Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03-04 2018

Триттико (тразодон) – это уникальный и атипичный серотонинергический антидепрессант (АД) с особым механизмом действия, отличающимся от механизма действия всех других известных АД. Он классифицируется как специфический серотонинергический АД и является в своем классе единственным представителем. Несмотря на то что он известен с 1970-х годов, по своим рецепторным свойствам, хорошему профилю переносимости и безопасности он принадлежит к АД III поколения и в некоторых отношениях может считаться современнее селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. По общей эффективности он сопоставим с другими АД, но благодаря особенностям механизма действия часто бывает эффективен в случаях депрессивных и тревожных расстройств, резистентных к другим АД. Важными особенностями препарата Триттико являются также его сильное снотворно-седативное и противотревожное действие, специфическое нормализующее влияние на фазовую структуру сна и циркадные ритмы, сильное анальгетическое действие. В наркологии Триттико эффективен в лечении алкогольной, опиоидной, бензодиазепиновой зависимости.
Ключевые слова: Триттико, тразодон, серотонинергический антидепрессант, антидепрессант III поколения, депрессивные расстройства, тревожные расстройства, расстройства шизофренического спектра, мигрень, акатизия, фибромиалгия, диссомнические расстройства, алкоголизм, наркомания.
Для цитирования: Беккер Р.А., Быков Ю.В. Триттико (тразодон) – уникальный серотонинергический антидепрессант с рядом дополнительных свойств. Психиатрия и психофармакотерапия. 2018; 20 (3–4): 51–62.

Trittico (trazodone) – an unique serotonergic antidepressant with some interesting properties

R.A.Bekker1, Yu.V.Bykov2
1David Ben-Gurion University in Negev. 8410501, Israel, Be'er-Sheva;
2Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310
yubykov@gmail.com

Trittico (trazodone) is an unique and atypical serotonergic antidepressant (AD) with a special mechanism of action that differs from the mechanism of action of all other known ADs. It is classified as a serotonin antagonist and reuptake inhibitor. In this class it is the only known representative. Despite the fact that trazodone has been in clinical use since the 1970s, its receptor profile, together with its good safety and low side-effect profile, leads to its classification as a third generation AD, in some sense more modern than selective serotonin reuptake inhibitors. In terms of overall effectiveness, it is comparable to other ADs, but due to the different mechanism of action it is often effective in cases of depressive and anxiety disorders which are resistant to other ADs. Important clinical features of trazodone are also its strong hypnotic-sedative and anti-anxiety action, together with its specific positive effect on the sleep architecture and circadian rhythms, and a strong analgesic effect. In addiction medicine, trazodone is effective in the treatment of alcohol, opioid and benzodiazepine withdrawal and dependence.
Key words: Trittico, trazodone, serotonergic antidepressant, third-generation antidepressant, depressive disorders, anxiety disorders, schizophrenia spectrum disorders, migraine, akathisia, fibromyalgia, insomnia, alcoholism, drug addiction.
For citation: Bekker R.A., Bykov Yu.V. Trittico (trazodone) – an unique serotonergic antidepressant with some interesting properties. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2018; 20 (3–4): 51–62.

Общие исторические сведения

Как известно, исторически первыми антидепрессантами (АД) стали в конце 1950-х годов препараты группы трициклических АД (ТЦА) – имипрамин, затем амитриптилин. Механизм их действия основан на блокаде обратного захвата моноаминов, в основном серотонина и норадреналина. Почти одновременно появились первые препараты группы ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО) – ипрониазид, затем ниаламид и другие. Обе исторически первые группы АД оказались весьма эффективными в лечении большого депрессивного расстройства и различных тревожных расстройств (ТР). Однако при клиническом применении этих групп препаратов быстро выявилось, что наряду с высокой эффективностью все они обладают выраженными побочными эффектами – ПЭ (S.Stahl, 2013).
В частности, при применении ТЦА часто отмечались выраженные М-холиноблокирующие (сухость во рту, запоры, задержка мочеиспускания, парез аккомодации глаз, мидриаз, когнитивные нарушения, вплоть до делирия), H1-гистаминоблокирующие (сонливость, седация, повышение аппетита, прибавка массы тела вплоть до ожирения, развитие гиперхолестеринемии и гиперлипидемии, сахарного диабета типа 2 или метаболического синдрома), a1-адреноблокирующие (ортостатическая гипотензия, тахикардия) и другие ПЭ (S.Stahl, 2013).

От I поколения антидепрессантов (трициклики, ингибиторы моноаминоксидазы) ко II поколению (селективные ингибиторы обратного захвата моноаминов)

В попытках добиться дальнейшего улучшения переносимости АД и уменьшения их ПЭ, на основании так называемой «серотониновой гипотезы депрессий», постулировавшей, что в патогенезе депрессивных состояний наибольшую роль играет нарушение серотонинергической нейропередачи, в то время как нарушение норадренергической нейропередачи играет меньшую роль, химиками-фармакологами в 1960–70-х годах были синтезированы первые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) – зимелидин, бромфенирамин и др. Эти препараты были практически лишены взаимодействий с М-холинергическими, H1-гистаминовыми и a1-адренергическими рецепторами и поэтому имели низкий по сравнению с ТЦА уровень соответствующих ПЭ (S.Stahl, 2013).
Уже в начале клинического применения этих первых СИОЗС выявилось, что и СИОЗС, как класс АД, не лишены своих специфических ПЭ. Так, в частности, оказалось, что СИОЗС, будучи, в отличие от ТЦА, практически лишены седативного эффекта, часто вызывают бессонницу, кошмарные сновидения, психомоторное возбуждение или обострение тревожности и беспокойства, особенно в начале терапии. Другими частыми проблемами, ассоциирующимися с применением СИОЗС, оказались сексуальные нарушения (снижение либидо и яркости оргазма вплоть до полной аноргазмии у обоих полов, нарушения эрекции или эякуляции у мужчин), а также нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): снижение аппетита, тошнота, рвота, понос. Общие для всех СИОЗС ПЭ (сексуальные, диссомнические, тревожные и со стороны ЖКТ) в разной степени свойственны и всем современным, клинически применяемым по сей день, СИОЗС – от исторически первых флуоксетина и флувоксамина до появившегося самым последним в группе СИОЗС эсциталопрама (S.Stahl, 2013).
Исследования показали, что причиной развития указанных ПЭ при применении СИОЗС является неизбирательная стимуляция различных подтипов серотониновых рецепторов, прежде всего 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, в меньшей мере – 5-HT6 и 5-HT7 при повышении под влиянием СИОЗС содержания серотонина в синапсах. Одновременно оказалось, что для реализации антидепрессивного эффекта самых разных классов АД (не только ТЦА, но и ИМАО, и СИОЗС) наиболее важна и в целом необходима стимуляция только 5-HT1A-подтипа серотониновых рецепторов. В то же время исследованиями было показано, что упомянутые «нежелательные» подтипы серотониновых рецепторов (5-HT2A/C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7) целесообразнее не стимулировать, а, наоборот, блокировать. Более того, было показано, что блокада, например, 5-HT2A/C или 5-HT3-серотониновых рецепторов ассоциируется не только с уменьшением сексуальных ПЭ, тошноты, анорексии, тревоги и диссомнических нарушений, но и с самостоятельным антидепрессивным эффектом либо с усилением антидепрессивного эффекта от обратного захвата моноаминов (S.Stahl, 2013). 

