Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2023

Abstract
Sexual dysfunction due to antidepressants intake is one of the urgent problems of modern psychopharmacology due to the frequent use of selective serotonin reuptake inhibitors, for which this side effect is one of the most frequent. It is important to note that in different studies, the frequency of sexual dysfunction could differ several times for the same drug. The reason for this, apparently, lies in the different methodology, and is also due to the fact that many patients find it difficult to discuss this problem with doctors (up to 50% of patients with sexual dysfunction due to taking antidepressants did not complain to the doctor). When initially choosing a drug, it is important to take into account the patient's existing problems and complaints, and if sexual dysfunction is indicated as a problem during the initial examination, it is worth preferring drugs with a lower probability of developing such side effects (vortioxetine, mirtazapine, agomelatin, trazodone). In the case of sexual dysfunction that has already occurred, correction strategies may be as follows: waiting for adaptation, dose reduction, drug holidays, changing an antidepressant, adding additional drugs to current therapy (the article presents a detailed decision-making algorithm in a particular clinical situation). It is especially important to focus on identifying sexual dysfunctions and conducting psychoeducational work with patients, since such problems can have a significant negative impact on both compliance and attitude to psychopharmacotherapy in general.
Keywords: antidepressants; side effects; sexual side effects; sexual dysfunction; management strategies; treatment.
For citation: S.S. Potanin, D.S. Tsapko, A.Y. Ivnitskaya. Antidepressant-induced sexual dysfunction: prevalence and methods of correction. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2023; 1: 34–39.

Введение
Вызванная антидепрессантами сексуальная дисфункция (ВАСД) представляет собой существенную проблему для современной психофармакотерапии. В то время как многие психические расстройства сами по себе могут сопровождаться нарушением сексуальной активности [1], еще большая дисфункция вследствие назначенного лечения приводит к дополнительным проблемам [2]. В первую очередь речь идет о формировании отрицательного отношения к медикаментозному лечению и, как следствие, нарушению комплаенса [3]. Помимо этого, часть пациентов (около 40% [4]) крайне мучительно переживает данные побочные эффекты вследствие тесной связи с самооценкой и качеством жизни. Ограничение сексуальной активности может также негативно сказаться на партнерских отношениях как раз в то время, когда их стабильность может значимо улучшить результаты проводимой терапии. Стоит отметить, что на данный момент в современной русскоязычной литературе этой проблеме уделяется недостаточно внимания – литературный поиск выявил достаточно ограниченное количество публикаций на данную тему [5–8]. Таким образом, как сама по себе проблема ВАСД, так и рассмотрение вариантов ее коррекции представляются актуальными.

Цель работы:
1. Анализ частоты встречаемости сексуальной дисфункции при приеме различных антидепрессантов.
2. Анализ различных подходов к коррекции ВАСД с разработкой алгоритма принятия решений.
Материалы и методы
Для решения поставленных задач был проведен поиск по базам данных Elibrary, Pubmed и Google scholar по ключевым словам «сексуальная дисфункция антидепрессанты» / «sexual disfunction antidepressants». Из полученных результатов были выбраны ревью, метаанализы и рекомендации по терапии наиболее полно, по мнению авторов, отражающие актуальные научные данные, касающиеся рассматриваемой темы.

Распространенность ВАСД при приеме различных антидепрессантов
В Таблице 1 представлена распространенность ВАСД для различных антидепрессантов. Чаще всего ВАСД встречается при приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), что объясняется основным механизмом возникновения этой проблемы – активизацией 5HT-2A и 5HT-2C серотониновых рецепторов [17; 18]. В то же время, активизация норадреналиновой системы, напротив, может способствовать улучшению сексуальной функции [19]. В связи с этим прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) реже сопровождается возникновением ВАСД в сравнении с СИОЗС, однако сексуальная дисфункция все же остается относительно частым побочным эффектом для этой группы антидепрессантов. При этом антидепрессанты с другими механизмами действия, не связанными с блокадой обратного захвата серотонина, существенно реже, чем СИОЗС и СИОЗСН вызывают какие-либо проблемы в сексуальной сфере. В качестве примера можно привести так же сравнение двух препаратов из группы трициклических антидепрессантов – амитриптилина и кломипрамина. При приеме второго ВАСД встречается существенно чаще, что, по-видимому, связано со значительно большей активностью кломипрамина в сравнении с амитриптилином в отношении блокады обратного захвата серотонина (Таблица 1). 
