Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2018

В настоящее время активно изучаются половые особенности шизофрении, включая заболеваемость, клиническую картину, течение, ответ на терапию. Нами был проведен обзор литературы по теме гендерных различий терапевтического ответа у больных шизофренией, в том числе их недостаточно изученных механизмов. Полученные результаты свидетельствуют о большей выраженности терапевтического ответа и в то же время большей частоте и разнообразии побочных эффектов у женщин. Учет половых особенностей клинической картины, течения и терапевтического ответа у больных шизофренией будет способствовать повышению эффективности лечебно-реабилитационных мероприятий у этих пациентов.
Ключевые слова: шизофрения, половые особенности, терапевтический ответ.
Для цитирования: Петрова Н.Н., Дорофейкова М.В. Гендерные особенности терапевтического ответа при шизофрении. Психиатрия и психофармакотерапия. 2018; 20 (5): 4–8.

Gender differences of therapeutic response in schizophrenia

N.N.Petrova1, M.V.Dorofeikova2
1Saint Petersburg State University. 199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Universitetskaia nab., d. 7/9;
2Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry named after I.M.Sechenov. 194223, Russian Federation, Saint Petersburg, pr. Toreza, d. 44petrova_nn@mail.ru

Currently, the studies of gender characteristics of schizophrenia that include the assessment of the incidence, clinical picture, course of the disease, response to the therapy, are actively proceeding. We reviewed the literature on the topic of gender differences in the therapeutic response in patients with schizophrenia and, in particular, their insufficiently studied mechanisms. The obtained results testify to its greater extent in women and, at the same time, to the greater frequency and variety of side effects. Taking into account the gender differences of the clinical features, the course and the therapeutic response in patients with schizophrenia will contribute to the improvement of the effectiveness of treatment and rehabilitation in these patients.
Key words: schizophrenia, gender characteristics, therapeutic response.
For citation: Petrova N.N., Dorofeikova M.V. Gender differences of therapeutic response in schizophrenia. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2018; 20 (5): 4–8.

