Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2018

В обзоре рассматривается современное состояние аверсивной терапии в наркологии. Анализируются эффективные дозы дисульфирама и цианамида при терапии алкоголизма, возможные побочные эффекты. Приводятся результаты сравнительных исследований эффективности и безопасности дисульфирама и цианамида в терапии алкоголизма, в том числе у подростков и женщин. 
Отдельно анализируются новые возможности применения аверсивных препаратов. Рассматриваются возможности использования цианамида для поддержания контролируемого потребления алкоголя в рамках современной концепции «снижения вреда» (harm reduction). Показаны перспективы применения аверсивных средств в сочетании с налтрексоном при алкоголизме и коморбидной патологии. Анализируется опыт использования дисульфирама при лечении кокаиновой зависимости, в том числе и у коморбидных пациентов. Делается вывод, что, хотя аверсивная терапия и остается одним из старейших фармакологических методов лечения алкоголизма, ее потенциал видится далеко не исчерпанным.
Ключевые слова: аверсивная терапия, алкоголизм, дисульфирам, цианамид, коморбидная патология, кокаиновая зависимость.
Для цитирования: Софронов А.Г., Егоров А.Ю. Сенсибилизирующая (аверсивная) терапия в наркологии: есть ли перспективы? Психиатрия и психофармакотерапия. 2018; 20 (6): 14–22.

Sensibilizing (aversive) therapy in addiction medicine: is there perspective?

A.G.Sofronov1,2, A.Yu.Egorov1,3,4
1I.I.Mechnikov North-West State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 191015, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Kirochnaia, d. 41;
2I.I.Skvortsov-Stepanov City Psychiatric Hospital. 197341, Russian Federation, Saint Petersburg, Fermskoe sh., d. 36A;
3I.M.Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry of the Russian Academy of Sciences. 194223, Russian Federation, Saint Petersburg, pr. Toreza, d. 44;
4Saint Petersburg State University. 199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Universitetskaia nab., d. 7/9 draegorov@mail.ru

The review considers the current state of aversive therapy in addiction patients. Effective doses of disulfiram and cyanamide are analyzed in the treatment of alcoholism as well as possible side effects. The results of comparative studies of the effectiveness and safety of disulfiram and cyanamide in the treatment of alcoholism, including in adolescents and women, are presented. Separately, new possibilities of using aversive drugs are analyzed. The possibility of using cyanamide to maintain controlled consumption of alcohol within the framework of the modern concept of "harm reduction" is considered. The perspective of using aversive drugs in combination with naltrexone in alcoholism and comorbid pathology are shown. The experience of using disulfiram in the treatment of cocaine dependence, including in comorbid patients, is analyzed. It is concluded that, although aversive therapy remains one of the oldest pharmacological methods of treatment of alcoholism, its potential is seen far from exhausted.
Key words: aversive therapy, alcoholism, disulfiram, cyanamide, comorbid pathology, cocaine dependence.
For citation: Sofronov A.G., Egorov A.Yu. Sensibilizing (aversive) therapy in addiction medicine: is there perspective? Psychiatry and 
Psychopharmacotherapy. 2018; 20 (6): 14–22.

Сенсибилизирующая (аверсивная) терапия алкоголизма была внедрена в медицинскую практику в середине ХХ в. Аверсивная терапия в какой-то момент утратила свои позиции в странах Запада, во-первых, из-за отрицательных последствий действия основного сенсибилизирующего препарата дисульфирама (нарушение обмена тиамина, протеинов, негативное влияние на иммунитет, токсические гепатиты, тромбофлебит, интоксикационные психозы и др.) и, во-вторых, из-за появления современных противоалкогольных средств другого механизма действия (налтрексон, налмефен, акампросат и др.). Вместе с тем, по данным J.Burst [31], только в США от 150 до 200 тыс. человек ежегодно принимают препараты, содержащие дисульфирам.
Аверсивная терапия традиционно остается одним из основных методов лечения алкоголизма в России и входит в Стандарты оказания наркологической помощи, регламентированные Приказом Минздрава России от 04.09.2012 №134н. Известно, что эффективность аверсивной терапии существенно повышается у мотивированных больных, а также при проведении психотерапевтического вмешательства [42].
