Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2019

Аннотация
Обоснование. Нервная анорексия (НА) – тяжелое психическое расстройство с высокими показателями смертности, наблюдаемое преимущественно у адолесцентных девушек и молодых женщин. Этиология НА в значительной степени непонятна.
Цель. Проанализировать недавние публикации в поисках новых подходов к проблеме и познакомить российского читателя с современными патогенетическими гипотезами.
Результаты. Рассмотрена эволюция критериев НА. Большинство исследователей подчеркивают, что в этиологию НА вовлечено множество биологических (нейротрансмиттерные и гормональные нарушения), психологических (личностные свойства) и социальных (вынужденная озабоченность худобой) факторов. В обзоре приведены наиболее интересные и неожиданные/спекулятивные гипотезы, касающиеся патогенеза, предрасполагающих и преципитирующих факторов при НА. Во многих публикациях обсуждаются различные биофизиологические аспекты проблемы и подлежащие структурные и функциональные изменения в мозге (инсулярные отклонения, вовлеченность в патогенез НА предклинья и лежащего ядра, превосходство левой гемисферы).
Выводы. Проблема НА далека от разрешения. Дальнейшие исследования представляются необходимыми.
Ключевые слова: нервная анорексия, этиология, патогенез, факторы риска, полозависимые различия.
Для цитирования: Мазаева Н.А. Нервная анорексия: обзор зарубежных публикаций. Часть 1. Диагностические критерии, этиология, патогенез. Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 21 (3): 9–16.

Anorexia nervosa: review of the foreign publications. Part 1. Diagnostic criteria, epidemiology, pathogenesis

N.A. Mazaeva
Mental Health Research Center, Moscow, Russia nmazaeva@yandex.ru

Abstract
Background. Anorexia nervosa (AN) is a severe mental disorder with the highest rate of mortality, seen mostly in teenage girls and young women. The etiology of AN is largely unknown
Aim. To analyse recent publications on the issue in searching of some new approaches to the problem and to acquaint Russian readers with modern pathogenic hypotheses.
Results. The evolution of the criteria for AN was elucidated. The majority of investigators underline that etiology of AN involves number of biological (neurotransmitters and hormones disturbances), psychological (personality traits), sociocultural (pressure to attain thinness) components. The most interesting and unrespected/speculative hypotheses concerning pathogenesis, predisposing and precipitating factors of AN were made out. In many of the studies different biophysiological aspects of the problem and underdeveloping structural/functional disturbances in the brain (insula disfunction, involvement of precuneas and nucleus accumbens, left hemisphere preponderance) are discussed.
Conclusions. The problem of AN is far from solution. The further investigations in the field of eating disorders are necessary.
Key words: anorexia nervosa, etiology, pathogenesis, risk factors, sex differences.
For citation: Mazaeva N.A. Anorexia nervosa: review of the foreign publications. Part 1. Diagnostic criteria, epidemiology, pathogenesis. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2019; 21 (3): 9–16.

Несмотря на то что нервная анорексия (НА) остается во многом загадочным заболеванием с неуточненной этиологией и патогенезом, в последние десятилетия появился целый ряд работ, позволяющих по-иному взглянуть на эту проблему и сместить акценты в ее изучении. Опубликованные в зарубежной психиатрической печати и смежных по тематике журналах данные (пусть во многом и носящие предварительный характер) представят несомненный интерес для отечественных психиатров и расширят их кругозор.

Диагностические критерии

В отечественной психиатрии начиная с 1992 г. диагноз НА основывается на критериях, изложенных в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), в разделе «Поведенческие синдромы, связанные с физиологическими нарушениями и физическими факторами», рубрика F50 «Расстройства приема пищи» [41]. Достоверный диагноз НА требует наличия следующих признаков:
а) масса тела на уровне как минимум на 15% ниже ожидаемого или индекс массы тела (ИМТ) Кветелета 17,5 кг/м2 либо ниже;
б) потеря массы тела вызывается самим пациентом посредством пищевых ограничений и одного или более способов из числа следующих: вызывание рвоты, прием слабительных средств, чрезмерные гимнастические упражнения, использование средств, подавляющих аппетит, и/или диуретиков;
в) искажение образа своего тела принимает специфическую психопатологическую форму, при которой ужас перед полнотой сохраняется в качестве навязчивой сверхценной идеи, и больной считает приемлемым для себя лишь низкую массу тела;
г) общее эндокринное расстройство, включающее ось «гипоталамус–гипофиз–половые железы», проявляющееся у женщин аменореей, а у мужчин – потерей полового влечения и потенции.
Выделенная в отдельную подрубрику атипичная НА предусмотрена для случаев с неполным набором приведенных выше ключевых симптомов.
Многие из данных критериев подвергаются серьезной критике и, скорее всего, вслед за DSM-V будут пересмотрены. Так, поскольку больные с ИМТ≥17,5 кг/м2, а также с сохранной менструальной функцией критериям НА по МКБ-10 не отвечают, то этот диагноз применим лишь к более тяжелым случаям. Вызывает возражения и такой критерий, как навязчивый страх перед прибавкой в массе тела, не характерный, в частности, для восточных женщин. Высказываются сомнения в значимости для диагностики НА аменореи, поскольку она может являться следствием разнообразных причин (менопаузы, поликистоза яичников, атлетической женской триады, медикаментозной терапии и др.). В 2013 г. в DSM-V вместе с другими нарушениями приема пищи и пищевого поведения НА вошла в общую главу «Feeding and Eating Disorders» [3], и, как и следовало ожидать, из числа диагностических признаков выведена аменорея. В более раннем варианте – DSM-III – представлен еще и критерий «отсутствие других психических болезней». Его отмена привела к расширению диагноза НА за счет инициальных стадий иных психических заболеваний и как следствие – росту показателей ее распространенности (F. Smink и соавт., 2013) [23]. L. Moskowitz и E. Weiselberg (2017 г.) [21] ссылаются на данные M. Fisher и соавт. (2015 г.): с использованием критериев DSM-V процент больных НА среди страдающих расстройствами пищевого поведения возрос с 26,2 до 32,3%. В 10-м издании (2017 г.) американского руководства Comprehensive Textbook of Psychiatry НА также сохранила свое место в разделе «Feeding and Eating Disorders» [15].
С учетом значительной потери массы тела J. Treasure (2016 г.) [35] рекомендует проводить дифференциальный диагноз НА с нарушениями всасывания (при заболеваниях органов брюшной полости, воспалительных процессах в кишечнике), новообразованиями, тайным приемом лекарств, инфекциями (в частности, туберкулезом), аутоиммунным заболеванием, эндокринными расстройствами (такими как гипертиреоз, Аддисонова болезнь). Психиатрический дифференциальный диагноз должен включать в себя отграничение от депрессии, обсессивно-фобического расстройства, соматизированных нарушений и, редко, психоза.