В настоящее время при изучении гендерных особенностей психического расстройства оценивают уровень заболеваемости, клиническую картину, течение и ответ на терапию. Считается, что женщины, больные шизофренией, как правило, лучше, чем мужчины, реагируют на терапию и имеют более благоприятный долгосрочный прогноз. У мужчин медикаментозное лечение менее эффективно, чаще случаются рецидивы, госпитализации, реже формируется ремиссия [1]. Больным женского пола свойственен более поздний возраст манифестации шизофрении и более редкое злоупотребление психоактивными веществами (ПАВ) как до начала психического заболевания, так и на фоне болезни, которое приводит к ухудшению прогноза. В работе J.Zhang и соавт. (2012 г.) сообщалось, что мужчины демонстрируют больший уход и изоляцию, большую неспособность выполнять свои функции, в то время как женщины имеют более высокие уровни импульсивности, бредовых и аффективных расстройств. Пациентки с шизофренией обнаруживают более тяжелые позитивные и общие психопатологические симптомы, в то время как больные мужского пола отличаются особенно выраженными негативными расстройствами [2]. Эти наблюдения дают основания полагать, что эстрогены играют защитную роль в патофизиологии шизофрении. N.Bergemann и соавт. [3] отметили существенное улучшение психотических симптомов во время лютеиновой фазы менструального цикла.
Несмотря на то что распространенность шизофрении одинакова среди мужчин и женщин, больные женского пола имеют лучший прогноз, чем мужчины. Также было отмечено, что лица разного пола могут метаболизировать некоторые препараты с разной скоростью, что влияет на эффективность и безопасность терапии [4]. Причины этих различий пока изучены неполно и могут характеризоваться значительным разнообразием.
В исследовании J.Usall и соавт. (2007 г.) было установлено, что пол – значимый предиктор ответа на антипсихотическую терапию, причем его влияние может различаться в зависимости от вида терапии. Автором зафиксировано большее клиническое улучшение у женщин по шкале общего клинического впечатления (CGI), причем более выраженное влияние пола было обнаружено в отношении терапии типичными антипсихотиками и клозапином [5]. Предыдущие исследования показали, что мужчины с шизофренией демонстрируют лучший ответ на лечение клозапином, чем женщины [6, 7]. Относительно недавние работы сообщают, что у женщин наблюдается значительно более высокий уровень клозапина в плазме крови, чем у мужчин, получавших такую же дозировку на 1 кг массы тела, независимо от курения или менопаузы [8].
В годичном европейском исследовании первого эпизода шизофрении EUFEST, посвященном оценке эффективности антипсихотической терапии и проведенном в условиях, которые приближены к клинической практике, не было зафиксировано влияния пола на частоту прерывания терапии в обеих группах сравнения [9]. В ходе ретроспективного анализа данных EUFEST с позиции влияния пола на исходы лечения было обнаружено, что улучшение психического состояния, особенно в виде нивелирования позитивной психопатологической симптоматики, было больше выражено у женщин [10]. Это совпадает с мнением, что они лучше и быстрее по сравнению с больными мужского пола отвечают на антипсихотическую терапию [11].
Прямое сравнение показало, что пациентки лучше, чем мужчины, отвечают на терапию оланзапином. Кроме того, в ходе лечения данным препаратом зафиксированы различия в качестве жизни у больных разного пола [5].
Данные о половых особенностях ответа на терапию рисперидоном неоднозначны и единичны [13]. J.Usall и соавт. (2007 г.) не обнаружили зависящих от пола различий исходов лечения препаратом. Не было выявлено различий по назначаемой дозировке и побочным эффектам амисульприда, однако при этом у женщин обнаружен более высокий уровень концентрации препарата в плазме крови [5].
Половые различия ответа на антипсихотическую терапию отражаются в особенностях динамики отдельных психопатологических симптомов и когнитивных дисфункций. Например, недавние исследования показали более выраженное улучшение когнитивного функционирования (независимо от его степени) у женщин по сравнению с мужчинами на фоне терапии оланзапином, рисперидоном и клозапином [14].
В качестве причин различий метаболизма препаратов у больных разного пола рассматривают такие индивидуальные особенности, как масса тела, скорость опорожнения желудка, количество жира, а также влияние половых гормонов на метаболическую активность цитохрома Р450 (CYP) [15]. Женщины в пременопаузальном возрасте имеют более медленный темп опорожнения желудка и низкий кровоток, что может снижать степень абсорбции лекарств [16]. Меньшее количество жира у мужчин ведет к более короткому времени воздействия антипсихотиков, которые в большинстве своем являются липофильными [17, 18]. Кроме того, более высокие дозировки антипсихотиков у мужчин связывают с тем, что у них чаще встречаются химические зависимости, которые ассоциированы с менее выраженным терапевтическим ответом и низкой приверженностью лечению [19].
Исходя из более выраженного терапевтического ответа на оланзапин у пациенток, особенно молодых, предположили роль влияния эстрогена на дофаминергическую и серотонинергическую передачу [20–22]. Е.Ceskova и соавт. (2015 г.) связали такой характер ответа на лечение у женщин с особенностями фармакокинетики оланзапина при отсутствии половых различий в полиморфизмах гена цитохрома P450 [10]. Эстрогены ингибируют этот фермент, вследствие чего оланзапин медленнее метаболизируется у лиц женского пола. Однако не было изучено, как изменится фармакокинетика оланзапина, если его дозировка будет скорректирована в соответствии с массой тела.