Суть аверсивной терапии основана на применении средств, резко повышающих чувствительность организма к спиртным напиткам. Для повышения чувствительности организма чаще всего используются препараты группы дисульфирама (Тетурам, Эспераль, Радотер), действие которых сводится к блокированию фермента ацетальдегиддегидрогеназы, который превращает уксусный альдегид (биологически активный продукт метаболизма этанола) в неактивный уксусный эфир. В результате в организме накапливается уксусный альдегид, который вызывает целый ряд крайне неприятных симптомов и делает невозможным дальнейшее употребление спиртного – так называемая дисульфирам-алкогольная реакция (или ацетальдегидный синдром). Реакция развивается спустя 5–10 мин после употребления спиртного и проявляется подъемом артериального давления, тахикардией, тошнотой и рвотой, гиперемией кожных покровов и чувством жара, болями в области сердца, пульсирующей головной болью, шумом в ушах, головокружением, нечеткостью зрения, тревогой и страхом смерти. При тяжелом течении дисульфирам-алкогольной реакции гипертензия может смениться падением артериального давления с развитием сердечно-сосудистой катастрофы [1]. В России получил определенное распространение комбинированный препарат, содержащий дисульфирам и витамины группы В – никотинамид (0,0003) и аденин (0,0005). Этот препарат, обеспечивая клинически выраженную негативную психофизиологическую реакцию на прием даже небольших доз алкоголя, обладает минимальными побочными эффектами [13].
Использовался как пероральный прием препаратов, так и имплантация препарата дисульфирам (Эспераль) внутримышечно для пролонгированного эффекта (до 8–12 мес). Как отмечали А.Л.Гамбург и соавт. еще в 1983 г., «нейтральная» плацеботерапия и прием плацебо с суггестивной надбавкой у лиц с алкоголизмом давали ремиссию чаще, чем дисульфирам при внутреннем приеме, и столь же часто, как имплантированный внутримышечно Эспераль [цит. по 17]. Эспераль – это психотерапия на 99,9%, отмечал Н.Н.Иванец [14]. Следует отметить, что дисульфирам для имплантации в XXI в. в странах Запада уже не производится.
Несмотря на длительную историю применения дисульфирама, до сих пор нет единого мнения ни по поводу оптимальных доз, ни по поводу эффективности самого препарата. Так, в отечественном «Руководстве по наркологии» [16] рекомендуется использовать 500 мг дисульфирама в сутки (по 250 мг утром и вечером) в первые 2 нед, а потом снизить до 250 мг/сут. В американских источниках имеется указание, что из-за дозозависимого возрастающего риска побочных эффектов и токсического действия доза дисульфирама не должна превышать 250–500 мг/сут [41]. Вместе с тем показано, что дисульфирам в дозе 250 мг/сутки и менее вызывает лишь легкие проявления аверсивной реакции (R.Malcolm и соавт., 2008). С помощью титрации дозы дисульфирама по отношению к вводимому этанолу С.Brewer [29] обнаружил, что значительному числу пациентов требуется доза дисульфирама 1 г/сут, чтобы вызвать аверсивную реакцию. В отношении эффективности имплантации дисульфирама западные исследователи еще более категоричны: имплантация дисульфирама не приводит к необходимой концентрации препарата в крови, чтобы вызвать аверсивную реакцию [28, 73]. В связи с этим возникает законный вопрос: не связаны ли сомнения в эффективности препарата с недостаточностью применяемых на практике доз?
В отношении эффективности дисульфирама и аверсивной терапии в целом высказываются следующие противоречивые мнения. Дисульфирам не повышает время воздержания от алкоголя и не снижает риск рецидива по сравнению с плацебо и поэтому не рекомендуется Американской психиатрической ассоциацией для рутинного использования как препарат первого выбора для лечения алкоголизма. Методологические ограничения и неоднозначные результаты не позволяют ясно сказать, какому числу пациентов дисульфирам реально помогает [72]. Вместе с тем в 3-месячном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у подростков дисульфирам оказался эффективнее плацебо по количеству трезвых дней и сохранению воздержания от алкоголя [53]. В другом исследовании 600 мужчин-алкоголиков рандомизировали в группы, которые получали дисульфирам 1 мг/сут, 250 мг/сут и плацебо. Через год терапии ее эффективность главным образом зависела от мотивированности пациентов. Достоверных различий между группами по длительности абстиненции, времени первого срыва, социальной стабильности, уровню безработицы не было. Вместе с тем у пациентов, получавших 250 мг/сут, было достоверно меньше дней тяжелого пьянства [34]. Показано, что дисульфирам безопасен при длительной терапии и при сопутствующей супервизии эффективен у больных с алкогольной зависимостью [50]. Результаты метаанализа работ, включивших 1527 пациентов с алкогольной зависимостью или злоупотреблением алкоголем при лечении дисульфирамом, показали, что он оказывает некоторое влияние на кратковременное воздержание, увеличивая количество дней до рецидива, снижая число дней пьянства, по сравнению с плацебо. Долгосрочный эффект препарата на воздержание от алкоголя не оценивался [39].
