Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2019

Миртазапин – это тетрациклический антидепрессант, производное пиперазиноазепина. Он относится к III поколению антидепрессантов (АД), является препаратом прямого рецепторного действия, классифицируемым как норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант либо как атипичный антидепрессант. Важными преимуществами миртазапина являются быстрота наступления его антидепрессивного эффекта, связанная с особенностями механизма его действия, а также малая его склонность давать в начале терапии обострение тревоги, беспокойства, страха, внутреннего напряжения или бессонницы, его выраженное и быстро наступающее (с первых дней лечения) снотворно-седативное и анксиолитическое действие, быстрая нормализация под его влиянием сниженного аппетита и массы тела депрессивных больных, отсутствие у него склонности вызывать сексуальные дисфункции (наоборот, он характеризуется сильным нормализующим влиянием на либидо и сексуальную функцию больных). Другими важными преимуществами миртазапина являются его сильная анальгетическая, противорвотная и противозудная активность (делающая его применение особенно выгодным при депрессиях, сочетающихся с хроническими болевыми синдромами, мигренью, головными болями напряжения, фибромиалгией, синдромом раздраженного кишечника, кожным зудом, тошнотой и рвотой) и его сильное нормализующее действие на когнитивную сферу больных депрессиями, которое связывают с блокадой им 5-HT7-серотониновых рецепторов. В силу особенностей своего механизма действия миртазапин – как в монотерапии, так и в комбинациях с другими АД – часто оказывается эффективен при терапевтически резистентных депрессиях (ТРД), в том числе при депрессиях, резистентных ко многим другим АД и даже к применению электросудорожной терапии. В повышенных дозах миртазапин приобретает свойства парциального агониста k-опиоидных рецепторов, сближающие его с такими противорезистентными агентами, как сальвинорин А, комбинация бупренорфин/самидорфан. Это позволяет применять его высокие дозы для преодоления ТРД в некоторых особо упорных случаях. Кроме того, миртазапин также эффективен при тревожных расстройствах, расстройствах обсессивно-компульсивного спектра, при нервной анорексии. При расстройствах шизофренического спектра он способствует не только уменьшению депрессии, но и коррекции негативной и когнитивной симптоматики, а при расстройствах аутистического спектра – коррекции неадекватного сексуального поведения. В наркологии он эффективен при лечении разных видов зависимостей.


Ключевые слова: миртазапин, Каликста, антидепрессант, депрессивные состояния, тревожные состояния, терапевтически резистентные депрессии, алкоголизм.
Для цитирования: Беккер Р.А., Быков Ю.В. Каликста® (миртазапин) – ценный терапевтический агент при резистентных депрессиях и не только. Обзор литературы с комментариями. Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 21 (5): 36–49.

Calixta® (mirtazapine) – a useful therapeutic agent in treatment resistant depression  and many other conditions. A literature review with authors’ commentaries

R.A. Bekker1, Yu.V. Bykov*2

1David Ben-Gurion University in Negev, Be’er-Sheva, Israel;
2Stavropol State Medical University, Stavropol, Russia

*yubykov@gmail.com

Abstract

Mirtazapine is a tetracyclic antidepressant, a piperazine-azepine derivative. It belongs to the third generation of antidepressants (AD). It is a drug of direct receptor action, and is classified as an “noradrenergic and specific serotonergic antidepressant”, or as an “atypical antidepressant”. One of the most important advantages of mirtazapine use is the speed of its antidepressant effect, which can be explained by peculiarities of its mechanism of action. Other its therapeutic advantages include its low tendency to exacerbate anxiety, feelings of fear, internal tension or insomnia at the beginning of therapy, as well as its very pronounced and rapidly (from the first days of treatment) developing sedative and anxiolytic action, its ability to rapidly normalize disturbed sleep, reduced appetite and lowered body weight of depressed patients, its lack of tendency to cause sexual dysfunctions (on the contrary, mirtazapine is generally characterized by a strong normalizing effect on the libido and sexual function of patients). Some of the other important benefits of mirtazapine use include its strong analgesic, antipruritic and antiemetic activity (which makes its use particularly beneficial for depression comorbid with various chronic pain syndromes, migraine, tension headaches, fibromyalgia, irritable bowel syndrome, pruritus, gastroparesis, nausea and vomiting), as well as its strong normalizing effect on the cognitive functions of depressive patients, which can be explained by its ability to block 5-HT7 serotonin receptors. Due to the atypicality of its mechanism of action, mirtazapine – both in monotherapy and in combination with other antidepressants – is often effective in therapeutically resistant depression (TRD), including cases of TRD, which are resistant to many other antidepressants and even to the use of ECT. In high doses, mirtazapine also displays clinically relevant partial agonist properties at k-opioid receptors. This property brings mirtazapine in high doses close to some well-known agents for the most resistant cases of TRD, such as salvinorin A, or the buprenorphine/samidorphan combination. This makes high-dose mirtazapine a viable choice to overcome TRD in some particularly resistant cases. In addition, mirtazapine is also effective in the treatment of various anxiety disorders, obsessive-compulsive spectrum disorders, and anorexia nervosa. In schizophrenia spectrum disorders, mirtazapine use not just reduces depression, but also diminishes negative and cognitive symptoms of schizo­phrenia. In autism spectrum disorders, mirtazapine can be used to correct inappropriate sexual behavior. In addiction medicine, mirtazapine is effective in treating various types of addictions.


