Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2018

Исследования эффективности агомелатина при лечении депрессий с сезонным ритмом в рамках биполярного аффективного расстройства (БАР) практически отсутствуют.
Проведено исследование эффективности и переносимости монотерапии агомелатином (препарат Вальдоксан) депрессий, протекающих с сезонными цирканнуальными ритмами в рамках сезонного аффективного расстройства – САР (n=35) и БАР (n=35).
В ходе данной работы установлен достоверный выраженный тимолептический эффект агомелатина у 82,9% пациентов с САР и 71,4% больных БАР. Предикторами неэффективности в обеих группах являлись: отсутствие суточного ритма, неэффективность предшествующих курсов терапии; у пациентов с САР – монополярное течение, увеличение от года к году длительности сезонных депрессий и их реализация в рамках шизотипического расстройства; у больных БАР – менее 5 сезонных обострений в анамнезе, отсутствие положительных изменений в состоянии в течение первых 2 нед приема препарата, наличие в структуре депрессии тоскливого или тревожного аффекта.
Препарат обладает благоприятным профилем переносимости и безопасности.
Ключевые слова: сезонное аффективное расстройство, рекуррентное депрессивное расстройство, биполярное аффективное расстройство, агомелатин.
Для цитирования: Медведев В.Э., Фролова В.И., Тер-Исраелян А.Ю. и др. Терапия депрессивных расстройств, протекающих 
с цирканнуальными ритмами. Психиатрия и психофармакотерапия. 2018; 20 (5): 38–43.

Treatment of depressive disorders with circannual rhythm

V.E.Medvedev1, V.I.Frolova1, A.Yu.Ter-Israelyan2, E.A.Korovyakova1, E.V.Gushanskaya1
1People’s Friendship University of Russia. 117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaia, d. 8, korp. 1;
2Psychiatric hospital №13 of the Department of Health of Moscow. 109559, Russian Federation, Moscow, 
ul. Stavropolskaia, d. 27
medvedev_ve@pfur.ru

Studies of efficacy of agomelatine in treatment of depressions with seasonal rhythm in the framework of BAD are almost lacked. This is the study of efficacy and tolerability of agomelatine in treatment of depressions with circannual rhythms in the framework of BAD (n=35) and SAD (n=35).
Agomelatine was effective in 82.9% patients with SAD and in 71.4% patients with BAD. Predictors of inefficacy in both groups were lack of circadian rhythm and inefficacy of previous treatment. Predictors of inefficacy in SAD patients were monopolar progress of disease, elongation of depressive phases, schizotypal disorder; in BAD patients – less of 5 previous seasonal depressive phases, lack of improvement in first two weeks of treatment, sadness and anxiety.
Agomelatine has favorable profile of safety and tolerability.
Key words: seasonal affective disorder, recurrent depressive disorder, bipolar affective disorder, agomelatine.
For citation: Medvedev V.E., Frolova V.I., Ter-Israelyan A.Yu. et al. Treatment of depressive disorders with circannual rhythm. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2018; 20 (5): 38–43.

В последние годы происходит активное изучение различных аспектов формирования и роли циркадных ритмов для клинико-динамических характеристик аффективных расстройств.
Наиболее распространенными, по данным научной литературы, при депрессивных расстройствах являются суточный (циркадианный) и годичный (цирканнуальный) ритмы [1–3]. Последний описан как возможный вариант течения биполярного аффективного расстройства (БАР) и сезонного аффективного расстройства (САР) [4]. При этом нозологическая самостоятельность последнего в настоящее время не доказана.
САР рассматривается некоторыми исследователями как вариант динамики рекуррентного депрессивного расстройства (РДР), а также как аффективный синдром в рамках динамики других психопатологических расстройств (расстройство личности, шизофрения) [4–8]. В то же время САР и РДР имеют ряд существенных клинико-динамических отличий. Сравнение международных диагностических критериев РДР, БАР и исследовательских критериев САР представлено в табл. 1 [4, 9].