Практикующим врачам известно, что психотерапевтическое вмешательство повышает эффективность проводимой аверсивной терапии. Многолетний опыт показал, что применение дисульфирама целесообразно только в тех случаях, когда пациент имеет высокую мотивацию к лечению, прочные семейные (родственные) связи и поддержку [64]. Есть также данные, свидетельствующие о том, что прием дисульфирама под непосредственным наблюдением врача повышает его эффективность [32]. N.Azrin и соавт. [26] показали, что терапевтическая программа, включающая тренинги контроля за стимулами, ролевой игры, коммуникативных навыков, а также регулярное консультирование достоверно улучшают исходы терапии дисульфирамом по сравнению с плацебо. Эффективность аверсивной терапии существенно повышается у мотивированных больных, а также при проведении психотерапевтического вмешательства [42]. Поведенческая терапия, направленная на усиление аверсивной терапии, помогает усилить комплаенс. Она включает поведенческий тренинг для укрепления мотивации, «договор» с пациентом и значимым родственником, социальную поддержку [24]. В случаях обеспечения контроля комплаенса и использования специального вознаграждения больных за регулярный прием дисульфирама эффективность лечения пациентов с алкоголизмом, как было установлено в отечественном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом с двойной маскировкой исследовании, существенно повышалась [4].
Кроме того, сенсибилизацию организма к спиртному вызывают такие лекарственные средства, как метронидазол (Трихопол), левамизол (Декарис), фуразолидон, кальция карбамид и др., но их эффект менее выражен, чем у дисульфирама. Все препараты аверсивной терапии в той или иной мере создают физическую непереносимость принятого внутрь алкоголя, связанную с нарушением его метаболизма и образованием токсичных продуктов неполного распада, что вызывает у больного вместо ожидаемого эйфорического эффекта тягостное состояние и тем препятствует дальнейшему потреблению спиртного. Иными словами, терапевтическое действие аверсивных средств является не только фармакологическим, но и психологическим.
В плане альтернативы дисульфираму особый интерес представляет новый препарат на основе цианамида (Мидзо1), который существенно менее токсичен, чем дисульфирам. Взаимодействие цианамида с этанолом вызывает меньше опасных побочных эффектов, чем дисульфирам-алкогольная реакция [33, 61]. Это связано с его более низкой собственной токсичностью и большей специфичностью действия: в отличие от дисульфирама, он тормозит только альдегиддегидрогеназу и не влияет на другие энзимы, в частности на дофамин-b-гидроксилазу. Кроме того, если дисульфирам достигает пика своей концентрации в крови через 12 ч после приема и сохраняется в течение нескольких дней, то цианамид дает пик концентрации уже через 1 ч и остается в крови 1 сут [20, 54].
Лечение цианамидом предлагалось осуществлять в двух вариантах [8]. Первый предполагает прием препарата в терапевтических дозировках (50–75 мг/сут) в течение нескольких дней и далее проведение 2–3 раза в неделю так называемых цианамид-алкогольных проб. Для этого больным в присутствии врача дается 20–40 мл алкоголя (40% водки). Многократное возникновение реакции условно-рефлекторно вызывает отвращение к вкусу и запаху алкоголя, снижение или подавление влечения к алкоголю. Эта методика в настоящее время не применяется, так как ее эффективность не превышает таковую при использовании другого варианта, не предусматривающего проведения многократных цианамид-алкогольных проб.