Key words: mirtazapine, Calixta, antidepressant, major depression, anxiety disorders, treatment-resistant depression, alcohol abuse.
For citation: Bekker R.A., Bykov Yu.V. Calixta® (mirtazapine) – a useful therapeutic agent in treatment resistant depression and many other conditions. A literature review with authors’ commentaries. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2019; 21 (5): 36–49.

Введение 

Общие исторические сведения

Первыми в истории человечества антидепрессантами (АД) стали в конце 1950-х годов препараты группы трициклических антидепрессантов (ТЦА) – сначала открытый Роландом Куном в 1957 г. имипрамин, затем амитриптилин. Почти одновременно с ТЦА появились первые препараты группы необратимых ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО) – сначала открытый Натаном Кляйном в том же 1957 г. ипрониазид, а затем ниаламид и др. Обе эти исторически первые группы АД оказались очень эффективными как в лечении большого депрессивного расстройства (БДР), так и в лечении различных тревожных расстройств – ТР (S. Anttila, E. Leinonen, 2001; S. Stahl, 2013; B. Sadock и соавт., 2017; Р.А. Беккер и соавт., 2019).
Однако при практическом применении обеих этих групп препаратов в клинике быстро обнаружилось, что наряду с высокой эффективностью они обладают рядом недостатков. В частности, важным недостатком как ТЦА, так и необратимых ИМАО является замедленное наступление терапевтического эффекта. От начала приема до появления первых признаков терапевтического действия АД обеих этих групп, как правило, проходит не менее 2–3 нед 
(S. Stahl, 2013; B. Sadock и соавт., 2017).
Другим существенным недостатком обеих этих групп АД является невозможность начать лечение больного с депрессией или с каким-либо ТР сразу с полной терапевтической дозы АД из-за выраженных побочных эффектов (ПЭ) при их применении и из-за необходимости постепенной адаптации организма пациента к ним (S. Stahl, 2013; B. Sadock и соавт., 2017).
Так, ТЦА обладают выраженными М-холиноблокирующими и a1-адреноблокирующими свойствами, обусловливающими такие их ПЭ, как запоры, задержка мочи, парез аккомодации глаз, сухость во рту, мидриаз, когнитивные нарушения (КН) вплоть до холинолитического делирия. Наличие этих ПЭ вынуждает начинать терапию ТЦА с малых доз и наращивать их дозу медленно (S. Stahl, 2013; B. Sadock и соавт., 2017).
В свою очередь, применение необратимых ИМАО сразу в полных терапевтических дозах ассоциируется с возникновением тяжелой ортостатической гипотензии и тахикардии, вплоть до коллаптоидных состояний. Это связано с сильной и необратимой блокадой ими моноаминоксидазы (МАО) типа Б в кишечнике и печени и с возникающим при этом преобладанием периферической дофамин­ергической и b-адренергической рецепторной активности по сравнению с периферической a1-адренергической рецепторной активностью (S. Stahl, 2013; B. Sadock и соавт., 2017).
Между тем, как известно, периферическая дофаминергическая активация сопровождается расширением почечных сосудов, увеличением клубочковой фильтрации, усилением диуреза и натрийуреза. А периферическая b-адрен­ергическая активация, в противоположность периферической a1-адренергической активации, сопровождается расширением сосудов и снижением общего периферического сосудистого сопротивления, а также развитием тахикардии. Оба этих эффекта способствуют развитию ортостатической гипотензии, тахикардии и коллаптоидных состояний при терапии необратимыми ИМАО. Это опять-таки вынуждает начинать терапию необратимыми ИМАО с малых доз и наращивать их дозу медленно, давая организму больного время на адаптацию (S. Stahl, 2013; B. Sadock и соавт., 2017).
Как известно, исторически первой научной гипотезой, которая попыталась как-то объяснить механизмы действия АД, была выдвинутая в начале 1960-х годов так называемая простейшая моноаминовая гипотеза. Эта теория напрямую связывала антидепрессивный эффект всех известных тогда классов АД с их способностью тем или иным образом, благодаря или угнетению активности МАО, как у препаратов группы ИМАО, или же благодаря ингибированию обратного захвата (ОЗ) моноаминов, как у ТЦА, повышать уровни моноаминов в синаптической щели (S. Stahl, 2013; B. Sadock и соавт., 2017).
Из этой теории логически вытекало, что замедленное на 2–3 нед наступление антидепрессивного эффекта как у ТЦА, так и у ИМАО обусловлено как раз именно невозможностью дать больному полную терапевтическую дозу этих АД с первых дней (из-за их ПЭ и плохой переносимости, связанной с воздействием не только на «желательные», но и на «нежелательные» рецепторные мишени). Отсроченное достижение полной терапевтической дозы означало и отсроченность момента, когда будет достигнуто достаточно значительное повышение содержания моноаминов в синапсах. Именно этим пытались объяснить отсрочку начала антидепрессивного эффекта у данных АД (S. Stahl, 2013; B. Sadock и соавт., 2017).
Соответственно, одна из идей относительно того, как добиться создания более быстродействующих АД, в то время состояла в том, чтобы найти более селективные по отношению к моноаминергическим транспортерам препараты, потенциально обладающие лучшей переносимостью и меньшим уровнем ПЭ, в частности лишенные М-холиноблокирующего и a1-адреноблокирующего эффектов. Это, по мысли ученых, не только позволило бы давать полную терапевтическую дозу АД с первых дней, но и могло бы ускорить наступление антидепрессивного эффекта. Однако, как мы покажем ниже в следующем разделе, эта гипотеза оказалась неверной (S. Stahl, 2013; B. Sadock и соавт., 2017).