Распространенность

До середины прошлого столетия НА в развивающихся странах и среди небелой популяции планеты оставалась большой редкостью, но затем в последующие 30–40 лет распространилась практически повсеместно. Традиционно решающую роль в этом процессе отводят расширившемуся влиянию западной культуры с принятыми в ней идеалами стройности. Продолжала расти ежегодная заболеваемость НА и в Европе, особенно в 1970–80-х годах. В 1983 г. J. Willi и S. Grossman [36] сопоставили показатели заболеваемости НА в 1956–1958 гг. – 0,38 на 100 тыс. населения и в 1973–1975 гг. – 1,12 на 100 тыс. населения. Соотношение больных НА мужчин и женщин, приводимое в те годы, колебалось от 1:6 до 1:15. В 1989 г. А. Marcus и соавт. [20] отметили за предшествующие 10 лет увеличение частоты НА среди 16-летних с 1,6 до 10,5%. Однако, возможно, эти данные не всегда отражали рост истинной распространенности болезни. Так, P. Williams и M. King [37] в статье 1986 г. назвали подъем заболеваемости НА медицинским мифом, поскольку, по их мнению, участившаяся первичная обращаемость за помощью по поводу НА в Англии в 1972–1981 гг. всецело явилась следствием увеличения в тот период числа молодых женщин в общей популяции. Можно как угодно относиться к такой трактовке, но факт налицо: в той же стране к концу тысячелетия произошла стабилизация показателей распространенности НА у женщин 10–39 лет на уровне 20 на 100 тыс. населения [5].
В Швейцарии P. Hewitt и соавт. [13] получили показатели заболеваемости, рассчитанные по обращаемости за помощью, – 17 на 100 тыс. женского населения 12–25-летнего возраста. A. Keski-Rahkonen и соавт. [17] указывают, что на протяжении жизни НА наблюдается у 2,2% женского населения, при этом 1/2 случаев остается вне поля зрения служб здоровья. В 2012 г. D. Rigaud и соавт. [30] оценили частоту встречаемости НА в Бургундии у девушек и молодых женщин в возрасте 25–45 лет как 1,6%. H. Wu и соавт. (2013 г.) [42] соглашаются с данными, приводимыми другими исследователями, о десятикратном преобладании женщин среди страдающих НА, пик манифестации которой у 40% приходится на возраст 15–19 лет, а распространенность колеблется в пределах 0,3–1%. Обоснованно предполагать, что указанные показатели сильно занижены, поскольку эти больные склонны скрывать свои проблемы и избегать профессиональной помощи. D. Wood и Cl. Knight (2015 г.) [40] сообщают об 1,6 млн больных расстройствами пищевого поведения в Англии, из которых 10% составляют пациенты с НА. По их сведениям, ежегодно 2 девочкам из 1 тыс. впервые ставится диагноз расстройства приема пищи (РПП), что выводит в подростковом возрасте эту патологию на 2-е место по частоте среди психических болезней после депрессии и на 3-е среди всех хронических болезней периода адолесценции вслед за ожирением и астмой. Недавнее исследование американской популяции 9–14 лет обнаружило те или другие признаки нарушенного пищевого поведения у 34% мальчиков и 43,5% девочек. На протяжении жизни процент женщин, болеющих НА, в популяции составляет 0,9%, а первичная заболеваемость, остающаяся стабильной в последние 4 десятилетия, – 15 на 100 тыс. населения [35]. По мнению L. Moskowitz (2017 г.) [21], НА является самой частой разновидностью РПП, и в эту категорию попадает много детей и подростков. S. Lacoste (2017 г.) [19] пишет о 0,5–3,7% французских женщин, подверженных НА на протяжении жизни, но чаще всего заболевающих в возрасте 13–14 и 18–20 лет. Однако в связи с плохой обращаемостью только 1/3 из них получают терапевтическую помощь. S. Crow и соавт. (2009 г.) [7] подчеркивают сопоставимость показателей распространенности НА (не включая атипичные формы) и шизофрении – 1–2%.
К настоящему времени имеет место широкая распространенность РПП, в особенности атипичных форм, не только в западных странах, но и в Иране, на африканском континенте, островах Фиджи, отмечено их учащение среди китайских женщин, тяготеющих к европейской культуре, японской молодежи [4, 22]. Пик заболеваемости НА смещается на период адолесценции, но ее начало и в более раннем возрасте перестает быть редкостью [9, 40].