Вторая методика состоит в длительном (ежедневном) приеме цианамида в терапевтических дозах, позволяющем добиться «метаболической блокады» – невозможности употребления спиртных напитков. При продолжительном воздержании от алкоголя влечение к опьянению угасает или полностью исчезает. В некоторых случаях проводят одну цианамид-алкогольную пробу. Для этого через несколько дней после ежедневного приема 50–100 мг цианамида больному натощак предлагают выпить 20–40 мл 40% водки. Через 2–7 мин после употребления алкоголя возникают резкая гиперемия кожных покровов, тахикардия (до 120–140 уд/мин), тахипноэ, ощущение затруднения дыхания, небольшое повышение, а затем снижение артериального давления (и систолического, и диастолического) на 20–30 мм рт. ст. Больные жалуются на чувство прилива к голове, пульсирующую головную боль, неприятные ощущения в голове и в области сердца. Гиперемия отмечается в области лица (за исключением носа), ушей, шеи, верхней половины туловища, спины, на отдельных участках кожи рук и ног. При максимальном проявлении реакции, которое достигается через 15–20 мин, возникает синюшность. Реакция заканчивается самостоятельно через 1 ч. Иногда по истечении этого периода наблюдаются выраженная слабость, лабильность пульса, головная боль, одышка, неустойчивость артериального давления.
Побочные эффекты от длительной терапии цианамидом встречаются достаточно редко и описаны как единичные клинические случаи. М.Bruguera и соавт. [30], Y.Suzuki и соавт. [66], Н.Tamai и соавт. [67] и А.Yokoyama и соавт. [76] сообщали о возможном появлении осадочных телец в гепатоцитах. Цианамид по сравнению с дисульфирамом чаще ассоциировался с повышением уровня аланинаминотрансферазы, которое сохранялось после достижения ремиссии [67].
М.Ajima и соавт. [23] описали случай вызванной цианамидом гранулоцитопении, а С.Yerro и соавт. [75] сообщили о развитии ятрогенной панцитопении. С.Verge и соавт. [71] сообщают о развитии аверсивных печеночных реакций (гепатитов) под влиянием цианамида у 4 пациентов. E.Rios-Herranz и соавт. [63] сообщали о случаях апластичной анемии. Кожные побочные проявления также описывались: имеются сообщения о вызываемых цианамидом эритродермии [22], разных формах дерматитов, в том числе и аллергических [40, 53, 69].
Препарат назначают внутрь. Рекомендуемая суточная доза составляет 0,036–0,075 г (3 мг в 1 капле, 12–25 капель 2 раза в сутки с интервалом в 12 ч). Препарат имеет жидкую форму, лишен вкусовых качеств, бесцветен, удобен в использовании. Выпускается в виде 6% раствора (60 мг в 
1 мл) для приема внутрь в ампулах по 15 мл в упаковке по 4 ампулы. Для развития терапевтического эффекта требуется сравнительно небольшая доза препарата (12–25 капель 2 раза в день).
Имеются единичные плацебо-контролируемые исследования по оценке эффективности и безопасности применения цианамида. Первое было проведено J.Peachey и соавт. [55, 56] и показало безопасность применения препарата при краткосрочных курсах у больных алкоголизмом без нарушенной функции щитовидной железы и иной выраженной соматической патологии. Не было обнаружено и гепатотоксического действия препарата. Вместе с тем исследователи не выявили статистически значимых отличий в клиническом эффекте цианамида и плацебо. H.Niederhofer и соавт. [54] в Зальцбургской клинике Кристиана Доплера (Австрия) провели плацебо-контролируемое исследование эффективности цианамида с участием группы 26 подростков в возрасте от 16 до 19 лет. Исследование продолжалось 3 мес. Оценивались длительность воздержания, частота рецидивов, отказ от лечения, время до рецидива или выхода из терапии. Средняя продолжительность воздержания от алкоголя оказалась достоверно выше среди лиц, принимавших цианамид, причем его побочные эффекты не отличались от таковых в плацебо-группе. Авторы делают вывод, что цианамид является эффективным и хорошо переносимым фармакологическим средством, которое также может быть включено в психосоциальные и поведенческие психотерапевтические программы лечения подростков, страдающих алкоголизмом. О целесообразности сочетания фармакотерапии дисульфирамом или цианамидом с поведенческой и психосоциальной терапией пишут и норвежские авторы [38]. H.Annis и J.Peachey [25] в сравнительном контролируемом исследовании показали, что результаты 18-месячных катамнезов пациентов, получавших цианамид, лучше в группе лиц, дополнительно проходивших поведенческое психосоциальное консультирование, чем в группе, проходившей традиционное лечение.