Режим дозирования

Миртазапин, как и другие АД рецепторного действия (миансерин, тразодон), обладает дозозависимой фармакологией. При малых дозах (3,75–7,5 мг/сут, до 15 мг/сут) он является фактически сильным и высокоселективным инверсным агонистом H1-гистаминовых рецепторов. В этих дозах он оказывает исключительно снотворно-седативное действие, а также стимулирующее воздействие на аппетит, не проявляя выраженного антидепрессивного действия (П.В. Морозов, 2005; S. Stahl, 2017; B. Sadock и соавт., 2017).
С увеличением дозы миртазапина до 15–30–45 мг/сут в его рецепторном профиле начинают играть заметную роль другие его свойства, в частности его сильный инверсный агонизм к пресинаптическим тормозным (как ауторегуляторным, так и гетерорегуляторным) a2-адренорецепторам. Это приводит к увеличению высвобождения в синаптическую щель всех трех основных моноаминовых нейромедиаторов – серотонина, норадреналина и дофамина. Как принято полагать, именно это в конечном итоге и приводит к развитию антидепрессивного эффекта миртазапина (П.В. Морозов, 2005; S. Stahl, 2017; B. Sadock и соавт., 2017).
Одновременно при этих дозах миртазапина начинает играть роль его сильная 5-HT2A/C- и 5-HT3-блокирующая активность. Эти его рецепторные свойства снижают вероятность или полностью предотвращают развитие таких типичных «серотониновых» ПЭ, как обострение бессонницы, тревоги, страха, беспокойства, напряжения в начале терапии АД, появление тошноты, рвоты, снижение аппетита, либидо, развитие сексуальных дисфункций. За счет блокады 5-HT3-рецепторов при этих дозах развивается противорвотный эффект миртазапина. Блокада 5-HT2C-рецепторов центров регуляции аппетита дополнительно усиливает вызываемое уже при низких дозах миртазапина и связанное с блокадой H1-гистаминовых рецепторов повышение аппетита и способствует прибавке массы тела. Блокада 5-HT2A-рецепторов высших психосексуальных центров мозга, находящихся в парацентральных дольках коры, способствует улучшению либидо и нормализации сексуальной функции (П.В. Морозов, 2005; S. Stahl, 2017; B. Sadock и соавт., 2017).
Кроме того, 5-HT2A/C- и 5-HT3-блокирующие свойства, начинающие играть роль при дозах 15–45 мг/сут, также вносят вклад в общий антидепрессивный эффект миртазапина, так как приводят к дополнительному повышению высвобождения норадреналина и дофамина в ряде областей мозга, в частности в префронтальной коре и в стриатуме, за счет косвенных, реципрокных механизмов (П.В. Морозов, 2005; S. Stahl, 2017; B. Sadock и соавт., 2017).
С увеличением дозы миртазапина в рекомендованном производителем диапазоне доз для лечения депрессий (15–30–45 мг/сут) прогрессивно усиливаются не только его общий антидепрессивный эффект, но и его стимулирующие, психоэнергизирующие, антиангедонические, антиапатические, норадренергические и дофаминергические свойства. Степень же вызываемой им дневной сонливости и седации с увеличением дозы прогрессивно снижается (частота возникновения этого ПЭ при дозе 15 мг/сут составляет около 15%, в первые дни отмечается более чем у 1/2 больных, а при дозе 45 мг/сут частота дневной сонливости, не проходящей после адаптации, снижается до 5%) [S. Stahl, 2017; B. Sadock и соавт., 2017].