От II поколения антидепрессантов (селективных ингибиторов обратного захвата моноаминов) к III поколению (препаратам рецепторного действия, и в частности Триттико)

Все это в совокупности привело к зарождению еще в 1960-х годах идеи синтезировать такой АД, который бы одновременно и ингибировал обратный захват серотонина, подобно ТЦА или первым СИОЗС (зимелидину, бромфенирамину), и обладал свойствами сильного блокатора 5-HT2A/C и ряда других нежелательных подтипов серотониновых рецепторов, подобно некоторым ТЦА, но при этом не обладал нежелательными М-холиноблокирующими ПЭ. Ученые, выдвинувшие такую идею, полагали, что препарат с такими рецепторными свойствами будет не только лучше переноситься и давать в среднем меньше ПЭ по сравнению с доступными тогда СИОЗС (зимелидином, бромфенирамином) и тем более по сравнению с ТЦА, но и будет более эффективным, чем СИОЗС. Как показало время, эти априорные ожидания во многом сбылись при последующем клиническом изучении и сравнении с другими АД препарата Триттико (тразодон), синтезированного специалистами научно-исследовательской лаборатории «Анджелини Ресерч Лаборатори» в Италии в конце 1960-х годов именно в рамках реализации упомянутой идеи (S.Stahl, 2013).
В англоязычных классификациях типов АД Триттико (тразодон) называют антагонистом серотониновых рецепторов 2-го типа и одновременно ингибитором обратного захвата серотонина (Serotonin-2 receptor Antagonist/Reuptake Inhibitor, SARI) [И.В.Забозлаева, Е.В.Малинина, 2011; S.Stahl, 2013]. В русскоязычных классификациях типов АД тразодон обычно называют «специфическим серотонинергическим АД» или «атипичным АД» (И.В.Забозлаева, Е.В.Малинина, 2011; Ю.В.Быков и соавт, 2013). Сложный комплексный и атипичный механизм действия Триттико обусловливает как его уникальность среди всех других АД, так и нередкую эффективность Триттико в случаях, резистентных к различным другим АД (Э.Фрешска, 2013).
Тразодон под торговыми названиями Trittico и Триттико применялся и применяется в Европе и СССР (а ныне в постсоветских странах) для лечения депрессивных, тревожных и диссомнических расстройств с начала 1970-х годов (J.Feighner, W.Boyer, 1988). В США же Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарств (Food and Drug Administration, FDA) выдало тразодону разрешение на применение под торговым названием Desyrel® только в 1981 г. Несмотря на поздний вход на американский рынок, уже в начале 1980-х годов тразодон в США стал самым продаваемым и самым часто назначаемым из всех клинически использовавшихся на тот момент АД, опережая даже только что появившийся в то время, очень популярный и широко разрекламированный «1-й современный СИОЗС» – флуоксетин. Причиной столь широкой популярности и коммерческого успеха тразодона в США стали его хорошая переносимость, малое количество ПЭ, в частности, отсутствие М-холинолитического действия, выраженное снотворное и противотревожное действие, отсутствие у него, в противоположность флуоксетину и другим СИОЗС, склонности давать сексуальные ПЭ (напротив, тразодон нередко улучшает сексуальную функцию, нарушенную при депрессиях или вследствие применения других АД), отсутствие у него склонности вызывать или усугублять бессонницу, анорексию, тревожность в начале лечения (Э.Фрешска, 2013).
Интересно отметить, что идея сочетания в одном препарате способности ингибировать обратный захват моноаминов (прежде всего серотонина) и избирательно стимулировать «нужный» подтип серотониновых рецепторов (5-HT1A) и/или блокировать «ненужные» подтипы (прежде всего 5-HT2A/C, 5-HT3, но также и 5-HT6, 5-HT7), впервые реализованная в синтезе тразодона, оказалась очень плодотворной и на сегодняшний день реализована в таких современных мультимодальных АД (АД IV поколения), как вилазодон (Viibryd), вортиоксетин (Бринтелликс). Таким образом, тразодон можно считать препаратом, во многом опередившим свое время. Несмотря на то что тразодон появился на рынке раньше современных СИОЗС (но позже кратковременного появления на рынке зимелидина и бромфенирамина), его правомерно считать АД III, а не II поколения, лишенным ряда ПЭ, свойственных всем СИОЗС как классу, тогда как СИОЗС правомерно считать АД II поколения (S.Stahl, 2013).
На сегодняшний день тразодон доступен во многих странах мира в различных формах выпуска. В США и некоторых других странах он известен под торговым названием Desyrel®, в Европе – Trittico, в Канаде – Trazorel®, в Великобритании и Ирландии – Molipaxin®. В мире он выпускается как в виде обычных таблеток с немедленным высвобождением по 25, 50, 100 и 150 мг, так и в виде таблеток пролонгированного действия по 100, 150, 200 и 300 мг. В некоторых странах он доступен также в виде капель для приема внутрь и в виде раствора для инъекций (A.Fagiolini и соавт., 2012). В России и странах СНГ доступна только пероральная форма выпуска препарата Триттико в виде специальных патентованных продолговатых таблеток по 150 мг с рисками для деления на 3 части по 50 мг.

Фармакокинетика

После перорального приема тразодон быстро и практически полностью (на 95–98%) всасывается из ЖКТ (Э.Фрешска, 2013). Время достижения пиковой концентрации тразодона в плазме крови (Cmax) составляет примерно 1 ч для таблеток с немедленным высвобождением и 3–4 ч для таблеток пролонгированных форм препарата (Э.Фрешска, 2013). Абсорбция тразодона в ЖКТ несколько замедляется при одновременном приеме с пищей или приеме вскоре после еды, но общая степень абсорбции при этом увеличивается. Рекомендуется принимать тразодон после еды, с тем чтобы замедлить достижение Cmax в плазме крови и уменьшить вероятность возникновения головокружения, ортостатической гипотензии и тахикардии после его приема (J.Shin, A.Saadabadi, 2018).
Тразодон сильно (на 89–95%) связывается с белками плазмы крови, прежде всего с альбумином (Э.Фрешска, 2013). Будучи высоколипофильным соединением, тразодон легко преодолевает гематоэнцефалический барьер. Тразодон активно метаболизируется в печени путем микросомального гидролиза и реакций микросомального окисления. При этом образуются 3 или 4 основных метаболита, один из которых, мета-хлорфенилпиперазин (mCPP), фармакологически активен (в некоторых аспектах даже более активен, чем родительское соединение). mCPP привносит свой вклад как в антидепрессивное действие тразодона, так и в его ПЭ, в особенности его серотонинергические эффекты (Э.Фрешска, 2013). 
Уровень mCPP в плазме крови при постоянном приеме тразодона составляет около 1/10 от уровня тразодона в плазме. Около 20% общего количества тразодона метаболизируется в mCPP при участии изофермента цитохрома CYP450 3A4 (Э.Фрешска, 2013). Выведение тразодона из организма двухфазное: в 1-й, быстрой фазе период полувыведения тразодона (T1/2) составляет от 3 до 6 ч, во 2-й, более медленной, фазе его T1/2 удлиняется и составляет от 5 до 9 ч (Catanese, Lisciani, 1970; Monteleone, Delrio, 1993). T1/2 активного метаболита mCPP более продолжителен, чем у родительского соединения (тразодона). От 70 до 75% тразодона выводится в виде активных и неактивных метаболитов с мочой в первые 72 ч после приема. За 5 сут с мочой выводится более 95% введенной дозы тразодона, преимущественно в виде метаболитов (Э.Фрешска, 2013).
Суммарный конечный T1/2 тразодона с учетом двухфазности его выведения и наличия активного метаболита mCPP составляет 9–11 ч и не зависит от возраста и пола больного (И.В. Забозлаева, Е.В.Малинина, 2011).
Наряду с изоферментом цитохрома CYP450 3A4, в биотрансформации тразодона принимает участие также изофермент CYP450 1A2. Курение приводит к снижению концентрации тразодона в плазме крови, что может привести к снижению его терапевтического эффекта и к необходимости повышения его дозы у курящих больных (Э.Фрешска, 2013).