Этиология и патогенез

Последнее десятилетие не привнесло ясности в природу НА, несмотря на многочисленность выдвигаемых предположений и разрастающийся набор факторов риска. При этом выдвигаемые гипотезы настолько порой неожиданны и несовместимы по своей сути, что вряд ли приходится рассчитывать на быстрое достижение консенсуса. Как и прежде, в развитии НА предполагается соучастие биологических, психологических и социальных факторов [21].
Известно, что случаи НА нередко концентрируются в семьях. Имеются убедительные свидетельства повышенной частоты НА среди родственников 1-й степени родства, около 20% которых страдают этим же заболеванием. По данным S. Lacoste [19] НА наблюдается в 3 раза чаще у потомков родителей, страдавших одноименным заболеванием. Повышен риск его развития у детей, чьи матери в период беременности болели НА, хотя в этих случаях трудно исключить воздействие средового фактора. Наиболее генетически гомогенной считается рестриктивная форма болезни.
Еще в 2002 г. D. Grice и соавт. [11] продемонстрировали присутствие подозрительного в отношении связи с рестриктивным типом НА локуса на хромосоме 1р и предположили наличие по крайней мере генетической предиспозиции к болезни, которая проявляется в структурных и функциональных отклонениях в головном мозге, не исчезающих при восстановлении массы тела. Исследования на близнецах позволили установить влияние генетических факторов на формирование специфического фенотипа при НА в 50–70% случаев. Согласно предварительным сообщениям найдено сцепление между НА и маркерами хромосом 1–5, 13 и Х. Позднее S. Wonderlich и соавт. [39] нашли, что такие личностные свойства, как обсессивность, ригидность, перфекционизм, могут отражать семейно обусловленные факторы риска. У больных НА и не заболевших сиблингов женского пола J. Holliday и соавт. [14], C. Bulik и соавт. [6] при исследовании исполнительных функций выявили трудности выполнения тестов, связанных с быстрой сменой заданий, переключением с одного на другое, и также соотнесли эту особенность с чертами ригидности, характерными для больных НА. Сниженная когнитивная и перцептуальная гибкость рассматривается в качестве потенциального биологического (нейропсихологический) маркера НА, причинно связанного со стойкими нарушениями в функционировании серотониновой системы – повышенным уровнем 5-НТ2А-метаболитов серотонина в мозговом кровотоке и изменениями в связывании 5-НТ2А-рецепторов. Высокий уровень серотониновой активности в головном мозге сопряжен у больных НА с появлением тревоги, которая облегчается диетой, снижающей продукцию серотонина [16]. Исследование нейротрансмиттеров показало у больных НА пониженное связывание 5-НТ2А-рецепторов в левой фронтальной, париетальных и окципитальных отделах коры. Именно эти рецепторы вовлечены в регуляцию приема пищи, настроения и антидепрессивного действия препаратов. Установлено, что нарушение трансмиссии серотонина значимо для формирования патологии пищевого поведения: повышение 5-НТ-активности ведет к уменьшению приема пищи, а ее снижение преципитирует переедание [2, 42]. 
Отмечена негативная корреляция между связыванием 5-НТ2А-рецептора и стремлением к похудению.
Ген мозгового нейротрофического фактора (BDHF) также задействован как ген восприимчивости к НА. BDHF играет важную роль в синаптической пластичности и нейрональном развитии и наряду с другими факторами ответственен за пищевое поведение и регуляцию массы тела. 
У больных НА его концентрация значимо ниже в сравнении с контрольной группой здоровых женщин [24, 29].
Компьютерно-томографические исследования выявили у больных НА значительные функциональные и структурные изменения в головном мозге, в частности снижение массы мозга с расширением и визуализацией невидимых в норме мозговых борозд. Одни исследователи считают их псевдоатрофической патологией, возникающей в результате длительного голодания [34], другие же склонны существенную роль в этом процессе отводить гиперкортизолемии [10]. Указанные отклонения соотносятся с худшим выполнением некоторых психологических тестов, снижением визуально-пространственных способностей, памяти, внимания и успешности выполнения теста на общий интеллект.
Выявленное в ходе магнитно-резонансной томографии уменьшение размеров гипофиза или недостаточное его увеличение в сравнении с нормативным в пубертатном периоде соотносится с наблюдаемой у больных НА гипоталамо-гипофизарной дисфункцией.
Использование магнитно-резонансной спектроскопии обнаружило у больных НА количественные изменения метаболитов головного мозга, которые приводят к нарушению проницаемости мембран. Имеются данные о снижении уровня фосфолипидов (позитивно коррелирующее с ИМТ), а также мио-инозитола, входящего в нейротрансмиттерную систему серотонина.
Позитронно-эмиссионная томография позволяет констатировать наличие нарушений в височной, париетальной и сингуляционной областях коры головного мозга (гипоперфузия в медиально-префронтальной коре и области передней извилины и гиперперфузия в таламическом и амигдало-гиппокампальном комплексе) в острой стадии болезни и, в отдельных наблюдениях, после восстановления массы тела. Повышенная в сравнении со здоровым контролем активация мозга в области передней извилины и медиальной префронтальной коре у больных НА предположительно, по мнению отдельных исследователей, также может служить маркером этого заболевания.
Функциональные исследования выявляют у больных НА снижение мозгового кровотока с усилением разницы сторон, снижение порога болевой чувствительности, которое, по-видимому, в значительной степени объясняется повышением тонуса парасимпатической нервной системы. Неизвестно, являются ли указанные структурные и функциональные нарушения в головном мозге первичными или приобретенными по ходу болезни, но в любом случае их трудно исключить из числа факторов, предрасполагающих к развитию НА.