В обзоре W.Aichhorn и соавт. [23] приводятся данные по исследованию гендерных фармакокинетических различий и побочных эффектов при применении 6 атипичных антипсихотиков: арипипразола, клозапина, оланзапина, кветиапина, рисперидона и зипразидона. Связанные с полом различия были продемонстрированы в системе цитохрома P450 (CYP) с наиболее высокой активностью в отношении женщин для CYP3A4 и CYP2D6. Тем не менее, даже если и существуют фармакокинетические различия между мужчинами и женщинами, значимо более высокое содержание в плазме последних обнаружено только в отношении оланзапина и клозапина.
Имеется исследование эффективности применения антипсихотиков I и II поколения у пациентов разного пола. J.Goldstein и соавт. (2002 г.) анализировали результаты международного клинического исследования оланзапина по сравнению с галоперидолом на этапе хронического течения болезни и менопаузы [24]. В этом 6-недельном исследовании были рандомизированы 700 женщин и 1295 пациентов мужского пола, было установлено, что у пациенток на фоне терапии оланзапином выраженность симптоматики была ниже в течение всего периода наблюдения. Половые различия ответа на лечение оланзапином по сравнению с галоперидолом частично оказались зависимыми от менопаузального статуса. Женщины лучше отвечали на терапию оланзапином независимо от давности заболевания, при этом пациентки в пременопаузе имели значительно лучший ответ на лечение, чем в постменопаузальный период, независимо от вида терапии. Было продемонстрировано, что они нуждались в более низких средних дозах, чем мужчины. Женщины показали больший регресс симптоматики в течение 6 нед терапии оланзапином, чем мужчины. Пациентки с первым эпизодом шизофрении обнаружили нарастание симптоматики по сравнению с мужчинами, получавшими галоперидол, в то время как у многократно госпитализированных женщин ответ на лечение препаратом был лучше, чем у лиц мужского пола.
Последние данные говорят о том, что у мужчин оланзапин выводится почти на 40% быстрее, чем у женщин. Дополнительно влияют этнический статус и табакокурение. Афроамериканские мужчины, которые курили, имели самую высокую скорость выведения препарата [25]. Лица с никотиноманией быстрее выводят оланзапин, поскольку полиароматические соединения сигаретного дыма индуцируют активность ферментов печени Р450 1А2, а это основной подтип, который метаболизирует оланзапин [10].
Худшие результаты у мужчин могут быть связаны со злоупотреблением ПАВ. Австралийское исследование А.Jablensky и соавт. (2000 г.) выявило в анамнезе злоупотребление ПАВ или зависимость у 36% мужчин и 16% женщин с психотическими расстройствами [26]. Сравнительные показатели для населения в целом составили 3 и 1% для мужчин и женщин соответственно. Злоупотребление ПАВ оказывает негативное влияние на течение болезни, определяя частоту рецидивов и госпитализаций, социальные последствия, включая преступность и уязвимость к соматическим заболеваниям, в частности к гепатиту С и ВИЧ. Так, на основе анализа 953 историй болезни пациентов, получавших лечение по поводу различных психических расстройств в психиатрической больнице в течение года, было установлено, что частота ВИЧ-инфекции среди них была выше в сравнении с подобным показателем по России в целом и Санкт-Петербургу в частности в том же году. Большинство ВИЧ-инфицированных больных (85,7%) имели опыт активного потребления ПАВ, в том числе около 70% – с признаками зависимости. Среди них больные шизофренией составили 41,7%, пациенты с расстройствами шизофренического спектра – 10,7% [27].
Маловероятно, что злоупотребление ПАВ может служить единственным объяснением гендерных различий результатов лечения. Определенный вклад в усугубление течения болезни может вносить более плохое преморбидное и социальное функционирование мужчин с шизофренией [28], осложняя получение услуг и усугубляя социальную изоляцию, что, в свою очередь, способствует плохому функционированию.
Различия в ответной реакции на антипсихотики, клиническом течении и исходах шизофрении могут иметь отношение и к гендерно-специфичным различиям строения и функционирования головного мозга. Например, после начала приема антипсихотиков II поколения может наблюдаться зависимое от пола изменение объема хвостатого ядра стриатума. Прием этих препаратов, по мнению отдельных авторов, ассоциировался с увеличением его объема через некоторое время после начала лечения у мужчин и его понижением у женщин [29]. Напротив, в исследовании E.Parellada и соавт. [30] было обнаружено отсутствие половых различий в отношении дофаминовых D2-рецепторов у не получавших ранее психофармакотерапию больных шизофренией, что противоречило предыдущим сообщениям о левой латеральной стриарной асимметрии у пациентов-мужчин. Таким образом, данные о половых различиях морфологии мозга у больных шизофренией противоречивы, но вместе с тем имеются сведения, согласно которым гендерные различия определенных областей мозга характерны как для нормы, так и для патологии. Это позволяет предположить, что одни и те же факторы одинаково важны как обусловливающие половые различия и при нормальных процессах нейрогенеза, и у больных психическими расстройствами [11, 31].
В исследованиях было неоднократно отмечено, что по сравнению с мужчинами женщины более склонны к набору массы тела, развитию диабета, а также высокому риску смерти от сердечно-сосудистых катастроф на фоне антипсихотической терапии [32]. У них выявлено значительное число разнообразных побочных эффектов антипсихотиков от головной боли до катаракты [33].
При краткосрочном лечении пациентки обнаруживают больший по сравнению с мужчинами риск значительного увеличения массы тела и развития ожирения, а также формирования метаболического синдрома и его сердечно-сосудистых осложнений при терапии некоторыми атипичными антипсихотиками. Следует отметить, что лечение оланзапином у молодых женщин чаще, чем у мужчин, вызывает прибавку массы тела [24, 34, 35]. Несмотря на то что эти нежелательные явления не уникальны для пациентов женского пола, они считаются субъективно более значимыми именно для них с учетом культуральных особенностей (большая значимость физической привлекательности).