Фармакодинамика

Тразодон имеет дозозависимую фармакологию. В малых дозах (от 50 до 150 мг/сут) он оказывает лишь снотворное, седативное и анксиолитическое (противотревожное) действие, а также нормализующее действие на половую функцию (либидо, качество и яркость оргазма у обоих полов, эрекцию у мужчин) без выраженного антидепрессивного действия. С увеличением дозы в диапазоне 150–600 мг/сут постепенно усиливается антидепрессивное действие препарата. Причины такой характерной дозозависимости действия тразодона становятся понятны при детальном анализе его рецепторного профиля (S.Stahl, 2009; 2013).
В малых дозах тразодон сильно и селективно блокирует постсинаптические 5-HT2A-рецепторы с Ki всего около 13 nM. Важно, что тразодон является инверсным агонистом 5-HT2A-рецепторов, т.е. он снижает не только вызванную серотонином или другим агонистом, но и внутреннюю конституциональную активность этого рецептора (Э.Фрешска, 2013; S.Stahl, 2009; 2013). Это приводит к развитию уже при малых дозах тразодона выраженного седативного, противотревожного и снотворного эффекта, а также (подобно атипичным антипсихотикам – ААП, также являющимся антагонистами 5-HT2A-рецепторов) к реципрокному повышению концентрации дофамина в некоторых областях мозга, в частности, в нигростриарной системе и в психосексуальных центрах мозга (парацентральных дольках коры больших полушарий), в префронтальной коре. Именно с этим косвенным дофаминергическим эффектом тразодона при блокировании им 5-HT2A-рецепторов связывают его способность улучшать сексуальную функцию (либидо, качество и яркость оргазма у обоих полов, эрекцию у мужчин), а также его способность уменьшать негативную симптоматику шизофрении, улучшать когнитивное функционирование больных с шизофренией, депрессивными состояниями, купировать акатизию (Э.Фрешска, 2013; S.Stahl, 2009; 2013). 
Определенную роль в механизмах седативного, противотревожного и снотворного действия тразодона играют также его сильная a-адреноблокирующая (Ki=39 nM) и умеренная H1-гистаминоблокирующая (Ki=220 nM) активность. Сильные a1-адреноблокирующие свойства тразодона объясняют также его выраженную способность, подобно празозину, устранять кошмарные сновидения, в частности, при посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР), но они же обусловливают и такие его нежелательные ПЭ, как ортостатическая гипотензия и тахикардия (B.Cusack и соавт., 1994; Э.Фрешска, 2013; S.Stahl, 2009; 2013).
С увеличением дозы тразодона в диапазоне 150–600 мг/сут в механизмах его терапевтического действия начинают играть существенную роль такие его рецепторные свойства, как умеренный парциальный агонизм к 5-HT1A-рецепторам, подобно буспирону (Kd=78 nM), умеренная блокада обратного захвата серотонина, подобно СИОЗС (Ki к белку SERT около 160 nM), умеренная блокада 5-HT2C-рецепторов, подобно ряду ААП (Ki=192 nM) [M.Owens и соавт., 1997; Ю.А.Александровский, 2003; С.Г.Бурчинский, 2011; Э.Фрешска, 2013; S.Stahl, 2009; 2013]. Совокупностью этих рецепторных свойств, приводящей к непосредственному повышению в синапсах концентрации серотонина из-за блокады его обратного захвата, и к реципрокному (вследствие блокады 5-HT2C-рецепторов и парциального агонизма к 5-HT1A-рецепторам) повышению в синапсах концентраций норадреналина и дофамина, и объясняют антидепрессивное действие тразодона. Определенный вклад в антидепрессивное действие тразодона вносит также его умеренная способность, подобно миртазапину, миансерину и ряду ТЦА, блокировать пресинаптические тормозные a2-адренорецепторы, что приводит к повышению высвобождения моноаминов в синапс (Ki=405 nM) [Э.Фрешска, 2013; S.Stahl, 2009; 2013].
Важно, что сродство тразодона к белку SERT гораздо ниже, чем его же сродство к 5-HT2A и 5-HT1A-рецепторам. Это обусловливает низкую вероятность возникновения при ­терапии тразодоном характерных для терапии СИОЗС сексуальных ПЭ, таких как аноргазмия, снижение либидо, торможение эякуляции, нарушение эрекции, а также низкую вероятность обострения тревоги и бессонницы в начале терапии тразодоном (Э.Фрешска, 2013; S.Stahl, 2009; 2013). Не менее важно для объяснения благоприятного профиля переносимости тразодона также то, что его сродство к H1-гистаминовым и 5-HT2C-серотониновым рецепторам относительно низкое (220 nM и 192 nM соответственно), а сродством с М-холинорецепторами тразодон не обладает вообще. Благодаря этому тразодон, в отличие от ТЦА и от миртазапина, миансерина, а также ряда ААП с антидепрессивными свойствами, таких как кветиапин и оланзапин, не склонен вызывать повышение аппетита, прибавку массы тела и метаболические нарушения (S.Stahl, 2009; 2013).
Определенную роль в механизмах антидепрессивного действия тразодона играют также рецепторные свойства его активного метаболита mCPP, концентрация которого в плазме крови составляет от 1/20 до 1/10 концентрации самого тразодона. В этих дозах mCPP оказывает антидепрессивное и психостимулирующее действие. Немедленный рилизинг серотонина под влиянием mCPP, наряду с непосредственным влиянием тразодона и mCPP на ряд нейрорецепторов, может объяснять тот факт, что антидепрессивное действие тразодона наступает быстрее, чем у СИОЗС (S.Stahl, 2013).
Как видно из анализа рецепторного профиля тразодона и его активного метаболита mCPP, механизм терапевтического действия тразодона очень сложный и многокомпонентный и включает в себя не только влияние на обратный захват серотонина, но и многообразные прямые рецепторные эффекты. Это делает тразодон многофункциональным АД, позволяет причислять его к III поколению АД и считать его идеологическим предшественником современных мультимодальных АД (АД IV поколения), таких как вилазодон и вортиоксетин (S.Stahl, 2009; 2013). Структурная формула тразодона представлена на рисунке.
Кроме того, как показало недавно проведенное исследование на человеческих астроцитах in vitro, тразодон оказывает противовоспалительное, нейротрофическое и нейропротективное действие, уменьшает высвобождение из астроцитов воспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления, окислительный стресс и свободнорадикальное повреждение клеток. Между тем депрессивные состояния сопровождаются повышенной воспалительной активацией нейроглии, повышенным образованием воспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления, повышенным уровнем окислительного стресса, свободнорадикального повреждения и в конечном итоге апоптотической гибели нервных и глиальных клеток (J.Shin, A.Saadabadi, 2018).

Режим дозирования

Как мы уже упоминали, тразодон обладает уникальной дозозависимой фармакологией. В малых дозах (от 50 до 150 мг/сут) тразодон оказывает только седативное, снотворное и умеренное неспецифическое анксиолитическое действие, а также нормализующее воздействие на либидо и сексуальную функцию. В больших же дозах (от 150 до 600 мг/сут) тразодон начинает «работать» как эффективный АД и мощный специфический анксиолитик, причем благодаря образованию из него mCPP оказывает не только седативное, но и умеренное психостимулирующее действие (С.Г.Бурчинский, 2011). 
Поскольку тразодон обладает выраженным a1-адреноблокирующим действием, то для избежания ортостатической гипотензии и тахикардии весьма важно правильное и постепенное наращивание его дозы. Рекомендуемая схема наращивания доз тразодона предусматривает начало терапии с 50 мг (1/3 таблетки препарата Триттико по 150 мг) на ночь в первые 3 дня, затем 100 мг (2/3 таблетки) на ночь в последующие 3 дня, затем 150 мг (целая таблетка) на ночь. В дальнейшем дозу тразодона можно либо сохранить на уровне 150 мг на ночь, если целью терапии является только нормализация сна или либидо и сексуальной функции, либо продолжить наращивание по 50 мг каждые 3 дня, добавляя утреннюю и дневную дозы, до достижения 300–450 мг/сут (иногда вплоть до 600 мг/сут), если целью является достижение адекватного антидепрессивного эффекта (С.Г.Бурчинский, 2011; A.Fagiolini и соавт., 2012; S.Stahl, 2013). В один прием не следует принимать более 150–200 мг препарата. В связи с выраженным седативным действием бóльшая часть суточной дозы тразодона должна приходиться на вторую половину дня, вечер или ночь. У соматически ослабленных и пожилых больных дозу тразодона рекомендуется наращивать медленнее, например, по 50 мг каждые 6 дней, а не каждые 3 дня (S.Stahl, 2013). 
Во избежание ортостатической гипотензии и тахикардии рекомендуется заранее предупредить больного о необходимости увеличить потребление жидкости и поваренной соли, а также калий- и кальцийсодержащих продуктов или препаратов калия (если к тому нет медицинских противопоказаний), спать на кровати с приподнятым головным концом, избегать резкого вставания из лежачего или сидячего положения в стоячее, резких поворотов головы, особенно в начале терапии, до адаптации к препарату. 
Действие тразодона наступает быстро. Как правило, уже на 1-й неделе лечения отмечаются улучшение сна, уменьшение или исчезновение кошмаров, снижение уровня тревожности. Антидепрессивное влияние тразодона становится клинически заметным обычно уже к концу 2-й недели терапии (т.е. существенно быстрее, чем при применении СИОЗС), а максимальное развертывание эффекта и выход на его плато обычно наблюдаются уже к сроку 4–6 нед (а не 8–12 нед, что более характерно для применения СИОЗС) [И.В.Забозлаева, Е.В.Малинина, 2011; S.Stahl, 2013].
Для лиц пожилого и старческого возраста, в связи с риском развития ортостатической гипотензии или чрезмерной седации, максимальная рекомендуемая доза тразодона не должна превышать 300–400 мг/сут. Молодые пациенты нередко хорошо переносят и более высокие дозы, вплоть до 600 мг/сут (Э.Фрешска, 2013).