K. Nunn и соавт. (2011 г.) [26] выдвинули основанную на эмпирическом опыте гипотезу, постулирующую в качестве решающего фактора риска по развитию НА подлежащую, ограничивающую интенсивность функционирования дисфункцию коры инсулы – островковой доли головного мозга. Инсула, располагающаяся в глубине латеральной извилины под прикрывающими ее участками лобной, височной и теменной доли, связана практически со всеми структурами головного мозга, за исключением окципитальных долей, шишковидной железы и мозжечка. Инсула угнетает активность (опосредованно через оливу) парасимпатической нервной системы и активирует симпатическую, ее дисфункция может привести к нарушению их баланса. 
В состоянии голода и перед едой активность инсулы повышена, а после еды падает, отражая ее центральную роль во взаимосвязи между фронтальными долями и гипоталамусом. Инсулярная дисфункция может вести к нарушению этого процесса. Пониженная активность инсулы ассоциируется с редукцией чувства вкуса, обычно отмечаемой у больных НА, а также ослаблением четкости перцепции и искажением восприятия образа тела. Сниженная активность инсулы чревата также неспособностью связывать мысли и чувства, что авторы считают типичным при НА. Инсула играет центральную роль в формировании болевой чувствительности, снижение порога которой характерно для больных НА. Чувство отвращения также регулируется инсулой, как и осознание опасности, уровень эмпатии, который ощутимо понижен при НА. Инсулярная гипотеза предполагает наличие при НА нарушений в пределах контура, охватывающего кортикальные (соматосенсорные и париетальные) и субкортикальные (амигдала и стриатум) структуры. Дисфункция инсулы, связующего звена между этими структурами, возможно, является результатом повреждения раннего развития. У больных НА отмечаются остающиеся даже после восстановления массы тела проявления когнитивного дефицита, подразумевающие наличие дисфункции инсулы.
M. Odent (2010 г.) [27] допускает, что, если два патологических состояния или два личностных типа разделяют один и тот же критический период генно-средового взаимодействия, следует ожидать и дальнейшего сходства, особенно в клиническом и патофизиологическом аспектах. 
В качестве примера автор рассматривает «аутизм» и НА, которых объединяет не только критический перинатальный период, но и наличие у больных аутистических свойств. 
В обоих случаях имеет место дефицит процессинга окситоцина, уровень которого в крови значительно ниже, чем у здоровых, так же как и увеличение его с возрастом. Со ссылкой на H. Wentz и соавт. (2005 г.) автор сообщает о 23% шведских женщин с РПП, обнаруживших выраженные черты аутистического спектра, а также сходство при исследовании мозговых функций, особенно сканировании мозга и электроэнцефалографии. И при аутизме, и при НА наблюдается межполушарная асимметрия с преобладанием левой гемисферы и дефицитом правой. Выдвинуто предположение, что НА можно интерпретировать как женский вариант расстройства аутистического спектра. Редкость случаев анорексии у мужчин объясняется протективным действием мужских гормонов в отношении НА.
M. Acres и соавт. (2012 г.) [1] предположили, что НА является аутоиммунным заболеванием, при котором у молодых женщин и, гораздо реже, у молодых мужчин формируются антитела к регуляторным пептидам или клеткам поверхностных рецепторов гипоталамических нейронов, имеющих отношение к контролю эмоций, настроения и аппетита. Под воздействием антител нарушается аппетит и как следствие – уменьшается объем потребляемой пищи. Согласно гигиенической гипотезе (hygiene hypothesis), отсутствие в раннем детстве воздействия инфекционных агентов, симбиотических микроорганизмов (таких как кишечная флора или пробиотики), а также паразитов, повышающих восприимчивость к аллергическим заболеваниям, подавляет естественное развитие иммунной системы и, в частности, приводит к дефектам в установлении иммунной толерантности. В пользу своей гипотезы авторы приводят нижеследующие доводы. Распространенность НА выше в благополучных в санитарном отношении странах. При этом она чаще встречается у проживающих в хороших бытовых условиях, предполагающих редкие контакты с микроорганизмами, что в последующем повышает подверженность иммуноопосредованным болезням (астме, экземе, сенной лихорадке, рассеянному склерозу, сахарному диабету 1-го типа). Высокая встречаемость аутоантител отмечается при НА и булимии. В эксперименте обнаружены аутоантитела к лептину, инсулину, пептиду Y, галанину, орексину, меланинконцентрирующему гормону. Пик заболеваемости приходится на весенние месяцы (высокий риск инфекций), и она в 5 раз выше в городах, чем в сельской местности (меньше скученность населения). По мнению авторов, гигиеническая гипотеза ни в коей мере не принижает роль социальных и психологических факторов в патогенезе НА, но она может внести дополнительные знания в природу этого страдания.
