клинически значимые преимущества агониста мелатониновых МТ1- и МТ2-рецепторов/антагониста серотониновых 5-НТ2C-рецепторов агомелатина: за счет патогенетически обусловленного механизма действия он продемонстрировал более выраженную ресинхронизирующую активность в сравнении с традиционно применяемыми антидепрессантами (ТЦА, СИОЗС, СИОЗСН). Учитывая, что влияние биологических ритмов при депрессии крайне разнообразно (нарушение сна, суточные колебания настроения, сезонность, хронопатология рецидивов и т.д.), назначение препарата представляется крайне целесообразным.


Сведения об авторе
Герасимчук Мария Юрьевна – аспирант каф. психиатрии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова». 
E-mail:mygerasimchuk@gmail.com
Список исп. литературыСкрыть список
1. Duval F, Mokrani MC, Erb A et al. Chronobiological hypothalamic-pituitary-thyroid axis status and antidepressant outcome in major depression. Psychoneuroendocrinology 2015; 59: 71–80. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2015.05.005
2. Wright KP Jr, Hughes RJ, Kronauer RE et al. Intrinsic near-24-h pacemaker period determines limits of circadian entrainment to a weak synchronizer in humans. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98 (24): 14027–32.
3. Герасимчук М.Ю. Депрессия: перспективы дифференцированной психофармакотерапии. Арх. внутр. медицины. 2016;
6 (4): 8–13. DOI: 10.20514/2226-6704-2016-6-4-8-13 / Gerasimchuk M.Iu. Depressiia: perspektivy differentsirovannoi psikhofarmakoterapii. Arkh. vnutr. meditsiny. 2016; 6 (4): 8–13. DOI: 10.20514/2226-6704-2016-6-4-8-13 [in Russian]
4. Kantermann T, Sung H, Burgess HJ. Comparing the Morningness-Eveningness Questionnaire and Munich ChronoType Questionnaire to the Dim Light Melatonin Onset. J Biol Rhythms 2015; 30 (5): 449–53. DOI: 10.1177/0748730415597520
5. Hida A, Kitamura S, Katayose Y et al. Screening of clock gene polymorphisms demonstrates association of a PER3 polymorphism with morningness-eveningness preference and circadian rhythm sleep disorder. Sci Rep 2014; 4: 6309. DOI: 10.1038/srep06309
6. Von Schantz M, Taporoski TP, Horimoto AR et al. Distribution and heritability of diurnal preference (chronotype) in a rural Brazilian family-based cohort, the Baependi study. Sci Rep 2015; 5: 9214. DOI: 10.1038/srep09214
7. Alloy LB, Ng TH, Titone MK, Boland EM. Circadian Rhythm Dysregulation in Bipolar Spectrum Disorders. Curr Psychiatry Rep 2017; 19 (4): 21. DOI: 10.1007/s11920-017-0772-z
8. Bjorvatn B, Magerøy N, Moen BE et al. Parasomnias are more frequent in shift workers than in day workers. Chronobiol Int 2015; 32 (10): 1352–8. DOI: 10.3109/07420528.2015.1091354
9. Andersen LL, Garde AH. Sleep problems and computer use during work and leisure: Cross-sectional study among 7800 adults. Chronobiol Int 2015; 32 (10): 1367–72. DOI: 10.3109/07420528. 2015.1095202
10. Fares S, Hermens DF, Naismith SL et al. Clinical correlates of chronotypes in young persons with mental disorders. Chronobiol Int 2015; 32 (9): 1183–91. DOI: 10.3109/07420528.2015.1078346
11. Merikanto I, Suvisaari J, Lahti T, Partonen T. Eveningness relates to burnout and seasonal sleep and mood problems among young adults. Nord J Psychiatry 2016; 70 (1): 72–80. DOI: 10.3109/080 39488.2015.1053519
12. Antypa N, Vogelzangs N, Meesters Y et al. Chronotype associations with depression and anxiety disorders in a large cohort study. Depress Anxiety 2016; 33 (1): 75–83. DOI: 10.1002/da.22422
13. Basnet S, Merikanto I, Lahti T et al. Associations of common noncommunicable medical conditions and chronic diseases with chronotype in a population-based health examination study. Chronobiol Int 2017; 10: 1–9. DOI: 10.1080/07420528.2017.1295050
14. Герасимчук М.Ю. Хронобиологический паспорт депрессии. Вестн. последипломного медицинского образования. 2016;