Изучение терапевтической эффективности и безопасности применения препарата цианамид в комплексном лечении алкогольной зависимости в сравнении с традиционным лечением у мужчин в возрасте от 25 до 60 лет проводилось в Национальном научном центре наркологии в Москве [12]. Исследование показало хорошую эффективность цианамида в комплексном лечении больных с алкогольной зависимостью на этапе формирования ремиссии. Применение препарата позволило значительно снизить количество ранних рецидивов и, соответственно, улучшить качество ремиссии. Цианамид хорошо сочетался с психофармакологическими и другими препаратами, не усиливая и не ослабляя их действия, не оказывал угнетающего влияния на общее (психофизическое) состояние пациентов. Прием препарата при рекомендуемом режиме дозирования не вызывал ухудшения функций печени или каких-либо других значительных побочных эффектов. Цианамид существенно не влиял на динамику психопатологических, соматовегетативных и неврологических нарушений в структуре постабстинентного состояния и на этапе формирования ремиссии, однако способствовал стабилизации состояния пациентов благодаря улучшению качества ремиссий.
В другом открытом исследовании цианамида, выполненном В.Б.Альтшуллером и соавт. [2] с участием 111 больных алкоголизмом, было показано, что он существенно чаще, чем в группе сравнения, способствует формированию ремиссии (более чем у 1/2 пациентов) как у стационарных, так и амбулаторных пациентов, обеспечивая у большинства больных достаточно сильную эмоционально-отрицательную реакцию на принятый внутрь алкоголь, что препятствует влечению к алкоголю. Отсутствие эффекта лечения цианамидом связано с сохраняющимся и доминирующим патологическим влечением к алкоголю, что указывает на необходимость дополнительно использовать средства подавления влечения. При соблюдении больным предписанного режима лечения препарат хорошо переносится и не является токсичным.
В натуралистическом исследовании были проанализированы 84 случая мужчин, больных алкоголизмом, проходивших лечение цианамидом в частных украинских медицинских центрах. В 88% случаев цианамид назначался как собственно противорецидивное средство; еще в 12% случаев цианамид назначался для контроля количества употребляемого алкоголя. Период лечения продолжался от 4 до 7 мес. Препарат назначался внутрь. Рекомендуемая суточная доза составляла 0,036–0,075 г. Существенных побочных эффектов не наблюдалось, в отдельных случаях пациенты предъявляли жалобы на умеренную сонливость, а также легкую астению. Применение препарата позволило значительно снизить количество ранних рецидивов и, соответственно, улучшить качество ремиссии. Цианамид позволял предотвратить чрезмерное потребление алкоголя и регулировал толерантность пациента к алкоголю путем соответствующей дозировки без существенного влияния на получение им удовольствия от употребления алкоголя [19].
Сравнительное исследование эффективности дисульфирама в дозе 12,5 мг/сут и цианамида в дозе от 45 до 75 мг/сут проводилось на базе кафедры наркологии Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования и наркологического диспансера №6 г. Москвы [6, 7]. Анализируя данные по сенсибилизирующему действию к алкоголю, авторы пришли к вводу, что, в отличие от дисульфирама, цианамид в процессе терапии больных алкоголизмом выявил ряд преимуществ. Эти преимущества заключаются в форме препарата (жидкая форма); скорости сенсибилизирующего эффекта; достаточной выраженности самой реакции; мягкости течения реакции; отсутствии грубых побочных расстройств; гибкой регуляции назначения препарата; относительно позитивном восприятии больными самого препарата.
В другом сравнительном исследовании цианамида и дисульфирама, проведенном украинскими коллегами [3], были сделаны следующие выводы. Редукция патологического влечения к алкоголю при лечении цианамидом происходит быстрее, чем при лечении дисульфирамом, за счет ускоренного восстановления аппетита, что учитывается при оценке вегетативного компонента указанного влечения. По сравнению с дисульфирамом цианамид оказывает более щадящее сенсибилизирующее действие. Равный с дисульфирамом аверсивный эффект наступает при употреблении больших (в 1,35–1,73 раза) доз алкоголя, что обеспечивает большую терапевтическую широту препарата и позволяет избежать характерных нежелательных явлений (в частности, коллаптоидных состояний). Щадящий характер действия цианамида обеспечивает его лучший комплаенс, чем у дисульфирама: из исследования выбыли в 2,6 раза (p<0,05) меньше пациентов. У пациентов, получавших цианамид, показатели самооценки были достоверно выше, чем у пациентов, получавших дисульфирам.