Важно отметить, что в различных исследованиях процент пациентов, сталкивающихся с данной проблемой, может отличаться в несколько раз. Наиболее вероятное объяснение – различия в методологии. Обычно при использовании опросников, прямо направленных на выявление ВАСД, частота встречаемости оказывается значительно выше, чем в тех исследованиях, где оценка проводилась только на основании обычного осмотра и жалоб пациентов. В качестве примера можно привести данные из метаанализа [20]: для одного и того же препарата разница в распространенности ВАСД может отличаться в 2 раза и более в зависимости от типа исследования. Так, распространенность ВАСД при приеме циталопрама в кросс-секционном исследовании составила 30% [21], а в проспективном – 72,7% [22]. Вероятно, такую разницу можно объяснить тем, что многим пациентам сложно начать обсуждение сексуального функционирования без прямых вопросов врача. По данным одного исследования, около 50% пациентов не обсуждали наличие у них ВАСД со своими врачами [3]. Использование психометрических инструментов, например Аризонской шкалы сексуальных ощущений (Arizona Sexual Experiences Scale) [23] или Опросника для оценки сексуальной дисфункции вследствие приема психотропных препаратов (Psychotropic-Related Sexual Dysfunction Questionnaire) [24], могло бы улучшить качество диагностики ВАСД. К сожалению, валидированных переводов на русский язык в настоящее время нет, в связи с чем на данный момент представляется оптимальным целенаправленный опрос пациента во время клинического приема для выявления возможного наличия ВАСД.

Способы коррекции ВАСД при приеме антидепрессантов
Следует отметить, что ВАСД может выражаться несколькими различными симптомами, которые могут присутствовать как по отдельности, так и совместно. Обычно выделяют такие симптомы, как: снижение сексуального влечения, снижение сексуального возбуждения, эректильная дисфункция, снижение чувствительности и аноргазмия [17]. Детальная оценка симптомов важна для выбора тактики коррекции, так как к решению этой проблемы следует подходить дифференцированно. На Рисунке 1 представлен алгоритм возможных вариантов коррекции ВАСД. Литературный поиск позволил выявить следующие способы, изученные в рамках научных исследований:
1. Ожидание адаптации к побочным эффектам. ВАСД может проходить спонтанно с течением времени. Так, у 6–12% пациентов в течение 4–-6 месяцев происходит полная редукция симптоматики или заметное ее улучшение [25]. Однако у многих пациентов с ВАСД может сохранятся даже после шести недель лечения [26]. Тем не менее данный подход может быть рассмотрен для пациентов со средней и легкой степенью сексуальной дисфункции. 
2. Лекарственные каникулы — терапевтический подход, заключающийся в прекращении приема или уменьшении дозы антидепрессанта в течение 1–3 дней в неделю. В исследовании, проведенном A.J. Rothschild, прием лекарств с воскресенья по четверг (и пропуск пятницы и субботы) позволил участникам улучшить сексуальное функционирование в 50% случаев без усиления депрессивной симптоматики [27]. Данный метод применим только для препаратов с коротким периодом полувыведения; он более эффективен для пациентов, принимающих сертралин и пароксетин, и не подходит для пациентов, принимающих флуоксетин. Также стоит отметить, что у этого подхода существуют достаточно высокие риски ухудшения симптомов депрессии и возможность развития синдрома отмены [28]. 
3. Снижение дозы. У некоторых антидепрессантов побочные эффекты, связанные с сексуальном функционированием, могут быть дозозависимыми. В связи с этим снижение дозировки может применяться в качестве одного из методов первой линии терапии. [29]. Следует учитывать, что снижение дозы может негативно влиять на симптомы депрессии и дальнейшее лечение [26]. Именно поэтому снижение должно быть постепенным, а доза не может быть ниже минимальной терапевтической.
4. Использование ингибиторов фосфодиэстеразы. Силденафил, тадалафил и варденафил являются селективными ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5), которая отвечает за расщепление цГМФ в пещеристом теле, что приводит к повышению цГМФ и нормализации эрекции у мужчин [30]. По данным систематического обзора, ингибиторы ФДЭ-5, такие как силденафил и тадалафил, эффективны в отношении коррекции вызванной антидепрессантами эректильной дисфункции у мужчин [31]. 