4: 56–61. / Gerasimchuk M.Iu. Khronobiologicheskii pasport depressii. Vestn. poslediplomnogo meditsinskogo obrazovaniia. 2016; 4: 56–61. [in Russian]
15. Keller LK, Grünewald B, Vetter C et al. Not later, but longer: sleep, chronotype and light exposure in adolescents with remitted depression compared to healthy controls. Eur Child Adolesc Psychiatry 2017. DOI: 10.1007/s00787-017-0977-z
16. Арушанян Э.Б., Батурин В.А. Депрессия, антидепрессанты и биологические часы. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1995; 95 (3): 85–9. / Arushanian E.B., Baturin V.A. Depressiia, antidepressanty i biologicheskie chasy. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 1995; 95 (3): 85–9. [in Russian]
17. Зимина С.В. Аффективные расстройства и периодические процессы в организме человека. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2009; 109 (10): 67. / Zimina S.V. Affektivnye rasstroistva i periodicheskie protsessy v organizme cheloveka. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2009; 109 (10): 67. [in Russian]
18. Wilson S, Argyropoulos S. Antidepressants and sleep. A qualitative review of the literature. Drugs 2005; 65: 927–47.
19. Rush AJ, Armitage R, Gillin JC et al. Comparative effects of nefazodone and fluoxetine on sleep in outpatients with major depressive disorder. Biol Psychiat 1998; 44: 3–14.
20. Winokur A, DeMartinis NA, McNally DP. et al. Comparative effects of mirtazapine and fluoxetine on sleep physiology measures in patients with major depression and insomnia. J Clin Psychiat 2003; 64: 1224–9.
21. Kennedy SH, Avedisova A, Belaïdi C et al. Sustained efficacy of agomelatine 10 mg, 25 mg, and 25–50 mg on depressive symptoms and functional outcomes in patients with major depressive disorder. A placebo-controlled study over 6 months. Eur Neuropsychopharmacol 2016; 26 (2): 378–89. DOI: 10.1016/j.euroneuro.2015.09.006
22. Delaveau P, Jabourian M, Lemogne C et al. Antidepressant short-term and long-term brain effects during self-referential processing in major depression. Psychiatry Res 2016; 247: 17–24. DOI: 10.1016/j.pscychresns.2015.11.007
23. Liu J, Clough SJ, Hutchinson AJ et al. MT1 and MT2 Melatonin Receptors: A Therapeutic Perspective. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2016; 56: 361–83. DOI: 10.1146/annurev-pharmtox-010814-124742
24. Полуэктов М.Г., Левин Я.И. Результаты российского мультицентрового открытого обсервационного несравнительного исследования эффективности и безопасности вальдоксана (агомелатин) при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством и нарушениями сна (исследование ВИВАЛЬДИ). Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2013; 12: 39–44. / Poluektov M.G., Levin Ia.I. Rezul'taty rossiiskogo mul'titsentrovogo otkrytogo observatsionnogo nesravnitel'nogo issledovaniia effektivnosti i bezopasnosti val'doksana (agomelatin) pri lechenii patsientov s bol'shim depressivnym rasstroistvom i narusheniiami sna (issledovanie VIVAL''DI). Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2013; 12: 39–44. [in Russian]
25. Шацберг А.Ф., Коул Дж.О., ДеБаттиста Ч. Руководство по клинической фармакологии. Пер. с англ.; под общ. ред. А.Б.Смулевчиа, С.В.Иванова. 2-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2014; с. 132. / Shatsberg A.F., Koul Dzh.O., DeBattista Ch. Rukovodstvo po klinicheskoi farmakologii. Per. s angl.; pod obshch. red. A.B.Smulevchia, S.V.Ivanova. 2-e izd. M.: MEDpress-inform, 2014; s. 132. [in Russian]
26. Randler C. Age and gender differences in morningness-eveningness during adolescence. J Genet Psychol 2011; 172 (3): 302–8.
Количество просмотров: 1276
Предыдущая статьяПролонгированные антипсихотики компании «Янссен» в историческом разрезе: прошлое, настоящее, будущее
Следующая статьяВелаксин® в капсулах: представление новой пролонгированной формы и обзор новейших данных об эффективности и безопасности
Прямой эфир