С другой стороны, при более высоких дозах миртазапина чаще отмечаются такие неприятные его ПЭ, связанные с особенностями его влияния на фазовую структуру сна (отсутствие подавляющего влияния на REM-фазу сна, характерного для большинства других АД), как яркие цветные сны и даже кошмарные сновидения, снохождение, сноговорение, развитие или усиление синдрома беспокойных ног перед сном (S. Stahl, 2017; B. Sadock и соавт., 2017). 
Согласно ряду систематических обзоров по применению психотропных средств для лечения первичной хронической инсомнии или для нормализации фазовой структуры сна и циркадных ритмов, в тех случаях, где нет коморбидности с депрессией и показаний к более высоким дозам миртазапина, следует предпочесть сравнительно низкие дозы миртазапина (3,75–7,5 мг/сут, до 15 мг/сут включительно), а не более высокие (30–45 мг/сут и выше), которые, как уже указывалось выше, могут иметь нежелательные ПЭ на сон (Drugs for chronic insomnia, 2018; M. Gahr и соавт., 2018).
С увеличением дозы миртазапина до 30–45 мг/сут и выше (вплоть до 90 мг/сут) в общем механизме его действия также начинает играть все большую роль его относительно слабый (Ki=265 nM) 5-HT7-блокирующий эффект. Соответственно этому, нормализующее действие миртазапина на когнитивное функционирование депрессивных больных, его способность устранять КН, свойственные депрессии, которую связывают именно с блокадой 5-HT7-рецепторов, становятся гораздо более заметны при высоких его дозах, в том числе превышающих официально рекомендованные производителем. Согласно систематическому обзору от 2015 г., посвященному возможностям коррекции КН при депрессивных состояниях, при депрессиях с выраженными сопутствующими КН рекомендуется применять более высокие дозы миртазапина (30–45 мг/сут, порой до 60–90 мг/сут), чем при депрессиях без выраженных сопутствующих КН (T. Messer, 2015).
Поскольку миртазапин в целом хорошо переносится больными и в отличие от ТЦА или, например, тразодона имеет мало проблематичных М-холиноблокирующих (Ki=670 nM; сухость во рту, запоры, холинолитический делирий) и a1-адреноблокирующих (Ki=316 nM; ортостатическая гипотензия и тахикардия) ПЭ, то лечение им можно начинать сразу с полной терапевтической дозы (15 или 30 мг/сут, иногда даже 45 мг/сут с первых дней терапии). Это особенно оправдано при терапии тяжелых депрессий или ургентных депрессий с высоким суицидальным риском (S. Stahl, 2017; B. Sadock и соавт., 2017).
Тем не менее в качестве меры предосторожности от таких возможных в начале терапии миртазапином ПЭ, как чрезмерная сонливость и седация, ортостатическая гипотензия и тахикардия, авторитетные руководства по психофармакологии рекомендуют в случаях менее ургентных и тяжелых, а также у пожилых и ослабленных больных или у больных, получающих препараты, ингибирующие метаболизм миртазапина в печени (например, некоторые СИОЗС, такие как флувоксамин), начинать лечение им с дозы 7,5 мг/сут и только через несколько дней или неделю выходить на полную антидепрессивную дозу (не менее 15 мг/сут). Дальнейшее наращивание до 30 или 45 мг/сут при необходимости также рекомендуется проводить плавно (S. Stahl, 2017; B. Sadock и соавт., 2017).