У женщин с ВАСД, по данным исследования Нурнберг, силденафил также был более эффективен по сравнению с плацебо: 72% женщин в группе силденафила почувствовали облегчение симптомов [32]. Основываясь на вышеприведенных данных, можно утверждать, что ингибиторы ФДЭ-5 могут быть назначены пациентам с ВАСД в случаях, когда проблематика в большей степени связана с телесными симптомами, чем со снижением влечения. Однако стоить помнить о возможных побочных эффектах ингибиторов ФДЭ-5: головной боли, диспепсии и нарушении зрения [33].
5. Смена антидепрессанта. В нескольких исследованиях оценивалась возможность перехода с одного препарата на другой внутри класса (например, переход с одного СИОЗС или СИОЗСН на другой). Этот подход может принести пользу ограниченному числу пациентов, так как ВАСД возникает в первую очередь из-за повышения активности серотониновой системы [25; 34]. Соответственно, одним из возможных способов облегчения сексуальной дисфункции является переход на несеротонинергический или частично серотонинергический препарат. Однако стоит учитывать, что смена одного препарата на другой может привести к синдрому отмены, а заменяющий препарат может быть менее эффективен в плане контроля депрессивных симптомов. 
Миртазапин является норадренергическим и серотонинергическим антидепрессантом, который одновременно стимулирует постсинаптические рецепторы 5HT1 и блокирует постсинаптические рецепторы 5HT2 и 5HT3. Миртазапин также повышает серотонинергическую активность, блокируя пресинаптические α-2 ауторецепторы в серотонинергических нейронах [35]. В одном исследовании стратегия смены антидепрессанта на миртазапин изучалась у 19 пациентов с сексуальной дисфункцией вследствие приема СИОЗС [36]. Миртазапин титровался от 7,5 мг до 45 мг ежедневно, в зависимости от индивидуальной переносимости. К уровню нормального сексуального функционирования вернулись 58% процентов испытуемых, еще 11% отметили значительное улучшение сексуальной функции. Депрессия оставалась в стадии ремиссии во время приема миртазапина у всех пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами при приеме миртазапина были седация, раздражительность, а также болезненность и скованность мышц. Этот результат соответствовал результатам другого исследования, в котором был сделан вывод о том, что частота сексуальной дисфункции у пациентов, принимающих миртазапин, была значительно меньше и составила 24,4% по сравнению с 59,1% случаев при лечении СИОЗС [37]. 
Вортиоксетин также рассматривается в качестве альтернативы классическим серотонинергическим антидепрессантам. Вортиоксетин является антидепрессантом мультимодального действия, являясь модулятором и стимулятором серотонина. Предполагается, что он действует как ингибитор обратного захвата серотонина с антагонизирующим действием на 5-HT3 рецепторы [38]. В двух исследованиях, проведенных Jacobsen P.L. и соавторами [39; 40], сравнивались пациенты с СИОЗС-ассоциированной сексуальной дисфункцией, получавшие эсциталопрам и вортиоксетин. Результаты показали, что в группе вортиоксетина наблюдалось значительно меньшее количество случаев ВАСД в сравнении с группой эсциталопрама. Эффективность антидепрессантов в обеих группах была сравнимой. 
Агомелатин – антидепрессант, который стимулирует MT1 и MT2 рецепторы и блокирует 5HT2C рецепторы, что способствует повышению активности норадренергической и дофаминергической систем, при этом не вызывая ВАСД у большей части пациентов [41]. Результаты исследования Kennedy S.H. и соавторов [42], в котором сравнивали агомелатин с венлафаксином, показали, что пациенты, получавшие 50 мг агомелатина, имели лучшую сексуальную функцию, чем те, кто получал 150 мг венлафаксина после 12 недель лечения. Оба препарата показали сопоставимую антидепрессивную эффективность. Также были проведены два двойных слепых плацебо-контролируемых исследования со здоровыми добровольцами мужского пола, в которых сравнивали агомелатин (25-50 мг/сут) с пароксетином (20 мг/сут) [43] и эсциталопрамом (20 мг/сут) [44]. Результаты показали, что у здоровых добровольцев мужского пола риск развития сексуальной дисфункции при применении агомелатина значительно ниже, чем у пароксетина и эсциталопрама, что подтверждает лучший профиль переносимости агомелатина в отношении ВАСД по сравнению с СИОЗС. 