B. Scolnick и D. Mostofsky (2014, 2015 гг.) [31, 32] провели анализ природы НА с позиции теории приспособления и спасения от голода, по собственному признанию, спекулятивно допуская, что НА является результатом активации архаического пути метаболизма, адекватно функционировавшего в кочевом прошлом человека. Ложный сигнал о надвигающемся голоде проистекает из неправильной регулировки циркадных/циркадногодовых колебаний. Этот сбой приводит к потенциальному биологическому сигналу о похолодании и надвигающейся нехватке пищи, активирующему архаический метаболический путь, который напоминает зимнюю спячку млекопитающих. Гипотеза авторов предполагает, что больные НА в состоянии полуголода, гипотермии и гиперактивности попадают в эту «ловушку», поскольку циркадно/метаболические пути ошибочно дают сигнал о недостаточности питания в окружающей среде. Влияющими на погружение в спячку являются продолжительность светового дня, окружающая температура и качество и количество пищевого снабжения. Полиненасыщенные жирные кислоты из семейства омега-3 и омега-6 оказывают наиболее впечатляющий эффект на время наступления и продолжительность состояния оцепенения. В лабораторных опытах показано, что у нормально впадающих в спячку сурков при получении добавки омега-3 не развивается оцепенения при уменьшении светового дня и падении окружающей температуры. И, хотя уникальный «ген спячки» не существует, циклические изменения в транскрипции генов вовлекаются в метаболизм, который тесно связан с внешней средой и обнаруживает сильные ритмические колебания, соотносящиеся с циклами засыпания/пробуждения и сезонными переменными. Подобная активация/дезактивация специфических генов метаболизма сцеплена с циркадными/циркадногодовыми генами. Гены, подверженные циклическим изменениям, присутствуют и у не впадающих в спячку представителей животного мира, включая людей. У млекопитающих циркадная система состоит из центральных, расположенных в гипоталамусе, и периферических часов или осцилляторов, находящихся в большинстве органов.
В пользу применимости приведенной гипотезы к случаям НА говорят данные, полученные K. Gotestam и соавт. [31] в Норвегии и выявившие пик госпитализаций по поводу РПП зимой, тогда как в летнее время этот показатель снижался. Такая же закономерность обнаружена и в частоте интернет-поиска по теме РПП. Приводятся данные о большей длительности госпитализаций и более низких показателях ИМТ у больных НА в зимнем по сравнению с летним периодом. Интересно, что у 60% пациенток менструации восстанавливаются именно в летний сезон. В некоторых работах сообщается о положительном эффекте тепловой терапии. Имеются убедительные свидетельства меньшей распространенности НА в тропиках и Африке в сравнении с Северным полушарием и Австралией. Рост заболеваемости НА в связи с культуральными изменениями, по мнению авторов, имеет место только за счет лиц с генетическим предрасположением.
Авторы считают, что постоянные сезонные колебания полиненасыщенных жирных кислот в составе нутриентов могут играть причинную и поддерживающую роль при НА. Длинная цепь полиненасыщенных жирных кислот (PUFAs) и некоторые длинные цепи мононенасыщенных кислот (MUFAs) при комбинации с фосфатными группами формируют фосфолипиды, участвующие в работе клеточных мембран. Сдвиги в соотношении поли- и мононенасыщенных жирных кислот, меняя свойства мембран, способствуют гомовисковой адаптации (нomeoviscous adaptation – процесс, который позволяет поддерживать «текучесть» клеточных мембран на уровне, близком к оптимальному для их функционирования). Осенью при похолодании перед погружением в спячку у животных n-6 PUFAs быстро замещают MUFAs в печени и MUFAs и n-3 PUFAs в сердце (весной происходит обратный процесс). Предположительно, у больных НА процесс замещения мононенасыщенной омега-3 полиненасыщенной омегой-6 нарушен, что негативно сказывается на способности клеточных мембран изменяться при низкой окружающей температуре и приводит к каскаду метаболических эффектов с понижением температуры тела, гипометаболизмом, полуголоданием. Частично это связано с нутриентами, поскольку больные НА избегают богатой жирами пищи, предпочитая зелень и салаты, богатые омегой-3, в противовес орехам и маслам, более богатым омегой-6.
Клинически давно замечено, что больные НА часто имеют желтоватый оттенок кожи. M. Robboy и соавт. [32] у больных НА в сравнении со здоровыми женщинами нашли значительный подъем в сыворотке крови содержания b-каротина, возможно, вследствие приверженности богатой b-каротинами растительной пище, но нельзя исключить, что ретиноидные пути интимно вовлечены в липидный метаболизм. Авторы предполагают наличие зависимости между сезонностью, PUFAs-изменениями, метаболизмом витамина А и НА.
S. Lacoste [19] считает двумя основными причинами РПП эмоциональную депривацию в семье и сексуальное насилие. Неслучайно НА чаще заболевают дети, имеющие эмоционально сдержанных родителей, склонных проявлять невнимание к детям, отсутствие привязанности и непостоянство взаимодействия. Однако и суперпротекция в детстве также рассматривается как неблагоприятный фактор. Раннее материнское отклоняющееся пищевое поведение вносит негативный вклад в пищевое поведение подростка. НА влияет не только на его субъективное отношение к пище, но и на отношение к окружающим. Когда вербальный диалог затруднителен, подросток может использовать пищевое поведение как способ продемонстрировать свое страдание (дистресс) или сильное желание (D. Legrand, F. Brend, 2015) [19]. Сексуальное насилие имеет место в анамнезе 30–65% женщин, больных НА, в сравнении с 10–30% в общей популяции. РПП может стать стратегией избегания или регуляции эмоции. Изменения, которые претерпевает их тело в пубертате, также могут быть психологической проблемой для девочек, теряющих контроль над своим телом. Кроме того, дети и подростки могут прибегать к НА с целью задержать взросление и сохранить себя в фокусе внимания родителей.
J. Sibeoni и соавт. (2017 г.) [33] cопоставили восприятие НА самими пациентами, их родителями и персоналом. Подростки никогда не упоминали биомедицинскую теорию для объяснения своей болезни, больше склоняясь к психологической трактовке. Они предлагали в объяснение своей болезни индивидуальные и связанные с самоидентификацией проявления, в частности, такие черты, как чрезмерный перфекционизм, сильная потребность в успехе, низкая самооценка. Ни родители, ни профессионалы не подходили к болезни с этих позиций. Подростки верили, что иногда источником их болезни являлась семья: трудности общения с родителями, родительская гиперпротекция, чрезмерные требования к ребенку, семейные стрессы (смерть или потеря любимого человека).