Побочные эффекты

Многие ПЭ миртазапина являются своеобразным продолжением его достоинств. Так, в частности, весьма выгодная при терапии депрессий, протекающих с тревогой, возбуждением, бессонницей, выраженная антигистаминная и снотворно-седативная активность миртазапина оборачивается достаточно высокой частотой возникновения при терапии им избыточной дневной сонливости, вялости, заторможенности, чрезмерной седации, головокружения, физической слабости. Однако эти ПЭ обычно отмечаются только в первые дни лечения (иногда до 1–2 нед) и постепенно проходят по мере адаптации к препарату. Они достаточно редко бывают настолько проблематичными и выраженными, чтобы вызвать отказ от продолжения терапии миртазапином (P. Hartmann, 1999; R. Barkin и соавт., 2000).
Выгодная при терапии депрессивных и тревожных состояний, протекающих со снижением аппетита и исхуданием, а также при лечении нервной анорексии склонность миртазапина вызывать повышение аппетита и прибавку массы тела, оборачивается его склонностью при длительном приеме способствовать развитию ожирения и метаболических нарушений (P. Hartmann, 1999; R. Barkin и соавт., 2000).
В целом миртазапин характеризуется очень хорошим профилем переносимости и безопасности, а также уровнем комплаентности больных к его приему. Эти параметры у него сопоставимы с таковыми у АД класса СИОЗС. Так, в частности, более высокая склонность миртазапина, по сравнению с СИОЗС и СИОЗСиН, вызывать сонливость, седацию, прибавку массы тела и повышение аппетита компенсируется тем, что он в среднем более чем вдвое реже, чем СИОЗС и СИОЗСиН, вызывает такие проблематичные и нередко являющиеся причиной отказа от продолжения терапии ПЭ, как тошнота, рвота, снижение аппетита вплоть до полной анорексии, поносы, бессонница, обострение тревоги и беспокойства в начале терапии, аноргазмия или сексуальные дисфункции (торможение эякуляции, нарушение эректильной функции, снижение либидо) [N. Watanabe и соавт., 2011].
Авторы Кокрейновского обзора от 2011 г., посвященного сравнению эффективности, безопасности, переносимости и уровня ПЭ различных АД, указывают, что миртазапин в среднем переносится гораздо лучше, чем ТЦА. 
В частности, он гораздо реже, по сравнению с ТЦА, вызывает тремор, тахикардию, ортостатическую гипотензию, а также антихолинергические ПЭ, такие как запоры, задержка мочи, мидриаз, повышение внутриглазного давления, парез аккомодации глаз, сухость во рту, нарушения памяти и когнитивных функций, спутанность сознания или холинолитический делирий (N. Watanabe и соавт., 2011).
По существу, единственные сколь-нибудь часто (с частотой более 10%) встречающиеся антихолинергические ПЭ при лечении миртазапином ограничиваются лишь сухостью во рту и запорами (P. Hartmann, 1999; R. Barkin и соавт., 2000).
В связи с возможной прибавкой массы тела, а также возможными при этом неблагоприятными изменениями метаболических показателей, таких как уровень триглицеридов в плазме крови, общий холестерин и липидный профиль крови, атерогенный индекс, уровни глюкозы, гликированного гемоглобина, иммунореактивного инсулина в крови, при длительной терапии миртазапином рекомендуются увеличение физической активности, ограничение калорийности пищи, регулярный мониторинг массы тела и вышеупомянутых лабораторных показателей (P. Hartmann, 1999).