Побочные эффекты и противопоказания

Как мы уже упоминали выше, благодаря особенностям своего рецепторного профиля тразодон обладает очень хорошим профилем переносимости и безопасности и низким уровнем ПЭ и имеет ряд преимуществ по переносимости и безопасности не только перед АД I поколения (ТЦА и необратимыми ИМАО), но и перед АД II поколения (СИОЗС и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина – СИОЗСиН) [С.Г.Бурчинский, 2011; S.Stahl, 2013].
ПЭ тразодона обычно кратковременны и преходящи, исчезают после первых недель терапии и проявляются в основном в виде чрезмерной седации, сонливости, вялости, утомляемости, головных болей, головокружения, иногда – ортостатической гипотензии и тахикардии (С.Г.Бурчинский, 2011; S.Stahl, 2013; J.Shin, A.Saadabadi, 2018). Для тразодона не характерны нарушения сексуальной функции (снижение либидо, яркости и качества оргазма у обоих полов, нарушения эякуляции и эрекции у мужчин), а также нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, снижение аппетита вплоть до анорексии, понос), достаточно типичные для применения СИОЗС (S.Kasper и соавт., 2005).
Напротив, тразодон обычно улучшает сексуальную функцию, повышает либидо, улучшает качество и яркость оргазма у обоих полов, эректильную функцию у мужчин и часто используется в качестве корректора сексуальных ПЭ, вызванных применением СИОЗС, СИОЗСиН или кломипрамина (S.Stahl, 2013). Тразодону также не свойственна характерная для СИОЗС и СИОЗСиН склонность вызывать обострение тревоги или нарушения сна в начале терапии. Наоборот, он склонен нормализовывать сон и редуцировать тревожность с первых дней терапии и часто используется в качестве корректора или дополнительного средства терапии инсомнии и тревоги при применении СИОЗС или СИОЗСиН (S.Stahl, 2013).
В отличие от антипсихотиков с антидепрессивными свойствами, таких как кветиапин и оланзапин, тразодон не вызывает акатизии и экстрапирамидного синдрома. Напротив, тразодон часто используется для коррекции акатизии, вызванной антипсихотиками (S.Stahl, 2013). В отличие от ТЦА, миртазапина, миансерина, ряда антипсихотиков тразодон не вызывает антихолинергических ПЭ (запоры, мидриаз, сухость во рту, задержка мочи и др.), не дает повышения аппетита и увеличения массы тела (И.В.Забозлаева, Е.В.Малинина, 2011; S.Stahl, 2013). 
Важным преимуществом применения тразодона как анксиолитика и гипнотика перед применением бензодиазепинов (БД) является то, что к его снотворному и анксиолитическому эффекту не развивается толерантность. Тразодон также, в отличие от БД, не вызывает явлений психической и физической зависимости и может использоваться для облегчения процесса отвыкания от БД (И.В.Забозлаева, Е.В.Малинина, 2011). 
Изредка (с частотой примерно 1:10 тыс.) монотерапия тразодоном приводит к развитию приапизма – состояния, при котором эрекция становится болезненной, препятствует мочеиспусканию и длится более 3 ч (Э.Фрешска, 2013). Этот эффект обычно не наблюдается при применении тразодона в качестве корректора сексуальных ПЭ от СИОЗС, СИОЗСиН или кломипрамина, вероятно, вследствие их взаимно антагонистического действия на эректильную функцию (Э.Фрешска, 2013; S.Stahl, 2013). Иногда отмечается также своеобразный ПЭ со стороны органа зрения, проявляющийся в виде «эффекта последовательного образа» или «эффекта теней и следов объектов» (замедления исчезновения отпечатка образа объекта на сетчатке глаза после исчезновения из поля зрения самого объекта). Этот ПЭ связывают с воздействием mCPP (S.Stahl, 2013).
Ортостатическая гипотензия и тахикардия вследствие блокады a1-адренергических рецепторов при приеме тразодона чаще возникают у пожилых и соматически ослабленных больных или, наоборот, у молодых больных с пубертатной неустойчивостью эндокринной и вегетативной нервной системы, тревожными состояниями, у больных с исходно наличествующей дегидратацией, гиповолемией, гипонатриемией или гипокалиемией, а также при слишком быстром наращивании доз, слишком большой начальной или конечной дозе препарата, приеме его на пустой желудок или одновременном приеме ­других препаратов, способных вызывать гипотензию. Несмотря на то что тразодон не обладает клинически значимыми М-холинолитическими свойствами, в отдельных редких случаях он может вызывать проблемы со зрением, задержку мочи, запоры или сухость во рту, имеющие, вероятно, другие механизмы (Э.Фрешска, 2013).
Помимо уже упоминавшихся ПЭ, иногда тразодон также вызывает удлинение интервала QT и повышает риск развития желудочковых аритмий, в том числе жизнеопасной пируэтной желудочковой тахикардии. Этот риск связан с взаимодействием тразодона с hERG калиевыми каналами. Риск удлинения интервала QT и развития желудочковых аритмий при применении тразодона выше у пожилых людей, у больных с уже имеющимися заболеваниями и пороками сердца или нарушениями его ритма, с гипокалиемией или гипомагниемией. Однако кардиотоксичность тразодона гораздо ниже, чем у ТЦА и у многих антипсихотиков, включая ряд современных ААП, и может быть дополнительно снижена профилактическим применением препаратов калия и магния (J.Shin, A.Saadabadi, 2018).
В сумме тразодон можно рассматривать как один из наиболее безопасных современных АД, обладающий очень хорошим профилем переносимости и безопасности и низким уровнем ПЭ и имеющий ряд преимуществ по переносимости как перед ТЦА, необратимыми ИМАО, а также миртазапином и миансерином, так и перед СИОЗС и СИОЗСиН. Список противопоказаний к применению тразодона очень невелик и включает в себя индивидуальную непереносимость тразодона, период беременности, кормление грудью, детский возраст до 18 лет (С.Г.Бурчинский, 2011; Э.Фрешска, 2013).
Тразодон следует с осторожностью применять у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью, может потребоваться снижение дозы препарата (Э.Фрешска, 2013).

Взаимодействие с другими лекарствами

Благодаря относительно слабому сродству тразодона к белку SERT и выраженной способности блокировать ряд подтипов серотониновых рецепторов, его применение в малых (снотворных, но не антидепрессивных) дозах вместе с необратимыми ИМАО является относительно ­безопасным и редко сопровождается развитием серотонинового синдрома. Поэтому малые (снотворные) дозы тразодона часто используют в качестве временного «мостика» при переходе с ТЦА, СИОЗС/СИОЗСиН на необратимые ИМАО, и наоборот, в тех случаях, когда нельзя допустить ухудшения клинического состояния больного в период перехода из-за высокого суицидального риска или риска социальных последствий, таких как потеря работы (S.Stahl, 2013). Вместе с тем при применении больших (антидепрессивных) доз тразодона в сочетании с любым необратимым ИМАО, включая непсихотропные препараты с ИМАО-активностью, такие как туберкулостатик изониазид, антибиотики линезолид, фуразолидон, противоопухолевый препарат прокарбазин, а также метиленовый синий, имеется высокий риск развития серотонинового синдрома. Поэтому между применением этих препаратов и началом лечения большими антидепрессивными дозами тразодона должен быть выдержан интервал в 14 сут для восстановления активности моноаминоксидазы (как при переходе с необратимых ИМАО на ТЦА или СИОЗС, ­СИОЗСиН) [S.Stahl, 2013; J.Shin, A.Saadabadi, 2018].
Прием тразодона в комбинации с другими серотонинергическими препаратами, такими как опиоиды (особенно обладающие также свойствами ингибиторов обратного захвата серотонина, например, трамадол, тапентадол), буспирон, декстрометорфан, препараты лития, антимигренозные препараты группы триптанов, АД из групп ТЦА, СИОЗС или СИОЗСиН, также повышает суммарное влияние на уровень серотонина в синапсах и может повысить риск развития серотонинового синдрома (S.Stahl, 2013; J.Shin, A.Saadabadi, 2018). Однако благодаря таким фармакологическим свойствам тразодона, как относительно низкое сродство к белку SERT и выраженный антагонизм к ряду серотонинергических рецепторов, риск этого осложнения при таких комбинациях низкий (намного ниже, чем, например, при комбинировании ТЦА и СИОЗС). Поэтому комбинации тразодона с СИОЗС, ­СИОЗСиН, кломипрамином часто используются в клинической практике для коррекции ПЭ последних (их неблагоприятного влияния на сон, либидо и сексуальную функцию) и считаются достаточно безопасными (S.Stahl, 2013).