Факторы риска

S. Woerwag-Mehta, J. Treasure (2008 г.) [38]; M. Odent (2010 г.) [27] отмечают наиболее частое начало НА в пубертатном возрасте, который характеризуется значительными биологическими и психологическими переменами и подверженностью социальным влияниям. Взаимодействие генетических и неспецифических биологических факторов риска, психологической предиспозиции и средовых стрессоров может служить триггером для начала болезни именно в этот сензитивный период развития. Авторы видят во многих психологических факторах отражение генетической предиспозиции или генно-средовых взаимодействий. Критические периоды играют ключевую роль в патогенезе нарушений нейроразвития. Мягкий нейрокогнитивный дефицит, наблюдаемый при НА, может быть следствием множества пренатальных, перинатальных и постнатальных осложнений. В частности, неадекватное питание матери до и после родов подразумевает нарушение нутриционного статуса ребенка и программирования аппетита на протяжении жизни. К факторам риска относят также низкую массу тела при рождении, наличие цефалогематомы, наложение шипцов, кесарево сечение, рождение в весенний период. Согласно данным J. Treasure [31] преждевременные роды, особенно если имеется отставание в гестационном возрасте, увеличивают риск развития НА в 6 раз. Кроме того, считается, что, чем больше сиблингов, тем выше риск развития НА. Продолжительный и трудноуловимый эффект этих гетерогенных влияний объясняют эпигенетическим эффектом, который имеет отношение к процессу модификации и нарушения генной экспрессии без изменения ее последовательности.
H. Wu и соавт. (2013 г.) [42] пишут о пубертате как о переходной фазе между детством и взрослостью, которая при неадекватном сопровождении становится «открытым окном» для уязвимости к НА, поскольку индивидуум в это время подвержен воздействию глубокого интра- и интерперсонального конфликта и стресса, подразумевающего такие первичные факторы риска, как нарушения экспрессии эмоций и управления когнициями, плохое саморефлексивное функционирование и сверхопекающие или излишне контролирующие родители. Неприемлемые для подростка изменения формы тела в пубертате также могут служить толчком к пищевым ограничениям.
L. Moscowitz, E. Weiselberg [21] сводят, как и большинство исследователей, факторы, способствующие развитию РПП, в 3 группы:
1) биологические – локусы восприимчивости (т.е. хромосомы 1, 2 и 13), нейротрансмиттерные отклонения, гормональные анормальности (кортизол и лептин), данные семейных и близнецовых исследований;
2) психологические – свойства личности (перфекционизм, обсессивность, отсутствие гибкости, невротизм и избегающее вреда поведение), низкая самооценка, страх перед созреванием, коморбидные психические расстройства (депрессия, тревога, личностное расстройство);
3) социальные – культуральные влияния, семейное воздействие, влияние со стороны сверстников, приверженность диете, стрессоры (грубое обращение в колледже и при передвижении, насилие и лицезрение смерти).
Среди факторов предиспозиции называют также личностные свойства: обсессивно-компульсивные черты, ригидность, приверженность порядку и контролю, озабоченность деталями, перфекционизм, которые могут быть врожденными. K. Halmi и соавт. [12] считают перфекционизм одним из проявлений совокупности фенотипических признаков, связанных с генетической предрасположенностью к НА. Ригидность, стоицизм и сдержанность, склонность к уединенному приему пищи и ограничению ее объема свойственны всем больным рестриктивным типом НА вне зависимости от их культуральной принадлежности. Именно приверженность диете G. Patton и соавт. [28] относят к наиболее важным предикторам развития РПП, в том числе и НА. У строго соблюдающих диету девочек-подростков РПП развиваются в 18 раз чаще, у придерживающихся умеренной диеты – в 5 раз чаще, чем в сопоставимой общей популяции.
Любопытные данные интервьюирования больных НА спустя 8 и 10 лет после их первичного обращения в детско-подростковом возрасте опубликовали K. Nilsson и B. Haggloff (2006 г.) [25]. Отвечая на вопрос: «Что вы думаете о причинах, приведших вас к заболеванию НА?», – больные наиболее часто указывали собственные амбициозные требования и перфекционизм, неудовлетворенность своим телом и состоянием питания, низкую самооценку, а также, но в 2 раза реже – трудности в семейном взаимодействии, стрессорные события и еще реже – социокультуральные проблемы и отношения со сверстниками, плохую ситуацию в школе, переезд, необходимость коррекции фигуры в спортивных целях.
В развитии НА существенную роль традиционно отводят таким социокультуральным факторам, как современные стереотипы и представления об идеальной фигуре, навязываемое обществом стремление к похудению, которые в значительной степени формируют пищевое поведение современных женщин. Не следует недооценивать и широкую пропаганду в СМИ идеалов стройности, ассоциирующейся у подростков с более благополучной и «красивой» жизнью.
Популяционные данные показывают, что транскультуральная миграция и модернизация образа жизни могут увеличить риск развития РПП и недовольства своим телом в различных этнических и социальных группах. 
М. Aoki и соавт. [4] на Европейском конгрессе психиатров в Мадриде привели данные, отражающие стремление к худобе женщин в Японии и Индонезии. Стать стройнее хотят 95% японок, имея средний ИМТ около 20,7 кг/м2, а часть из них желают достичь ИМТ, равного 17,5 кг/м2, т.е. того показателя, который соотносится с диагнозом НА по МКБ-10. 
У индонезийских женщин представление о наилучшей массе тела ассоциируется с ИМТ в диапазоне 19,7–18,95 кг/м2.
К специфическим группам риска относят спортсменов, занятых в соревновательных видах спорта, подчеркивающих стройность фигуры (гимнастика, фигурное катание, бег на дистанции). Они подвержены риску в такой же степени, как и балерины. Уже в 5-летнем возрасте девочки, занятые в балете и эстетических видах спорта, проявляют повышенное внимание к своей массе тела в сравнении со сверстниками, не имеющими отношения к этим видам активности. РПП характерны и для студенток высшей школы и колледжей. [4]. Более 50% студенток колледжей придерживаются жесткого и длительного соблюдения диеты, 40% ранее использовали слабительные и диуретики с целью потери массы тела, а 18% имеют ИМТ<18,5 кг/м2. Чрезмерные физические упражнения также представляются факторами риска для возникновения НА, особенно когда они сочетаются с диетой.
Многократное преобладание среди больных НА лиц женского пола позволяет относить принадлежность к женскому полу также к факторам риска [8].