Иногда (1–10%) наблюдаются периферические отеки, бессимптомное повышение уровней печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ, ГГТ) в крови, лейкопения. В связи с этим рекомендуется регулярно мониторить уровни печеночных ферментов в крови, а также проводить общий клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой (P. Hartmann, 1999).
Важно, что миртазапин не только сам не ассоциируется с риском возникновения целого ряда ПЭ, характерных для АД групп СИОЗС и СИОЗСиН, но может даже уменьшить или ослабить некоторые ПЭ указанных АД при совместном с ними применении (S. Stahl, 2013; B. Sadock и соавт., 2017).
Список типичных ПЭ препаратов групп СИОЗС и СИОЗСиН, в отношении которых миртазапин может быть эффективен как корректор, включает в себя, в частности, такие их ПЭ, как снижение аппетита вплоть до полной анорексии, потеря массы тела, тошнота, рвота, поносы, бессонница, обострение тревоги или беспокойства в начале терапии, повышение температуры тела, чрезмерная потливость, задержка мочи, аноргазмия, сексуальные дисфункции (торможение эякуляции, нарушения эректильной функции, снижение либидо) [A. Sambunaris и соавт., 1997; D. Nutt, 1997].
Достаточно хорошо известно, что многие АД, особенно СИОЗС, способны парадоксально усилить депрессивную симптоматику у некоторых пациентов. Они также могут вызвать обострение тревоги, бессонницы, беспокойства или возбуждения в начале терапии. Кроме того, нормализация фона настроения при применении СИОЗС наступает медленно, и часто она бывает неполной (т.е., у пациента длительно сохраняется остаточная депрессивная симптоматика, несмотря на продолжение лечения АД этой группы). В то же время первичное стимулирующее действие СИОЗС, сопровождающееся уменьшением вялости, апатии, слабости, психомоторной заторможенности, наступает достаточно быстро и чаще всего опережает улучшение эмоционального фона 
(S. Stahl, 2013; B. Sadock, 2017).
Все это потенциально может способствовать актуализации суицидальных мыслей и тенденций и даже совершению суицидальных попыток при лечении АД, особенно группы СИОЗС, и особенно в начале терапии (S. Stahl, 2013; B. Sadock, 2017).
Миртазапин благодаря своему сильному и быстро наступающему снотворно-седативному и анксиолитическому действию, обеспечивающему быстрое, с первых дней терапии, купирование тревоги, беспокойства, возбуждения и бессонницы у депрессивных больных, а также благодаря более быстрому наступлению истинного антидепрессивного (тимоаналептического) эффекта и более глубокой и полной редукции всей депрессивной симптоматики приводит к более частому (на 10%) достижению полных ремиссий по сравнению с СИОЗС. Кроме того, миртазапин вдвое реже, чем СИОЗС, ассоциируется с повышением суицидального риска, особенно в начале терапии (S. Stahl, 2013; B. Sadock, 2017).
Тем не менее миртазапин, как и любой другой АД, тоже потенциально способен вызвать обострение тревоги, возбуждения, беспокойства, или парадоксальное усиление депрессии, или актуализацию суицидальных мыслей и тенденций, особенно в начале терапии и особенно у детей, подростков и молодых людей до 25 лет (хотя он делает это статистически достоверно вдвое реже, чем СИОЗС или СИОЗСиН). Поэтому в США и в некоторых других странах в инструкции к миртазапину, как и в инструкциях к любым другим АД, содержится специальное выделенное черной рамкой предупреждение об этом риске, особенно у детей, подростков и молодых людей до 25 лет (S. Stahl, 2013; B. Sadock, 2017).