Доказательная база для применения тразодона в психиатрии

Депрессивные расстройства
Тразодон одобрен FDA для лечения депрессивных состояний как в рамках большого депрессивного расстройства или униполярного рекуррентного депрессивного расстройства, так и в рамках депрессивной фазы биполярного аффективного расстройства – БАР (при БАР, однако, он должен применяться вместе с нормотимиками). Тразодон также используется для лечения депрессивных состояний при шизофрении и шизоаффективном расстройстве, органических депрессий и др. При лечении депрессивных состояний тразодон может использоваться как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с другими препаратами (в том числе с другими АД) или психотерапией (J.Shin, A.Saadabadi, 2018). 
Тразодон имеет доказанную эффективность и безопасность при лечении депрессивных состояний, официально утвержден FDA для применения именно в этом качестве и в 1980-е годы был одним из самых популярных АД в США, временами опережая по популярности Прозак (флуоксетин) и другие СИОЗС (Practice guideline for the treatment, 2010). Тем не менее в некоторых современных руководствах тразодон не рассматривается в качестве монотерапии или АД 1-й линии терапии при депрессиях, и заявляется, что тразодон ныне, вероятно, более обоснованно применять в более низких дозах, чем ранее, и преимущественно не в монотерапии, а в качестве второго АД, в дополнение к основному АД для его потенцирования, или как седативное, снотворное и противотревожное средство, или как корректор либидо и сексуальных дисфункций, вызванных самой депрессией или применением АД (Practice guideline for the treatment, 2010). Авторы обосновывают эту рекомендацию не очень хорошей переносимостью высоких (антидепрессивных) доз тразодона по сравнению с СИОЗС, его выраженным седативным и α-адреноблокирующим, гипотензивным действием, что потенциально может снизить комплаентность больных терапии тразодоном и привести к преждевременному прекращению лечения им (Practice guideline for the treatment, 2010).
Однако такая рекомендация содержит в себе известное лукавство в пользу СИОЗС и недостаточно обоснована клиническими данными. Прежде всего исследования показывают, что уровень ПЭ, общая переносимость и суммарная комплаентность больных (прекращение лечения по любой причине) у тразодона и СИОЗС различаются незначительно: различие в частоте прекращения лечения из-за седации или ортостатической гипотензии нивелируется различием в частоте прекращения лечения из-за сексуальной дисфункции, снижения либидо, бессонницы, тошноты или обострения тревоги в начале терапии. Таким образом, с точки зрения переносимости и комплаентности нет никаких реальных оснований не рассматривать тразодон, наряду с СИОЗС, в качестве одного из препаратов 1-й линии при лечении депрессий, особенно у больных с выраженной бессонницей, тревогой и/или больных, для которых особенно важно сохранение сексуальной функции (A.Fagiolini и соавт., 2012). 
Во-вторых, доказательная база для применения тразодона в качестве гипнотика, противотревожного средства или корректора либидо и сексуальных дисфункций или в качестве второго АД для потенцирования основного АД – меньше, чем доказательная база для его применения при лечении депрессий, в качестве именно АД. Более того, тразодон одобрен FDA и аналогичными регулирующими органами большинства других стран только и исключительно для лечения депрессивных состояний (в рамках большого депрессивного расстройства, рекуррентного депрессивного расстройства или депрессивной фазы БАР). Таким образом, рекомендуемое некоторыми современными руководствами применение тразодона почти исключительно в малых дозах в качестве гипнотика, противотревожного средства или корректора либидо и сексуальных дисфункций или в качестве второго АД, потенцирующего действие основного АД, с формальной точки зрения является офф-лейбл применением (применением за пределами официально утвержденных показаний), и такая рекомендация не имеет строгого научного обоснования (A.Fagiolini и соавт., 2012).
В-третьих, рандомизированные клинические исследования (РКИ) показывают, что распространенное среди многих клиницистов убеждение о том, что тразодон – якобы «слабый и малоэффективный АД, пригодный при сколько-нибудь серьезных депрессиях только в дополнение ко второму АД как потенцирующий агент, гипнотик или корректор сексуальных ПЭ, но не в монотерапии» – на самом деле не имеет под собой научных оснований. А именно, РКИ систематически показывают, что тразодон в антидепрессивных дозах сопоставим по эффективности с АД других классов, в частности ТЦА, СИОЗС, СИОЗСиН, при лечении депрессий и что терапевтический эффект тразодона, особенно в плане устранения бессонницы, тревоги, сексуальных дисфункций, часто наступает быстрее, чем у СИОЗС и СИОЗСиН (J.Shin, A.Saadabadi, 2018).
Так, в статье российских авторов от 2015 г. проведены тщательный обзор и анализ исследований эффективности тразодона в терапии депрессивных и тревожных состояний, диссомнических расстройств, хронических болевых синдромов. В результате проведенного анализа литературы авторы пришли к заключению о высокой эффективности тразодона в лечении этих состояний и его хорошей переносимости и безопасности. Кроме того, авторы упомянутой статьи также представили результаты собственного 8-недельного двойного слепого РКИ, посвященного изучению сравнительной эффективности и безопасности препарата Триттико в сопоставлении со стандартной терапией СИОЗС в лечении большого депрессивного эпизода. Полученные авторами результаты подтвердили превосходство в эффективности многофункционального препарата Триттико по сравнению со стандартной терапией СИОЗС при депрессиях не только по более быстрому началу действия, но также по быстрой нормализации сна и высокой эффективности в редукции тревоги и сексуальных нарушений (О.С.Чабан и соавт., 2015).

Сравнение эффективности и безопасности тразодона и ТЦА при депрессиях

Еще в ранних РКИ, проведенных в 1980-е годы, было убедительно показано, что при лечении депрессий тразодон в дозах 150–450 мг/сут сопоставим по эффективности с такими эталонными ТЦА, как амитриптилин и имипрамин, при значительно лучшей переносимости, выразившейся, в частности, в отсутствии холинолитических ПЭ и негативного влияния на когнитивные функции, низкой частоте прибавки массы тела, повышения аппетита и развития метаболических нарушений (R.Gerner и соавт., 1980; S.Ather и соавт., 1985; A.Altamura и соавт., 1989). 
Важно, что тразодон проявляет более высокую безопасность и лучшую переносимость по сравнению с ТЦА также и у пациентов с депрессией пожилого и старческого возраста при сопоставимой с ТЦА эффективности. Так, в частности, одно двойное слепое плацебо-контролируемое сравнительное РКИ у пациентов пожилого и старческого возраста с депрессией показало, что терапевтическая эффективность тразодона статистически достоверно превосходит таковую у плацебо и сопоставима с имипрамином после 4 нед лечения, а переносимость и безопасность у тразодона в этой группе больных значительно лучше и уровень ПЭ ниже, чем у имипрамина (R.Gerner и соавт., 1980). Другое двойное слепое плацебо-контролируемое сравнительное РКИ по изучению эффективности и ­безопасности тразодона в лечении депрессивных состояний у пациентов пожилого и старческого возраста также показало значительное уменьшение депрессивных, тревожных и диссомнических проявлений по сравнению с плацебо. При этом терапевтическая эффективность тразодона была сопоставима с таковой у амитриптилина и миансерина, но переносимость у тразодона оказалась значительно лучше, а уровень ПЭ ниже, чем у амитриптилина (A.Altamura и соавт., 1989).
Эти результаты, полученные еще в 1980-е годы, были недавно убедительно воспроизведены в свежем РКИ от 2017 г. В нем было показано, что тразодон при лечении депрессий имеет эффективность, сопоставимую с таковой у кломипрамина, и статистически достоверно значительно превышающую эффективность плацебо. Но при этом тразодон гораздо лучше переносится, чем кломипрамин, и имеет меньше ПЭ (M.Buoli и соавт., 2017).