Гендерные различия

Общеизвестно, что НА поражает преимущественно индивидуумов женского пола.
Гендерное соотношение колеблется, по данным разных исследований, от 15:1 до 6:1 в пользу женщин. К концу прошлого столетия выявилась тенденция к некоторому увеличению доли мужчин, болеющих НА. P. Hewitt и соавт. [13] описали поздний вариант НА с началом во второй половине жизни, что позволило им предположить наличие двух форм болезни. Одна – classic anorexia nervosa с ранним началом, невысокими в целом показателями ежегодной смертности. Другая, условно названная ими presbyanorexia nervosa, также присуща преимущественно женщинам, однако доля мужчин выше, чем при классической форме (соотношение 3:1). Согласно приводимым данным НА в возрасте до 45 лет вносит лишь 21,4% вклада в общее число смертей от этого заболевания, тогда как 78,6% приходится на вторую половину жизни. Среди больных, умерших вследствие НА в возрасте 45 лет и старше, мужчины составляют уже 1/4 часть.
Скорее всего, пропорция больных мужского пола в клинических службах значительно ниже, чем в общей популяции, вследствие их редкой обращаемости к врачам, в частности, из-за боязни стигматизации и ожидаемого осуждения со стороны общества [35]. Однако исследования последних лет свидетельствуют о более сложных механизмах, лежащих в основе гендерных различий.
В 1990-х годах повышенная подверженность НА женщин ассоциировалась с эстрогенами, аноректикогенный потенциал которых был подтвержден в экспериментах на животных [43]. В пубертатном возрасте женские стероидные гормоны предположительно могут усугублять 5-НТ-дисрегуляцию и модулировать серотонинергическую функцию посредством множественных механизмов, включая изменение числа рецепторов 5-НТ, а также синтеза 5-НТ и его метаболизма. Эти закономерности, вероятно, и лежат в основе гендерных различий в распространенности НА (D. Rubinov и соавт., 1998) [42].
M. Zandian и соавт. (2011 г.) [44] обратили внимание на сопряженные с полом различия в паттернах приема пищи. Нормальный пищевой паттерн – с ускоренным ритмом приема пищи в начале еды и его замедлением к окончанию (decelerated eaters) – способствует поддержанию нормальной массы тела. Анормальный пищевой паттерн – с невысокой скоростью приема пищи и замедлением ее в конце (linear eaters) в большей степени присущ женщинам. В эксперименте они съедали меньше пищи, и ее общее потребление у женщин – linear eaters – снижалось по аналогии с тем, как это происходит при НА, к тому же они ощущали насыщение так же, как аноректики, несмотря на редуцированный объем пищи, что позволило отнести их к группе риска по НА. В зависимости от пола различался и ответ на кратковременное голодание: после него у мужчин начальная скорость приема пищи значительно возрастала, и они становились еще более выраженными – decelerated eaters. Женщины же после голодания употребляли меньше пищи, становясь все более linear eaters, таким образом, голодание у женщин повышало риск развития НА. Известно, что у студенток колледжей, входящих в группу риска по НА, приверженность диете значительно выше, чем у студентов мужского пола.
K. Culbert и соавт. (2016 г.) [8] считают, что отличающий женщин генетический и фенотипический риск РПП частично соотносится с пубертатом и влиянием гормона яичников на проявления нарушенного пищевого поведения. У мужчин же повышенная подверженность и чувствительность к тестостерону во время пренатального и пубертатного развития может играть протективную роль и способствовать снижению риска нарушений приема пищи. Проверка этой гипотезы затруднена крайне малым числом исследований, проводимых на мужских или смешанных контингентах больных НА. Результаты малочисленных близнецовых исследований