Взаимодействия с другими лекарствами

Одновременное применение миртазапина в комбинации с ингибиторами или индукторами таких изоферментов системы цитохрома P450 печени, как CYP450 1A2, CYP450 2D6 и/или CYP450 3A4, может привести к клинически значимому изменению концентрации миртазапина в плазме крови, поскольку указанные изоферменты цитохрома P450 являются основными изоферментами, ответственными за метаболизм миртазапина в печени (S. Stahl, 2013; B. Sadock, 2017).
Так, в частности, флуоксетин и пароксетин, являющиеся ингибиторами этих изоферментов цитохрома P450 печени, способны умеренно повышать концентрацию миртазапина в плазме крови. И наоборот, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, являющиеся мощными индукторами изоферментов цитохрома P450 печени, значительно снижают концентрацию миртазапина в плазме крови (S. Stahl, 2013; B. Sadock, 2017).
Нарушения функции печени или умеренные нарушения функции почек снижают общий клиренс перорально принимаемого миртазапина приблизительно на 30%. Тяжелые нарушения функции почек снижают общий клиренс миртазапина на 50% (S. Stahl, 2013; B. Sadock, 2017).
Согласно информации производителя, миртазапин не следует комбинировать с ИМАО. Не следует также начинать терапию миртазапином ранее 2 нед после окончания применения любого из ИМАО. Аналогично, согласно информации производителя, терапию любым из ИМАО не следует начинать ранее 2 нед после окончания применения миртазапина (Remeron [mirtazapine] tablets, 1998).
Вместе с тем комбинация миртазапина с СИОЗС, СИОЗСиН, или ТЦА, или с другим атипичным АД (бупропионом, тразодоном) считается относительно безопасной. Подобное комбинирование двух АД с разными механизмами действия, один из которых – миртазапин – часто используется на практике как эффективная стратегия потенцирования (аугментации) при недостаточной эффективности монотерапии одним из АД (S. Stahl, 2013; B. Sadock, 2017).
Так, в частности, одна из наиболее популярных таких комбинаций – комбинация венлафаксина с миртазапином – даже известна под собственным названием – «Калифорнийское ракетное топливо». Дозы венлафаксина и миртазапина в подобных комбинациях варьируются в зависимости от переносимости обоих препаратов, тяжести и длительности депрессии, степени терапевтической резистентности и эффекта комбинированной терапии от средних (например, 150–225 мг венлафаксина + 15–30 мг миртазапина) до высоких, субмаксимальных и даже максимальных (например, 300–375 мг венлафаксина + 45 мг миртазапина). Такая комбинация может применяться длительно на протяжении многих месяцев и даже лет, при наличии к ней показаний. Она может быть избрана уже на 2–3-м шаге алгоритма терапии резистентных депрессий. Она хорошо переносится, безопасна и не ассоциируется с возникновением каких-либо дополнительных проблем, помимо известных ПЭ обоих препаратов (S. Stahl, 2013; B. Sadock, 2017).
В некоторых особо резистентных случаях в литературе описаны даже целесообразность и безопасность одновременного небольшого превышения доз венлафаксина (до 450 мг/сут) и миртазапина (до 90 мг/сут). Вместе с тем максимальные когда-либо описанные в литературе при подобном комбинировании дозы обоих препаратов ниже, чем максимальные дозы каждого из них, когда-либо применявшиеся в монотерапии при терапевтически резистентных депрессиях (ТРД). Так, для венлафаксина в монотерапии описаны безопасность и эффективность превышения в отдельных случаях вплоть до 525, 600 и даже 750 мг/сут, а для миртазапина – до 120–240 мг/сут. Для комбинированной терапии безопасность столь высоких доз нигде не описана и потому неизвестна (S. Stahl, 2015).
Известны и тройные комбинации АД с участием миртазапина, например комбинация венлафаксина (до 375 мг/сут), миртазапина (до 45 мг/сут) и тразодона (150 мг/сут) или комбинация венлафаксина (до 375 мг/сут), миртазапина (до 45 мг/сут) и бупропиона (до 300 мг/сут). Подобные комбинации имеют применение в особо резистентных случаях. Рекомендаций по поводу того, когда же именно следует предпочесть такую тройную комбинацию и в течение какого срока следует ее применять, в литературе не существует ввиду редкой встречаемости настолько резистентных депрессивных больных (S. Stahl, 2013; 2015; B. Sadock, 2017).
Сам по себе миртазапин, судя по данным литературы, крайне редко вызывает или даже вообще никогда не вызывает развития серотонинового синдрома (СС). Тем не менее применение миртазапина в комбинации с другими серотонинергическими АД или вообще в комбинации с любыми другими серотонинергическими агентами (необязательно из числа АД) потенциально способно повысить риск развития СС, особенно при сочетании миртазапина сразу с несколькими серотонинергическими агентами одновременно. Так, в частности, описаны в литературе случаи развития СС при сочетании миртазапина с оланзапином (C. Wu и соавт., 2015), кветиапином (E. Saguin и соавт., 2018), трамадолом и венлафаксином (D. Houlihan, 2004).
Тем не менее, несмотря на потенциальное повышение риска СС, «серотониновые коктейли», включающие сразу несколько серотонинергических агентов, в том числе миртазапин, и рассчитанные на максимально возможное усиление серотонинергической нейротрансмиссии, имеют применение в особо резистентных случаях (Ю.В. Быков и соавт., 2013).
Один из популярных «коктейлей» подобного типа, получивший особое название – «Ньюкаслский серотониновый коктейль», включает в себя одновременное назначение сильного ингибитора ОЗ серотонина (кломипрамина 150–300 мг/сут или венлафаксина 150–375 мг/сут), миртазапина (15–45 мг/сут), 5-гидрокситриптофана (50–150 мг/сут; прекурсор серотонина), какого-либо 5-HT1A-парциального агониста или 5-HT2A/C-антагониста (например, буспирона 
30 мг/сут, или арипипразола 5–7,5 мг/сут, или кветиапина 100–300 мг/сут) и лития (600–900 мг/сут; кофактор триптофан-декарбоксилазы) [Ю.В. Быков и соавт., 2013].
Поскольку настолько резистентные больные с ТРД в клинической практике встречаются редко, то дать обоснованные литературой рекомендации относительно того, когда же именно и в течение какого срока следует применять подобные «коктейли», на данный момент затруднительно. Тем не менее в научной литературе описано как минимум 9 случаев излечения полирезистентной ТРД с применением «Ньюкаслского серотонинового коктейля». При этом ни одного случая СС зафиксировано не было (Ю.В. Быков и соавт., 2013).