Сравнение эффективности и безопасности тразодона и СИОЗС при депрессиях

Проведенный в 2007 г. метаанализ, в который вошли 9 двойных слепых РКИ, сравнивавших тразодон и СИОЗС, показал, что у тразодона и СИОЗС имеются сопоставимые эффективность, переносимость и безопасность при лечении депрессивных состояний, но разные профили ПЭ: у тразодона чаще встречаются седация и ортостатическая гипотензия, зато реже встречаются сексуальные нарушения, бессонница, обострение тревоги, тошнота по сравнению с СИОЗС (G.Papakostas, M.Fava, 2007).
Так, в частности, в одном небольшом двойном слепом сравнительном РКИ от 1989 г., в котором участвовали 27 пациентов с большим депрессивным эпизодом, сравнивали тразодон с флуоксетином. При этом была показана сопоставимость обоих препаратов как по антидепрессивной активности, так и по переносимости и безопасности, уровню ПЭ (W.Falk и соавт., 1989). В другом, более позднем двойном слепом сравнительном РКИ, от 1991 г., также сравнивавшем тразодон именно с флуоксетином, участвовали значительно больше пациентов (126 человек). В этом РКИ было статистически достоверно показано превосходство тразодона над флуоксетином как по общей антидепрессивной активности, так и по скорости наступления эффекта, а также по общей переносимости и уровню ПЭ, в частности, таких как бессонница, обострение тревоги, тошнота, сексуальные дисфункции (C.Beasley и соавт., 1991).
В двух относительно свежих (2005 и 2006 г.) крупных многоцентровых двойных слепых сравнительных РКИ пролонгированную форму тразодона сопоставляли по ­эффективности и безопасности в лечении депрессий с пароксетином (S.Kasper и соавт., 2005) и с сертралином (C.Munizza и соавт., 2006). В обоих РКИ было убедительно показано, что тразодон сопоставим по эффективности и безопасности, переносимости и общему уровню ПЭ с этими двумя СИОЗС при лечении депрессии, но отличается от них по профилю ПЭ (у тразодона чаще отмечаются седация и ортостатическая гипотензия, но реже отмечаются тошнота, головная боль, сексуальные дисфункции, бессонница или обострение тревоги, чем у СИОЗС) [S.Kasper и соавт., 2005; C.Munizza и соавт., 2006]. 
Стоит заметить, что при сопоставимой общей частоте положительного ответа на терапию (response rate) тразодон дает более высокий процент именно полных ремиссий по сравнению с СИОЗС, а также имеет тенденцию к более высокой эффективности именно при тяжелых депрессиях, при депрессиях, протекающих с выраженными когнитивными нарушениями, нарушениями сна или выраженной тревожностью. Тразодон также имеет тенденцию давать терапевтический эффект быстрее СИОЗС (S.Kasper и соавт., 2005; C.Munizza и соавт., 2006).
Если более высокая эффективность тразодона по сравнению с СИОЗС при депрессиях, протекающих с выраженными диссомническими нарушениями или выраженной тревожностью, не вызывает удивления и объясняется его сильным непосредственным снотворно-седативным и анксиолитическим действием, то его более высокая эффективность при тяжелых депрессиях, при депрессиях с выраженными когнитивными нарушениями, а также его склонность давать более высокий процент полных ремиссий требуют более подробного объяснения. Вероятно, это связано с тем, что нейрохимический механизм действия тразодона, в отличие от механизма действия СИОЗС, многофункционален и не ограничивается только воздействием на серотонинергическую систему и включает в себя также непрямое (через блокаду ряда подтипов серотониновых рецепторов) воздействие на норадренергическую и дофаминергическую системы (S.Stahl, 2013).

Сравнение эффективности и безопасности тразодона и СИОЗСиН при депрессиях

В двойном слепом плацебо-контролируемом сравнительном РКИ от 1994 г. сравнивали эффективность и ­безопасность тразодона в сопоставлении с венлафаксином и плацебо при лечении депрессивных состояний. В это РКИ вошли 225 больных с большим депрессивным эпизодом (L.Cunningham и соавт., 1994). При этом и тразодон (в дозах от 150 до 450 мг/сут), и венлафаксин (в дозах от 75 до 225 мг/сут) оказались гораздо эффективнее плацебо при сопоставимых друг с другом общей эффективности и переносимости. Однако профиль эффективности препаратов значительно различался: тразодон оказался более эффективным в устранении диссомнических нарушений и тревожности, в то время как венлафаксин оказался более эффективным в устранении когнитивных нарушений, апатии и ангедонии. Различался также и их профиль ПЭ: у тразодона чаще отмечались седация, ортостатическая гипотензия, головокружение, слабость, сонливость, а у венлафаксина – потливость, гипертензия, тахикардия, бессонница, обострение тревоги, гипомания, сексуальные нарушения (L.Cunningham и соавт., 1994).

Сравнение эффективности и безопасности тразодона и бупропиона при депрессиях

В двойном слепом плацебо-контролируемом сравнительном РКИ от 1994 г. изучали эффективность тразодона в сопоставлении с бупропионом у пациентов с умеренно выраженными (т.е. средней тяжести) и тяжелыми депрессиями (R.Weisler и соавт., 1994). После 6-недельного курса лечения было отмечено, что при сопоставимой общей переносимости и уровне ПЭ более высокая общая антидепрессивная эффективность отмечается у тразодона. При этом профиль их эффективности различался: тразодон давал более эффективное устранение тревожных и диссомнических нарушений, в то время как бупропион эффективнее устранял апатию, ангедонию, когнитивные нарушения, а также проявления коморбидного синдрома дефицита внимания и гиперактивности, если они имелись (R.Weisler и соавт., 1994).
Оба препарата в целом очень хорошо переносятся и имеют мало ПЭ. В частности, оба препарата характеризуются очень низким уровнем сексуальных ПЭ и низким риском инверсии в манию, гипоманию или смешанное состояние (более низким, чем типичная для СИОЗС частота инверсий). В остальном их профиль ПЭ значительно различается: бупропион чаще дает нервозность, обострение тревоги, возбуждение, бессонницу, головную боль, шум в ушах, снижение аппетита или тошноту, тогда как тразодон чаще вызывает ортостатическую гипотензию, седацию, сонливость, слабость, головокружения (R.Weisler и соавт., 1994).

Эффективность и безопасность тразодона при депрессиях у лиц пожилого и старческого возраста

Отдельно изучались эффективность и безопасность применения тразодона при депрессивных состояниях у лиц пожилого и старческого возраста. Так, еще в 1980 г. в двойном слепом плацебо-контролируемом сравнительном РКИ было показано, что эффективность тразодона в этой возрастной группе сопоставима с таковой у амитриптилина и значительно выше плацебо, но при этом переносимость у тразодона гораздо лучше, чем у амитриптилина, а уровень ПЭ ниже (A.Altamura и соавт., 1980).
Позднее, в 1989 и 1991 г., 2 двойных слепых плацебо-контролируемых сравнительных РКИ, сопоставлявших эффективность и безопасность применения у лиц пожилого и старческого возраста тразодона и флуоксетина, показали, что как эффективность, так и безопасность и переносимость обоих препаратов сопоставимы и значительно отличаются от плацебо (W.Falk и соавт., 1989; C.Beasley и соавт., 1991). Однако лечение флуоксетином было сопряжено с более высокой частотой развития активирующих ПЭ (тревожность, возбуждение, беспокойство, нервозность), в то время как лечение тразодоном более часто ассоциировалось с возникновением седации, сонливости, слабости, ортостатической гипотензии, головокружения (C.Beasley и соавт., 1991).

Эффективность и безопасность тразодона при терапевтически резистентных депрессиях

Показано, что тразодон может быть эффективен при терапевтически резистентных депрессиях (ТРД) у пациентов, у которых ранее не наблюдалось положительного ответа на терапию СИОЗС или СИОЗСиН, в том числе при ТРД у подростков, у которых выбор терапевтических опций часто бывает ограничен или затруднен по сравнению со взрослыми пациентами (M.Sultan, D.Courtney, 2017). 
В другом исследовании показано, что тразодон может быть безопасно использован в качестве третьего АД при добавлении его к комбинациям СИОЗС или СИОЗСиН с миртазапином (такая комбинация в случае сочетания венлафаксина и миртазапина называется «Калифорнийское ракетное топливо» и считается очень мощной). Такое тройное сочетание приводит к повышению эффективности терапии и может позволить преодолеть резистентность при ТРД, резистентной как к нескольким последовательным монотерапиям, так и к упомянутой комбинации двух АД (R.Lopes и соавт., 2016). 