Согласно современным представлениям одним из основных регуляторов циркадных ритмов является изменение концентрации в крови человека гормона эпифиза – мелатонина. Установлено, что под воздействием хронобиологических факторов (социопсихологические, метеоклиматические условия – уровень освещенности, влажность, давление и др.) эпифиз способен интегрировать различные внешние (экзогенные) и внутренние (эндогенные) сигналы, в том числе свет, посредством влияния на нервную и эндокринную системы, что, в свою очередь, приводит к изменению естественных ритмов жизнедеятельности [3, 10].
В некоторых работах проводится анализ влияния наличия различных вариантов циркадианных (утренний, дневной, вечерний, смешанный [2]) и цирканнуальных (преимущественно сезонных) ритмов на выбор антидепрессанта и эффективность психофармакотерапии [1, 3]. Так, для САР в качестве патогенетического метода терапии в качестве препарата выбора предлагается антидепрессант агомелатин с рецепторным мелатонинергическим механизмом действия [3, 11, 12]. В то же время исследования его эффективности при лечении депрессий с сезонным ритмом в рамках БАР практически отсутствуют.
Целью открытого психофармакотерапевтического исследования, выполненного на кафедре психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ФГАОУ ВО РУДН, являлась оценка эффективности и переносимости монотерапии агомелатином (Вальдоксан) депрессий, протекающих с сезонными цирканнуальными ритмами в рамках САР и БАР.

Материалы и методы

В исследование включались больные обоего пола в возрасте от 18 до 60 лет, проходившие амбулаторное или стационарное обследование и лечение в отделениях и филиалах Психиатрической больницы №13 по поводу депрессии, которая верифицирована при клинико-психопатологическом обследовании, и набравшие не менее 14 баллов по шкале для оценки депрессии Гамильтона (Hamilton psychiatric rating scale for depression – HDRS).
Для диагностики САР и дифференциальной диагностики САР и БАР (F31.3, F31.4) использовались критерии DSM-V1 и Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), а также экспериментально установленные в репрезентативных исследованиях (см. табл. 1) [4, 8, 9].
В исследование не включались больные шизофренией (F20), шизоаффективным расстройством (F.25), с гипоманией или манией (F.31.0–31.3), депрессивным эпизодом с психотическими симптомами (F31.5), смешанным аффективным состоянием (F31.6), органическими психическими расстройствами (F00–F09), зависимостью от психоактивных веществ (F10–F19), расстройствами влечений (F50–F59), а также при наличии в статусе суицидальных намерений, суицидального поведения или суицидальных попыток в анамнезе, беременные и кормящие.
Агомелатин (Вальдоксан) назначался в суточной дозе 25 или 50 мг на ночь (при недостаточной эффективности меньшей дозировки в течение 14 дней). Продолжительность курса лечения составляла 6 нед (42 дня). Плановые визиты проводились каждые 2 нед терапии (Н0 – до назначения терапии, Н2, Н4 и Н6 – через 2, 4 и 6 нед лечения соответственно).
Эффективность терапии агомелатином (препаратом Вальдоксан) изучалась по шкале HDRS-21, а также по шкале общего клинического впечатления (CGI). Оценка качества жизни пациента проводилась при помощи опросника SF-36.
В качестве респондеров рассматривались больные с более чем 50% снижением первоначальной суммы баллов. Критериями ремиссии считалось уменьшение среднего балла менее 7 по шкале HDRS-21.
Для оценки переносимости и безопасности учитывались следующие показатели:
1) нежелательные явления, зафиксированные в результате спонтанных жалоб пациентов и целенаправленных вопросов при обследовании на каждом из предусмотренных визитов;
2) изменения в стартовых лабораторных и инструментальных показателях соматического статуса на фоне терапии агомелатином.
Методы обследования соответствовали стандартам курации больных в клиническом отделении, на базе которого осуществлялось исследование (масса тела, артериальное давление, частота сердечных сокращений, ЭКГ, лабораторные показатели – биохимический и общий анализ крови, мочи). Для верификации побочных эффектов использовалась соответствующая шкала UKU.
Полученный материал обрабатывался с помощью программы Statistica (StatSoft, США).