Нами [21] было проведено 6-месячное исследование, посвященное оценке эффективности цианамида по сравнению с дисульфирамом на становление ремиссии у 45 женщин, страдающих алкоголизмом. Эффективность препаратов оценивалась по числу срывов, рецидивов и больных, выбывших из программы, включая случаи отказа от лечения с любой мотивировкой. Была показана высокая эффективность терапии в обеих группах: у 40% женщин, получавших цианамид, и 45% получавших дисульфирам. Вместе с тем число лиц, выбывших из исследования по причине возобновления алкоголизации, оказалось более чем в 3 раза ниже в группе цианамида. Большинство срывов и рецидивов в обеих группах приходится на первые недели проведения аверсивной сенсибилизирующей терапии (69%). Иными словами, первый месяц является своего рода критическим, по истечении него число рецидивов падает. Вероятно, это связано с мотивацией больных на проводимое лечение. У лиц с низкой мотивацией слабая эффективность лечения проявляется уже на этапе становления ремиссии, что соответствует литературным данным [10, 11]. Значимых побочных эффектов лечения на протяжении 6-месячного курса выявлено не было. Таким образом, преимущество цианамида над дисульфирамом заключалось в том, что пациентки лучше удерживались в лечебной программе, несмотря на единичные срывы, по сравнению с пациентами, получавшими дисульфирам, где срыв чаще сопровождался прекращением приема препарата и переходил в длительный рецидив с исключением из программы исследования.
На сегодня имеется одно двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое с двойной маскировкой исследование эффективности дисульфирама и цианамида в лечении больных алкогольной зависимостью, проведенное в Санкт-Петербургском научно-исследовательском психоневрологическом институте им. В.М.Бехтерева [4]. Авторы делают вывод, что на основании анализа выживаемости методом Каплана–Мейера по событию «рецидив» лечение алкогольной зависимости дисульфирамом и цианамидом практически равно эффективно при наличии контроля комплаенса со стороны родственников и/или достаточной установке на лечение со стороны больного.
Итак, несмотря на существующий скепсис в отношении эффективности аверсивной терапии, в лечении алкоголизма в последние годы появилось немало публикаций, раскрывающих новые перспективы ее использования в наркологии.
В первую очередь следует упомянуть возможность использования дисульфирама и других препаратов, вызывающих аверсивную реакцию, в комбинированной терапии лиц с алкоголизмом и коморбидными психическими расстройствами. Так, имеются данные, что дисульфирам стал использоваться в комбинированной терапии с другими фармакологическими препаратами, в частности антагонистами опиатов, для снижения влечения к алкоголю – антикрейвинговый эффект [65]. Сочетание дисульфирама и налтрексона оказалось эффективным и безопасным при терапии пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством и коморбидным алкоголизмом [58]. Также сочетание дисульфирама и налтрексона оказалось эффективным и безопасным при терапии пациентов с двойным диагнозом депрессии и алкоголизма [60]. Имеются серии клинических наблюдений об эффективности дисульфирама при сохранении абстиненции у больных с пограничным расстройством личности, страдающих алкоголизмом [51]. В ряде исследований сообщается, что сочетанное назначение налтрексона и дисульфирама ведет к снижению потребления психоактивных веществ у коморбидных больных шизофренией [59]. Результаты доклинического изучения токсичности и специфической активности комбинированного препарата Налтетлонг, включающего в себя налтрексон и дисульфирам, в лекарственной форме раствора для инъекций свидетельствуют о выраженной фармакологической активности и умеренной токсичности препарата и позволяют рекомендовать проведение клинических испытаний Налтетлонга в качестве средства противорецидивной терапии у больных опийной наркоманией и хроническим алкоголизмом [18].