Тревожные расстройства

Большинство современных руководств рекомендует в качестве средств 1-й линии терапии при ТР, и в частности при ПТСР, АД групп СИОЗС и/или СИОЗСиН. Однако тразодон может использоваться при неэффективности, недостаточной эффективности, непереносимости или плохой переносимости СИОЗС/СИОЗСиН. Важным преимуществом применения тразодона при ПТСР является его способность нормализовывать не только засыпание и поддержание сна, но и собственно фазовую структуру сна, эффективно устранять кошмарные сновидения с психотравмирующим содержанием благодаря сильному a1-адреноблокирующему эффекту. В этом отношении механизм действия тразодона при кошмарных сновидениях на фоне ПТСР сходен с механизмом действия празозина или доксазозина (A.Fagiolini и соавт., 2012; S.Stahl, 2013). 
Так, в одном небольшом открытом исследовании, в котором участвовали 6 пациентов с ПТСР, было показано, что тразодон, назначенный в качестве монотерапии в дозах от 50 до 400 мг, эффективен в устранении симптоматики ПТСР (тревоги, депрессии, кошмаров, панических атак и др.) [M.Hertzberg и соавт., 1996]. Позже в небольшом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ по изучению эффективности и безопасности применения тразодона при ПТСР было показано, что тразодон эффективен в отношении всей симптоматики ПТСР, но особенно быстро приводит к уменьшению ночных кошмаров и нормализации засыпания и фазовой структуры сна. В этом РКИ участвовали 60 пациентов с ПТСР, тразодон назначался в монотерапии в дозах от 50 до 200 мг/сут (M.Warner и соавт., 2001).
Как показал ряд двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ, тразодон эффективен также при лечении генерализованного ТР (ГТР) [C.Gale и соавт., 2002]. В одном из таких исследований было показано, что тразодон при лечении ГТР сопоставим по эффективности с имипрамином и с диазепамом, но при этом лучше переносится, чем имипрамин, и не имеет риска развития привыкания и пристрастия в отличие от диазепама (K.Rickels и соавт., 1993).
Несколько менее убедительна, чем для ГТР и ПТСР, доказательная база для применения тразодона при паническом расстройстве (ПР). Так, в одних исследованиях тразодон приводил к значительному уменьшению симптоматики как собственно ПР (панические атаки, избегающее поведение и др.), так и коморбидных с ПР расстройств (коморбидного ГТР, специфических фобий, депрессии) [M.Mavissakalian и соавт., 1987]. Авторы других исследований, наоборот, сообщают о малой эффективности и плохой переносимости тразодона при ПР (D.Charney и соавт., 1986). 
Известный психофармаколог Стивен Шталь объясняет эти разногласия по вопросу эффективности и переносимости тразодона при ПР высокой чувствительностью больных с ПР к различным ПЭ и вообще к любым изменениям в организме и, в частности, к a-адреноблокирующему эффекту тразодона и связанным с этим ортостатической гипотензии и тахикардии. Он указывает, что в исследованиях, сообщавших о плохой переносимости и неэффективности тразодона при ПР, наращивание дозы тразодона проводилось слишком быстро для такой чувствительной категории больных, а меры по минимизации ортостатической гипотензии и тахикардии (увеличение потребления воды и поваренной соли, назначение флудрокортизона или b-адреноблокаторов) не предпринимались. Согласно его выводам, при аккуратном, медленном наращивании тразодона и принятии мер для профилактики возникновения ортостатической гипотензии и тахикардии тразодон может быть вполне эффективен и безопасен в лечении ПР (S.Stahl, 2013).
Важным преимуществом применения тразодона при ТР является его низкая, практически отсутствующая, склонность вызывать сексуальные дисфункции. Напротив, применение тразодона обычно ассоциируется с улучшением сексуальной функции, повышением либидо, качества и яркости оргазма, улучшением эрекции у мужчин. С учетом свойственной больным с ТР повышенной мнительности, ипохондричности, склонности к фиксации на различных ПЭ лекарств, в том числе на сексуальных ПЭ, к развитию тревоги ожидания сексуальной неудачи, способность СИОЗС и СИОЗСиН вызывать выраженные сексуальные ПЭ может привести именно у этих больных к развитию длительной или перманентной пост-СИОЗС сексуальной дисфункции (Permanent Post-SSRI Sexual Dysfunction) [S.Stahl, 2013]. 
Два других АД с низким риском вызывания сексуальных дисфункций, также эффективные при ТР – миртазапин и миансерин, – имеют существенный минус, связанный с их склонностью давать при длительном приеме повышение аппетита, прибавку массы тела и метаболические нарушения, а бупропион, также имеющий низкий риск вызывания сексуальных ПЭ, при ТР неэффективен. С учетом этого применение именно тразодона в 1-й линии терапии ТР, вопреки официальным гайдам, рекомендующим в первую очередь применение СИОЗС или СИОЗСиН, может быть оправданным у больных, для которых особенно важна сексуальная функция, имеются исходно выраженные сексуальные дисфункции или страх по поводу возможного возникновения перманентной пост-СИОЗС сексуальной дисфункции (S.Stahl, 2013).

Расстройства обсессивно-компульсивного спектра

Средствами 1-й линии терапии при обсессивно-компульсивном расстройстве (ОКР) и других расстройствах обсессивно-компульсивного спектра (РОКС) являются различные серотонинергические АД. Важно помнить, что АД с преимущественно или исключительно норадренергическим эффектом, например ребоксетин, мапротилин, бупропион, все ТЦА, кроме кломипрамина, при ОКР и РОКС неэффективны (S.Stahl, 2013). В контексте лечения ОКР и РОКС в качестве препаратов 1-й линии терапии обычно упоминают СИОЗС, а также СИОЗСиН, особенно венлафаксин (наиболее серотонинергический из них). А в качестве препарата 2–3-й линии или препарата резерва, а также препарата выбора при тяжелых формах ОКР и РОКС обычно упоминают кломипрамин. Однако тразодон благодаря своему сильному серотонинергическому эффекту также эффективен в лечении ОКР и РОКС и может применяться при неэффективности или недостаточной эффективности, непереносимости или плохой переносимости СИОЗС, СИОЗСиН или кломипрамина, при резистентности к ним, а также как адъювант к ним для потенцирования их действия или для коррекции бессонницы, тревоги и сексуальных ПЭ при их приеме (S.Stahl, 2013).
Важным преимуществом применения тразодона при лечении ОКР и РОКС является также отсутствие у него склонности вызывать сексуальные дисфункции, что свойственно и СИОЗС, и СИОЗСиН, и кломипрамину. Это может быть особенно важным именно для больных с ОКР и РОКС, склонных к навязчивой фиксации на сексуальных ПЭ от применения СИОЗС, СИОЗСиН или кломипрамина и к развитию перманентной пост-СИОЗС сексуальной дисфункции на этой почве даже после их отмены (S.Stahl, 2013).
Так, еще в 1985 г. появились первые сообщения о сериях случаев (в данном случае 2 пациента), которые были успешно выведены в ремиссию при ОКР, коморбидном с депрессией, именно с помощью применения тразодона, после неоднократных неудач с применением других серотонинергических АД, включая кломипрамин (L.Baxter, 1985). 
В дальнейшем в небольшом пилотном РКИ (9 пациентов) была продемонстрирована эффективность тразодона в лечении ОКР и РОКС, резистентных не только к монотерапиям различными серотонинергическими АД, но и к комбинации кломипрамина с литием (H.Hermesh и соавт., 1990). В литературе имеется также описание клинического случая женщины с полирезистентным ОКР, при котором положительный результат дала комбинация именно тразодона с СИОЗС сертралином, при том что монотерапии до этого были неэффективны (F.Rocha и соавт., 2007).