позволяют предполагать, что эстрадиол может лежать в основе пубертатного сдвига генетических влияний, поскольку ранний и средний пубертат представляют собой окно в развитии, которое корреспондируется в изменение генетического риска у девочек. Основной массив опубликованных данных в контексте влияния половых гормонов на паттерны пищевого поведения получен на лабораторных животных, и вряд ли их стоит напрямую экстраполировать на людей. Однако нельзя не согласиться с тем, что низкий уровень циркулирующего в крови тестостерона может быть одним из механизмов, объясняющих, хотя и очень редкое, развитие НА у мужчин.
K. Kinasz и соавт. [18] в 2016 г. сообщили о результатах исследования 619 молодых людей (59 мужчин и 560 женщин) в возрасте 6–18 лет, получавших лечение по поводу РПП 1999–2011 г. Оказалось, что мужчины более склонны к РПП иных типов, чем булимия и НА. Последняя представлена у них преимущественно атипичными формами. Имелись различия и в степени выраженности симптомов, у молодых мужчин они наблюдались в менее тяжелой форме, чем у женщин, в частности это касается потери массы тела и нарушенного восприятия формы тела, а вот вовлеченность в гиперактивность у мужчин оказалась выше, чем у женщин. Частота типичных для молодых больных НА коморбидных расстройств в виде депрессии и тревоги не зависела от пола так же, как самооценка, ограничения в еде и озабоченность вопросами питания. В то же время поведенческие расстройства чаще демонстрировали мужчины. Различия в зависимости от пола проявлялись и в том, что мужчины были фиксированы на достижении мышечной физической формы в большей степени, чем «идеальной худощавости». Участвовавшие в упомянутом исследовании мужчины обнаружили значимо более ранний возраст к началу заболевания. Среди них преобладали представители небелой расы, тогда как большинство женщин составляли белые.
Несмотря на то что и отмечается рост числа мужчин, страдающих НА, менее чем 1% исследовательских работ касается проявлений этой болезни у сильной половины человечества. J. Nagata и соавт. [23] проанализировали различия, связанные с полом, в строении тела девушек и юношей с НА, сопоставив у них дефицит жировой и тощей массы тела. В общей популяции девушки в период адолесценции набирали больше жировой, а юноши – тощей массы тела. При заболевании НА девушки катастрофически теряли жировую массу и значительно, но в меньшей степени, тощую. В то же время именно тощая масса, по мнению ряда авторов, является решающим фактором, отвечающим за минеральную плотность кости. У мужчин при НА отмечается большая предрасположенность к остеопорозу. Мужчины, страдающие НА и добивающиеся «идеальной» фигуры, часто фиксированы на мускулатуре при восприятии своего тела (особенно в верхней части). С годами их представления проходят определенную динамику (например, молодые мужчины хотят иметь более крупное тело, в более старшем возрасте они стремятся к худощавой комплекции). Женщины же неизменно упорствуют в своем желании быть стройными (K. Kinasz и соавт.) [18].
Из приведенных данных можно видеть, что в области изучения НА появились новые, пусть и остающиеся дискутабельными подходы. С практической точки зрения важно, что они направлены не только на получение абстрактных знаний, но и на поиск путей их применения в повседневной терапии больных с этим тяжелым заболеванием. Современному видению зарубежными исследователями клинико-биологических соотношений при НА, психиатрической коморбидности, осложнениям и отдаленным исходам НА будет посвящена 2-я часть обзора.

Сведения об авторе
Мазаева Наталия Александровна – д-р мед. наук, проф., зав. отд. по изучению проблем подростковой психиатрии ФГБНУ НЦПЗ.
E-mail: nmazaeva@yandex.ru