На сегодня в доступной литературе мы нашли лишь одно открытое клиническое исследование, посвященное использованию цианамида в комплексной терапии больных с коморбидной патологией [5]. В исследование были включены 30 человек (22 мужчины и 8 женщин), имевшие диагнозы алкоголизма в сочетании с невротическими, связанными со стрессом и соматоформными расстройствами (F40–F48 по Международной классификации болезней 10-го пересмотра). Результаты проведенного исследования продемонстрировали высокую эффективность комплексной терапии с использованием препарата цианамид и психотропных препаратов (бензодиазепиновых транквилизаторов, антидепрессантов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина) у больных алкоголизмом с сопутствующими (коморбидными) пограничными (невротическими) психическими расстройствами. Не менее высокой оценки заслуживала и переносимость проведенного лечения, характеризовавшегося относительно небольшим общим количеством возникавших нежелательных явлений, преимущественно легкой или умеренной степенью их выраженности, а также достаточно быстрым обратным развитием практически во всех случаях. Важно было и то, что симптомокомплекс отрицательных в субъективном плане ощущений, связанных с основным механизмом действия цианамида и приводящих к прекращению злоупотребления алкоголем, в большинстве случаев не ухудшал приверженности больных назначенной терапии.
Следующим перспективным направлением представляется использование аверсивной терапии в лечении иных видов зависимости от психоактивных веществ, в первую очередь при кокаинизме [9, 15, 27, 65]. Считается также, что дисульфирам может быть эффективным фармакологическим средством также и при злоупотреблении кокаином у лиц с опиоидной зависимостью, в том числе получающих поддерживающее лечение метадоном [36, 57], а также при фармакотерапии злоупотребления кокаином у больных опиоидной наркоманией, получающих заместительную терапию метадоном, в том числе и у тех, которые злоупотребляют алкоголем [59]. Эффект дисульфирама связывают с его способностью подавлять b-гидроксилазу дофамина, что приводит к появлению избыточного количества дофамина и сокращению синтеза норадреналина [35]. Поскольку кокаин является мощным ингибитором обратного захвата катехоламинов, дисульфирам может притуплять влечение к кокаину или модифицировать состояние наркотического опьянения, уменьшая влечение к этому психостимулятору. Дисульфирам продемонстрировал свою эффективность в 6 рандомизированных исследованиях при терапии кокаиновой зависимости [65]. 
У дисульфирама приемлемый профиль побочных эффектов при лечении кокаиновой зависимости с коморбидным алкоголизмом [43]. Недавние исследования открыли как потенциальный антикрейвинговый эффект, так и прямое действие дисульфирама на злоупотребление кокаином [27]. Несмотря на все позитивные моменты использования дисульфирама при кокаиновой зависимости, появилось описание клинического случая, где описывается развитие паранойи у кокаинового наркомана, получавшего дисульфирам. Авторы полагают, что это может быть результатом дисульфирам-кокаинового взаимодействия [49].
И, наконец, еще одним направлением применения аверсивной терапии является ее использование для контролируемого употребления алкоголя. Это становится тем более актуальным, что в последнее десятилетие в мире отмечается смена парадигмы в лечении болезней зависимости, в частности алкоголизма. Если единственной целью противоалкогольного лечения длительное время, начиная с середины ХХ в., считалась полная трезвость, то сейчас начинает доминировать принятая Всемирной организацией здравоохранения концепция снижения вреда (harm reduction). Суть этой концепции сводится к тому, что лечение должно быть направлено на максимально возможное смягчение алкогольной зависимости (не исключающее достижения полной трезвости в тех случаях, когда это возможно) с целью снижения вредных последствий неумеренного употребления алкоголя. Сегодня в большинстве европейских стран и США метод сокращения количества алкоголя при терапии алкогольной зависимости вошел в ряд клинических руководств и рекомендаций (британский NICE, американский NIAAA) и используется в клинической практике наряду с достижением полной трезвости [62]. Первым и пока единственным фармакологическим препаратом, специально предназначенным для снижения уровня потребления алкоголя, является блокатор опиоидных рецепторов налмефен. Три многоцентровых регистрационных исследования продемонстрировали высокую эффективность налмефена в отношении уменьшения количества выпитого алкоголя и числа дней с массивным злоупотреблением, а также благоприятный профиль нежелательных явлений [37, 44, 70]. Цианамид в плане снижения потребления алкоголя также представляет интерес.