Результаты

В исследовании приняли участие 70 пациентов (по 35 наблюдений в группе). Сравнение социодемографических характеристик представлено в табл. 2. Досрочно выбывших по любой причине участников в обеих группах не оказалось, что косвенно указывает на хорошую эффективность и переносимость назначенной терапии.
Отсутствие достоверных различий по основным социодемографическим показателям (см. табл. 2) позволяет рассчитывать на валидность полученных данных.

Из представленных в табл. 2, 3 данных видно, что САР манифестируют и рассматриваются врачами-психиатрами в рамках гетерогенных психических расстройств. Независимо от диагностической классификации депрессий значительное место в структуре САР занимают соматовегетативные проявления. Как правило, они выступают в виде гомономных, полиморфных соматизированных, алгических и конверсионных симптомов.
При этом, несмотря на сопоставимую длительность аффективных расстройств, меньшее число перенесенных эпизодов депрессии и более частое назначение психофармакотерапии, социальная адаптация больных с БАР достоверно хуже. Это может быть связано как с тяжестью данного психического заболевания, так и выявленными погрешностями в проводимой ранее терапии: 20% больных БАР ранее не получали фармакотерапию, только 77,1% лечились антидепрессантами, 60% – антипсихотиками и лишь 20% принимали нормотимические препараты (см. табл. 3) [13].

Эффективность терапии

В ходе исследования установлен достоверный выраженный тимолептический эффект агомелатина (препарата Вальдоксан) у 29 (82,9%) пациентов с САР и 25 (71,4%) больных БАР. Полученные данные соответствуют приводимым в литературе результатам исследований эффективности агомелатина [14–24].
Средняя терапевтическая доза препарата составила 25 мг/сут у 19 (54,3%) пациентов, 50 мг/сут начиная с 3-й недели лечения – у 16 (45,7%) участников группы САР и 8 (22,9%) и 27 (71,1%) соответственно в группе БАР.
Согласно шкале CGI-I к моменту завершения исследования «существенное улучшение» отмечено у 11 (31,4%), «выраженное улучшение» – 15 (42,9%) пациентов с САР и 16 (45,7%) и 9 (25,7%) больных БАР соответственно (рис. 1). Из полученных данных очевидно, что число лиц с несущественным улучшением или отсутствием такового при терапии агомелатином не зависело от нозологической квалификации депрессий.
По шкале CGI-S на момент завершающей оценки исходный средний балл CGI-S (4,2) в обеих группах больных снизился до уровня 2 и менее у 25 (71,4%) пациентов с САР и 22 (62,9%) – с БАР.

Респондеры

Исходный общий средний показатель по шкале HDRS составил 16,9 и 17,6 балла для больных САР и БАР соответственно. Число респондеров по принятым в исследовании критериям к концу исследования достигло 82,9% при САР и 74,3% при БАР.
Статистически значимое (p<0,005) снижение суммы баллов по шкале HDRS-21 отмечалось у пациентов с САР с конца 2-й недели лечения, у больных БАР – к 4-й неделе и становилось более выраженным на фоне дальнейшей терапии с непрерывным улучшением показателей вплоть до 6-й недели терапии (p=0,001); рис. 2.
Эффективность терапии не коррелировала с предшествующей длительностью аффективных расстройств и актуальной депрессивной симптоматикой: депрессивные симптомы в группе респондеров нивелировались как при длительности депрессии менее 6 мес (р<0,001), так и при депрессиях, длившихся 6 мес и более (р<0,001). Также не установлено отрицательной связи с исходной тяжестью состояния больных.
Нонреспондеры в обеих группах пациентов характеризовались отсутствием какого-либо четкого суточного ритма в состоянии, неэффективностью предшествующих курсов антидепрессивной терапии в анамнезе.
Помимо этого, у больных САР предикторами недостаточной эффективности служили монополярное течение, увеличение от года к году длительности сезонных депрессий и их реализация в рамках шизотипического расстройства, у пациентов с БАР – отсутствие регулярного сезонного типа динамики в анамнезе (менее 5 сезонных обострений, 47,1%) и каких-либо положительных изменений в состоянии в течение первых 2 нед приема препарата, а также наличие в структуре депрессии тоскливого или тревожного аффектов.