6. Аугментация СИОЗС с миртазапином. Логика подобной стратегии состоит в том, что миртазапин блокирует 5HT2A- и 5HT2С-рецепторы, с активизацией которых связывают возникновение ВАСД [45]. Несколько исследований с небольшим количеством участников продемонстрировали эффективность аугментации миртазапина с СИОЗС в отношении симптомов ВАСД [46–48]. Наиболее частыми побочными эффектами были набор веса и седация, что создает ограничения для применения данного метода, но тем не менее для части пациентов он может быть эффективен. В большинстве случаев для уменьшения выраженности симптомов ВАСД пациентам требовались небольшие дозы миртазапина (до 15 мг) [48]. 
7. Аугментация СИОЗС с тразодоном. Литературный поиск позволил выявить одно небольшое открытое исследование (11 участников), показавшее эффективность аугментации тразодона с СИОЗС в отношении ВАСД [49]. Несмотря на ограниченные доказательства эффективности, подобная стратегия представляется возможной в отдельных случаях, особенно когда тразодон может принести дополнительную пользу, например в виде коррекции инсомнии.
8. Аугментация СИОЗС с буспироном. Дополнительный анализ исследования, в котором изучалась эффективность добавления буспирона к антидепрессантам в отношении остаточных симптомов депрессии, показал, что у 58% пациентов, получавших буспирон, улучшилась сексуальная функция (в сравнении с 30% пациентов, получавших плацебо) [50]. Несмотря на некоторые методологические ограничения данного исследования, в связи с достаточно хорошим профилем переносимости буспирона подобная стратегия коррекции ВАСД вполне приемлема для повседневной клинической практики. 
9. Шафран, пряность, получаемая из цветка Crocus sativus, обладает свойствами афродизиака у животных и людей. В исследовании Modabbernia A. и соавторов [51] была оценена эффективность шафрана при сексуальной дисфункции, вызванной флуоксетином. Пациентам мужского пола (30 испытуемых) с ВАСД был назначен либо шафран в дозе 15 мг два раза в день, либо плацебо в течение 4 недель. Исследование показало, что шафран значительно улучшил сексуальную функцию по таким критериям, как эрекция и удовлетворенность половым актом, однако улучшения в сексуальном желании и способности к оргазму оставались незначительными. Несмотря на частично положительный результат данного исследования, данный метод коррекции, по мнению авторов, не может быть рекомендован, так как лекарственные формы на основе растительного сырья могут существенно отличаться по своему составу из-за особенностей технологии производства. В связи с этим риски подобного лечения так же трудно предсказать, как и потенциальную эффективность, что в итоге не позволяет рекомендовать применение шафрана для коррекции ВАСД в повседневной практике. 
10. Физические упражнения. По результатам одного исследования, в котором приняли участие 42 женщины, регулярные занятия спортом перед сексуальной активностью усиливали сексуальное желание и общее сексуальное функционирование при ВАСД [52]. В связи с известной эффективностью физических упражнений в отношении симптомов депрессии [53], а также безопасностью данного метода, такая стратегия коррекции ВАСД представляется клинически релевантной. 

Заключение
В завершение статьи хотелось бы особенно акцентировать внимание на явных свидетельствах того, что сексуальная дисфункция при приеме антидепрессантов остается невыявленной у значительного числа пациентов. В то же время эта проблема приводит к отказу от терапии и негативному отношению к лекарственному лечению, а также формирует отрицательный образ фармакотерапии в общественном сознании. Уже при первичном осмотре стоит уделить внимание обсуждению данной проблемы с пациентом как для оценки рисков назначения препаратов с выраженным негативным влиянием на эту сферу, так и для информирования пациента о возможных побочных эффектах и о том, что существуют возможности их коррекции. Если уже при первичном осмотре пациент активно жалуется на проблемы в сексуальной жизни, стоит по возможности предпочесть препараты с меньшей вероятностью вызывать ВАСД, такие как вортиоксетин, миртазапин, агомелатин или тразодон. В случае уже имеющегося ВАСД возможно применение различных способов коррекции данного состояния, которые подробно описаны в представленном алгоритме. Основными методами являются ожидание адаптации, снижение дозы, лекарственные каникулы, смена антидепрессанта на препарат с меньшей вероятностью развития сексуальной дисфункции и добавление дополнительных препаратов к текущей терапии. Важно отметить, что даже простое обсуждение данной проблемы с пациентом может облегчить ситуацию и сгладить возможные негативные последствия.