Согласно японским натуралистическим исследованиям, проводившимся еще в 1950–60-е гг., цианамид создает предпосылки для «контролируемой алкоголизации» у зависимых от этанола лиц [45–47]. Открытое ретроспективное исследование цианамида (250 случаев его использования) показало, что такая терапия имела благоприятный социальный показатель выздоровления 76%. Успешное использование этой терапии помимо прочего предполагает хорошее отношение со стороны алкоголика, хорошее понимание и сотрудничество в лечении со стороны его семьи и тесный контакт между врачом и пациентом, включающий соответствующие беседы и супервизию [48].
В.А.Сова [19] на основании собственных клинических наблюдений утверждает, что при хорошем контакте с пациентом и его конструктивном отношении к терапии воздержания, а также соответствующем понимании и сотрудничестве с его микроокружением использование цианамида для контроля за потреблением алкоголя является очень эффективным. Индивидуальные дозировки препарата составили 10–40 мг/сут, средняя длительность терапии – 1,2 года. Начинался подбор дозы с 10 мг/сут и даже, в отдельных случаях, с 5 мг. Начальная доза препарата давалась пациенту однократно в день – утром или вечером. Пациенту давались рекомендации принимать спиртное медленно и избегать недомогания, происходящего как результат излишней алкоголизации. Если антиалкогольная реакция не осуществлялась полностью, доза препарата постепенно наращивалась. Цианамид позволял предотвратить чрезмерное потребление алкоголя и регулировал толерантность пациента к алкоголю путем соответствующей дозировки без существенного влияния на получение им удовольствия от употребления алкоголя. Для большинства пациентов была достаточна одноразовая ежедневная доза (принимаемая утром или вечером), но в отдельных случаях для поддержания действия препарата в течение 24 ч препарат назначался утром и вечером. По мнению автора, пациент должен как можно скорее изучить, какое количество алкоголя он может выпивать при регулярном приеме цианамида, и должен сделать это привычкой.
Наши данные [21] о более высоких результатах удержания в программе терапии (более чем 3-кратных) при приеме цианамида даже в случае срыва ремиссии, по сравнению с дисульфирамом, также косвенно свидетельствуют в пользу возможности его использования в рамках концепции снижения вреда, т.е. снижения потребления, а не полного отказа от алкоголя. Более того, наш клинический опыт включает отдельные наблюдения, в которых пациенты самостоятельно регулировали дозу цианамида с целью умеренного, контролируемого потребления алкоголя.

Заключение

Таким образом, аверсивная терапия остается хотя и одним из старейших фармакологических методов лечения алкоголизма, но ее потенциал видится далеко не исчерпанным. Показания к применению дисульфирама в последние годы расширились. Сегодня таким показанием является не только алкогольная зависимость, но и зависимость от кокаина, а также разные их сочетания с иными аддиктивными состояниями. Перспективными представляются исследования по использованию цианамида в рамках новой парадигмы снижения вреда – контролируемого употребления алкоголя. Очевидна перспектива проведения дальнейших клинических исследований цианамида как в монотерапии алкоголизма, так и в комбинированной терапии вместе с антагонистами опиоидных рецепторов, эффективность которой на сегодняшний день установлена у дисульфирама. Кроме того, перспективно применение аверсивных средств (дисульфирама и цианамида) в комплексной терапии больных алкоголизмом с коморбидной психической и поведенческой патологией. И, наконец, внушают оптимизм результаты, полученные при использовании дисульфирама в терапии кокаиновой зависимости, а также при злоупотреблении кокаином и алкоголем у лиц с опиоидной зависимостью.

Конфликт интересов отсутствует.

Сведения об авторах
Софронов Александр Генрихович – чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. психиатрии и наркологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова», глав. врач СПб ГКУЗ «ГПБ №3 им. И.И.Скворцова-Степанова»
Егоров Алексей Юрьевич – д-р мед. наук, проф., проф. каф. психиатрии и наркологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова», проф. каф. психиатрии и наркологии медицинского фак-та ФГБОУ ВО СПбГУ, зав. лаб. нейрофизиологии и патологии поведения ФГБУН «ИЭФБ им. И.М.Сеченова» РАН. E-mail: draegorov@mail.ru