Ремиттеры

Увеличение числа ремиттеров регистрировалось с 4-й недели терапии при САР и к 6-й неделе у больных БАР. Полная редукция депрессивных симптомов зафиксирована на момент завершения исследования у 21 (60%) больного САР и 16 (47,1%) при БАР.
Клинически ремиссия проявлялась редукцией гипотимии и всего депрессивного содержательного комплекса. Больные сообщали о нормализации настроения с одновременным нивелированием вялости, подавленности, эмоциональной напряженности, раздражительности. Дезактуализировались ангедонические, астенические, апатические, тревожные и ипохондрические идеи, неприятные ощущения в теле.

Качество жизни

Самооценка качества жизни пациента (опросник SF-36) достоверно (р<0,01) свидетельствует о положительном влиянии агомелатина (Вальдоксана). Так, психическое самочувствие больных САР улучшается на 72,2%, соматическое – 32,4%, у пациентов с БАР – на 69,4 и 30,8% соответственно.

Переносимость терапии

Установлен благоприятный профиль безопасности терапии агомелатином (препаратом Вальдоксан) в обеих группах больных. Нежелательные явления на фоне приема агомелатина (Вальдоксана): дневная сонливость, головокружение, головная боль, сухость во рту – отмечались у 11 пациентов с САР и 9 больных БАР преимущественно в течение первых 2 нед терапии, носили невыраженный характер и не потребовали отмены терапии. В дальнейшем неблагоприятные эффекты препарата не проявлялись.
Отмена агомелатина (препарата Вальдоксан) после 6 нед терапии у 28 из всех 70 пациентов не сопровождалась развитием признаков синдрома отмены.

Заключение

В ходе проведения исследования получены данные, подтверждающие значимые клинико-динамические и социально-прогностические различия депрессий, протекающих с сезонными ритмами в рамках САР и БАР, что соответствует представлениям некоторых авторов о нозологической самостоятельности САР в ряде случаев.
При этом установлены высокая эффективность и хорошая переносимость агомелатина (Вальдоксана) при монотерапии в лечении сезонных депрессий в рамках гетерогенной психической патологии.
Эффективность препарата при САР традиционно объясняется влиянием на обмен нейрогормона мелатонина, в то время как терапевтический эффект агомелатина при БАР может быть связан с опосредованной регуляцией содержания в организме моноаминовых нейромедиаторов дофамина и норадреналина. Альтернативно, у части пациентов с диагнозом БАР, возможно, необходимо проведение дифференцированной диагностики с САР.

1В диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам DSM-IV и DSM-V САР не является уникальным расстройством настроения, но для рекуррентного большого депрессивного расстройства есть спецификатор, озаглавленный «С сезонным паттерном, который происходит в определенное время года и совершенно исчезает в иное время» [9].

Сведения об авторах
Медведев Владимир Эрнстович – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ФНМО ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: medvedev_ve@pfur.ru
Фролова Вероника Игоревна – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ФНМО ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: hifrol@mail.ru
Тер-Исраелян Алексей Юрьевич – канд. мед. наук, глав. врач ГБУЗ «Психиатрическая больница №13»
Коровякова Элина Аркадьевна – канд. мед. наук, доц. каф. общей и клинической фармакологии ФГАОУ ВО РУДН
Гушанская Екатерина Владимировна – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ФНМО ФГАОУ ВО РУДН