Расстройства шизофренического спектра

Свойства тразодона как сильного 5-HT2A и 5-HT2C-антагониста, способного вызывать реципрокное повышение уровня дофамина в префронтальной коре и мезокортикальном тракте, где активность дофаминергической нейропередачи при расстройствах шизофренического спектра (РШС) исходно понижена в противоположность ее исходному повышению в мезолимбическом тракте, послужили основанием для попыток адъювантного применения тразодона при коррекции негативной и когнитивной симптоматики РШС, а также для использования его с целью «повышения степени атипичности применяемого антипсихотика» (соотношения 5-HT2/D2 блокада) [S.Stahl, 2013].
Показано, что тразодон эффективен в качестве корректора негативной и когнитивной симптоматики при РШС в дополнение к ААП (L.Bossini и соавт., 2015).

Доказательная база для применения тразодона в наркологии

Тразодон часто назначают для лечения депрессивных, тревожных, диссомнических расстройств и болевого синдрома у пациентов, имеющих анамнез злоупотребления алкоголем или психоактивными веществами [P.Friedmann и соавт., 2003]. Тразодон популярен в наркологической практике благодаря тому, что он, в отличие от БД, Z-лекарств, прегабалина или габапентина не обладает зависимым потенциалом, не вызывает привыкания и патологического пристрастия, к нему не растет толерантность, он не имеет ограничений по длительности применения, достаточно универсален (эффективен и в отношении тревоги, и в отношении депрессии, диссомнических расстройств, болевого синдрома) [P.Crome, C.Ali, 1986; F.de Jonghe, J.Swinkels, 1992]. 
В контексте применения в наркологической практике важно также и то, что тразодон, в отличие от ТЦА, достаточно малотоксичен и его случайная или намеренная передозировка не ассоциируется с высоким риском проявления тяжелых или угрожающих жизни симптомов отравления (P.Crome, C.Ali, 1986; F.de Jonghe, J.Swinkels, 1992). Не менее существенно то, что тразодон гораздо лучше переносится и имеет меньше ПЭ, чем ТЦА, что важно с учетом того, что наркологические больные обычно имеют пониженную комплаентность приему психотропных лекарств и повышенную «привередливость» в отношении наличия у них ПЭ (S.Stahl, 2013).
Ранние исследования по применению тразодона в наркологии, проведенные в начале 1990-х годов, концентрировались в основном на изучении тразодона как альтернативы БД у пациентов с уже имеющейся зависимостью от БД или с высоким риском развития зависимости от БД. Так, в одном небольшом РКИ, проведенном в 1993 г., участвовали 10 пациентов с зависимостью от БД. Тразодон назначался этим пациентам в дозе 10–300 мг/сут. Это привело к эффективному купированию проявлений синдрома отмены БД, тревоги, диссомнических нарушений. Авторы сделали вывод, что тразодон эффективен в лечении пациентов с зависимостью от БД или синдромом отмены БД. Тразодон также может быть полезен в качестве альтернативы БД у пациентов с высоким риском развития зависимости от БД или злоупотребления БД (M.Ansseau, J.De Roeck, 1993). 
Позднее, в 1998 г., было проведено открытое пилотное исследование эффективности и безопасности применения тразодона при лечении алкогольной зависимости. Авторы этого исследования сумели показать, что применение малых доз тразодона на протяжении 3 мес при лечении постабстинентных состояний при алкогольной зависимости способно не только эффективно купировать депрессивные, тревожные и диссомнические нарушения, но и значительно ослабить патологическое влечение к алкоголю. Таким образом, авторы заключили, что тразодон может являться полезным вспомогательным средством в лечении алкогольной зависимости (L.Janiri и соавт., 1998).
Основываясь на результатах этого пилотного исследования, в 2003 г. другие авторы предприняли попытку изучения эффективности и безопасности тразодона в лечении алкогольной зависимости уже в формате двойного слепого РКИ. При этом они убедительно показали, что тразодон при алкогольной зависимости эффективен в отношении устранения не только депрессии, тревожности и диссомнических нарушений, но и вегетативных и алгических проявлений алкогольного абстинентного синдрома (O.Le Bon и соавт., 2003). В литературе имеется также описание интересного клинического случая, в котором тразодон в максимально разрешенной инструкцией дозе 600 мг/сут в сочетании с симптоматической терапией оказался эффективен в купировании проявлений тяжелой формы алкогольного абстинентного синдрома (L.Borras и соавт., 2006).
Эффективность тразодона в наркологии изучалась также и российскими исследователями. Так, Е.М.Крупицкий и соавт. в 2009 г. изучали в формате двойного слепого РКИ вопрос об эффективности и безопасности применения препарата Триттико (тразодон) в лечении постабстинентных состояний у больных с опиоидной зависимостью. В этом исследовании участвовали 63 пациента с опиоидной зависимостью, находившихся в ранних постабстинентных состояниях (состояниях после купирования опиоидного абстинентного синдрома). Все они были случайным образом распределены в две подгруппы: 30 пациентов (группа активного лечения) получали на протяжении 3 нед исследования препарат Триттико (150 мг/сут – одна таблетка на ночь), а 33 пациента (группа контроля) – плацебо (одна таблетка на ночь). При этом авторами было показано, что Триттико статистически достоверно эффективнее плацебо купирует все основные проявления пост­абстинентного синдрома, в частности депрессию, тревожность, нарушения сна, остаточные алгические и вегетативные явления, а также способствует снижению патологического влечения к опиоидам и профилактике ранних рецидивов опиоидной зависимости (Е.М.Крупицкий и соавт., 2009).
В другом российском исследовании эффективности и безопасности применения препарата Триттико (тразодон) в наркологии, проведенном А.В.Брюхановым в 2013 г., приняли участие 40 пациентов с диагнозом «психические и поведенческие расстройства в результате употребления опиоидов» и 10 пациентов с диагнозом «психические и поведенческие расстройства в результате употребления алкоголя». В этом исследовании препарат Триттико (тразодон) назначали в течение 4 нед, в суточной дозе от 50 до 150 мг, однократно на ночь перед сном. Авторы показали, что Триттико (тразодон) у наркологических больных эффективен не только в отношении аффективных, тревожных и диссомнических расстройств, но и в отношении выраженности патологической тяги к алкоголю или опиоидам, улучшения социальных взаимодействий больных, снижения их конфликтности, повышения эффективности терапевтического альянса, улучшения коммуникативных способностей (А.В.Брюханов, 2013). 

Заключение

Как видно из приведенных нами данных литературы, препарат Триттико (тразодон) является высокоэффективным многофункциональным серотонинергическим АД с особым механизмом действия, отличающим его от всех других известных классов АД, в том числе от ТЦА, ИМАО, СИОЗС и СИОЗСиН. Поэтому его называют «атипичным АД». В силу особенностей своего механизма действия и химической структуры препарат Триттико нередко бывает эффективен в монотерапии или в комбинациях с другими АД при резистентности к АД других классов (при их неэффективности или недостаточной эффективности).
Анализ имеющейся доказательной базы показывает, что препарат Триттико эффективен не только при депрессивных состояниях, но и при различных ТР (ГТР, ПР, ПТСР), а также при диссомнических расстройствах. Он эффективен как при бессоннице с нарушениями засыпания, так и при бессоннице с нарушениями поддержания сна, кошмарных сновидениях, неглубоком или поверхностном сне, нарушениях циркадных ритмов (синдроме позднего засыпания). Важно, что эффективность препарата Триттико при диссомнических расстройствах и при нарушениях циркадных ритмов не зависит от наличия или отсутствия у больного сопутствующих депрессивных расстройств или ТР.
Кроме того, препарат Триттико эффективен также в качестве адъювантного средства, корректора сексуальных нарушений (аноргазмии и снижения либидо у обоих полов, нарушений эякуляции или эрекции у мужчин), корректора акатизии, диссомнических нарушений или начального обострения тревоги, вызванного лечением другими АД, например СИОЗС, СИОЗСиН, кломипрамином и др.
Препарат Триттико эффективен в лечении ряда хронических болевых синдромов, например фибромиалгии, в профилактике приступов мигрени. В наркологической практике он эффективно уменьшает как диссомнические, тревожные, алгические и депрессивные проявления на фоне алкогольной и опиоидной абстиненции, так и собственно патологическое влечение к психоактивным веществам. Он рекомендуется для облегчения синдрома отмены БД, Z-лекарств, прегабалина или габапентина либо для обеспечения плавного и гладкого перевода больных с БД, Z-лекарств, прегабалина или габапентина на него без обострения тревоги и инсомнии.

Сведения об авторах
Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве
Быков Юрий Витальевич – ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com