В исследовании CATIE развитие метаболического синдрома наблюдалось у 36% мужчин и 51% женщин [36]. Больные шизофренией пациентки на 137% чаще страдают метаболическим синдромом независимо от возраста и этнической принадлежности [37].
Не у всех, тем не менее у большинства женщин обнаруживается гиперпролактинемия на фоне пролактининдуцирующих антипсихотиков (75% пациенток против 34% пациентов мужского пола) [38]. Как правило, это эндокринное нарушение, вероятно, неспецифично и связано с высоким уровнем стресса (сопровождается гиперактивностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и высоким уровнем кортизола) и нездоровым образом жизни у людей с хроническими психическими заболеваниями.
В целом метаболические побочные эффекты, особенно при терапии некоторыми атипичными антипсихотиками, привлекают большое внимание исследователей, однако их половые особенности практически не учитываются. В исследовании, в котором были изучены антропометрические, липидные, углеводные и эндокринные параметры у мужчин и женщин в течение 3 мес применения зипрасидона, кветиапина и арипипразола, были выявлены значимые различия [39]. На фоне терапии кветиапином наблюдалось незначительное изменение уровня глюкозы: 0,8 у мужчин и -1,1 мг/дл у женщин (p=0,024). Изменение уровня липопротеинов высокой плотности наблюдалось на фоне терапии зипрасидоном (-1,8 и 2,0 мг/дл соответственно; p=0,049), арипипразолом (-0,4 и 2,8 мг/дл соответственно; p=0,003). Оба препарата вызывали положительные изменения у женщин в липидном спектре при некоторых преимуществах арипипразола. Таким образом, несмотря на равный или лучший ответ на атипичные антипсихотики у женщин по сравнению с мужчинами, имеются различия в изменении уровней глюкозы и липопротеинов высокой плотности на фоне определенных антипсихотиков. Следует отметить, что в этом исследовании группы сравнения были небольшими, а изменения оцениваемых параметров в процессе терапии – незначительными.
В метаанализе исходов когнитивно-поведенческой терапии и фармакотерапии больных шизофренией не были найдены значимые половые различия в ответе на данные виды терапии [40].
Наличие постшизофренической депрессии может обусловить необходимость применения антидепрессантов в рамках комбинированной терапии шизофрении. Показано, что женщины преобладают среди пациентов, у которых в связи с наличием аффективных нарушений проводится комбинированное лечение антипсихотиками и антидепрессантами. Доказательные исследования о терапевтическом ответе на антидепрессанты у больных шизофренией разного пола отсутствуют, однако есть данные, что в целом молодые женщины лучше отвечают на терапию селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, чем мужчины, и эти половые различия стираются с возрастом [41–44]. В то же время в исследовании комбинированной терапии оланзапином и сертралином психотической депрессии не были выявлены половые различия терапевтического ответа [45].
Полученные результаты подтверждают, что ответ на терапию у больных шизофренией разного пола отличается [11, 12]. У женщин отмечался лучший терапевтический ответ по сравнению с мужчинами, однако, по мнению большинства авторов, им свойственны большая частота и наличие разнообразных побочных эффектов [32–38].
В настоящее время в клинических и доклинических исследованиях эффективности антипсихотической терапии число больных женского пола недостаточно, чтобы оценить половые различия исходов лечения. Мало данных об оптимальной терапии женщин на протяжении жизни: 
в период подросткового возраста, репродуктивный, климактерический и постменопаузальный периоды [4]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что женщины хуже по сравнению с мужчинами переносят антипсихотическую терапию вне зависимости от приема антипсихотиков I или II поколения, однако в соответствии с современными рекомендациями больные с первым эпизодом получают преимущественно атипичные антипсихотики, что приводит к ограниченным объемам выборок.
Интересные результаты были получены в последние годы относительно эффективности у больных шизофренией половых гормонов (в частности, эстрадиола) и селективных модуляторов рецепторов к эстрогенам, в том числе в качестве адъювантной терапии при терапевтической резистентности [46–48].
Некоторые авторы предлагают рассматривать в качестве терапевтической тактики у больных женского пола повышение дозировок антипсихотика в предменструальный период [49].
В заключение хотелось бы подчеркнуть, что эмпирический подбор терапии не всегда оправдывает надежды лечащего врача и пациента. Ответ на лечение трудно предсказать, а качество ремиссии зачастую оставляет желать лучшего. В связи с этим представляется перспективным поиск биологических показателей, связанных с полом пациентов, которые могли бы сделать фармакотерапию шизофрении персонифицированной и повысить ее эффективность в плане достижения качественного терапевтического ответа и стойкой ремиссии. Учет гендерного фактора открывает перспективу улучшения результатов лечения заболевания, что обусловливает необходимость исследования половых различий исходов антипсихотической терапии [19, 45, 50].

Работа поддержана грантом РНФ 14-50-00069.

Сведения об авторах
Петрова Наталия Николаевна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. психиатрии и наркологии мед. фак-та ФГБОУ ВО СПбГУ. E-mail: petrova_nn@mail.ru
Дорофейкова Мария Владимировна – канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. нейрофизиологии и патологии поведения ФГБУН «ИЭФБ им. И.М.Сеченова». E-mail: mvdorofeykova@mail.ru