Доказательная база для применения миртазапина  в психиатрии

При депрессивных расстройствах в целом

Как и для любых других АД, первыми показаниями, для которых детально изучались эффективность и безопасность применения миртазапина, стали депрессивные состояния различного генеза. Уже на ранних этапах клинического изучения эффективности миртазапина при депрессиях в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований (РКИ) было показано, что он статистически достоверно и значительно превосходит плацебо при этих состояниях, безопасен и хорошо переносится больными (W. Smith и соавт., 1990; J. Bremner, 1995; J. Claghorn, M. Lesem, 1995).
Надежды, изначально возлагавшиеся фирмой «Органон» при создании миртазапина, на этот препарат как на АД, который благодаря своему влиянию на все три моноаминергические системы мозга может оказаться более эффективным при лечении тяжелых форм депрессий по сравнению с СИОЗС или СИОЗН, влияющими только на одну из этих систем, в значительной степени оправдались. В РКИ было показано, что миртазапин высокоэффективен как при лечении депрессий легкой, умеренной и средней степени тяжести, так и при лечении тяжелых форм депрессий (G. Burrows, C. Kremer, 1997).
Общая эффективность миртазапина при тяжелых депрессиях оказалась сопоставима с таковой у мощных ТЦА или СИОЗСиН («АД двойного действия») при гораздо лучшей по сравнению с ТЦА переносимости и безопасности, более низком по сравнению с ТЦА уровне ПЭ (G. Burrows, C. Kremer, 1997).
Надежды, возлагавшиеся на миртазапин как на АД, потенциально более быстродействующий по сравнению с СИОЗС и СИОЗН благодаря его прямому рецепторному механизму действия, «обходящему» проблему первоначальной гиперчувствительности пресинаптических тормозных ауторегуляторных и гетерорегуляторных рецепторов, которая ограничивает выброс моноаминов в синапс и эффективность АД на ранних этапах лечения, – тоже оправдались при его клиническом изучении. Еще в 1995 г. в двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ было показано, что миртазапин начинает статистически достоверно отличаться от плацебо уже на 5–7-е сутки лечения. Таким образом, скорость наступления антидепрессивного эффекта у миртазапина сопоставима с таковой у наиболее мощных ТЦА, СИОЗСиН и необратимых ИМАО или даже несколько превосходит ее (S. Kasper, 1995).
Большой клинический интерес представляет прямое сравнение эффективности и безопасности миртазапина при депрессиях с другими АД. Так, в частности, в двойных слепых сравнительных РКИ показана сопоставимая эффективность миртазапина с такими мощными ТЦА, как амитриптилин (W. Smith, 1990; J. Bremner, 1995; M. Zivkov, G. de Jongh, 1995; O. Hoyberg и соавт., 1996; J. Mullin и соавт., 1996), кломипрамин (H. Richou и соавт., 1995), доксепин (M. Marttila и соавт., 1995).
При этом, что особенно важно, миртазапин, по данным РКИ, оказался гораздо безопаснее ТЦА, проявил лучшую переносимость и более низкий уровень ПЭ по сравнению с ними (W. Smith, 1990; J. Bremner, 1995; M. Zivkov, G. de Jongh, 1995; H. Richou и соавт., 1995; M. Marttila и соавт., 1995; O. Hoyberg и соавт., 1996; J. Mullin и соавт., 1996).
При прямом сопоставлении миртазапина в РКИ с такими СИОЗС, как флуоксетин, циталопрам, сертралин, пароксетин, оказалось, что миртазапин имеет сопоставимые с СИОЗС общую эффективность и безопасность на генеральной выборке депрессивных больных, а также сопоставимый с СИОЗС общий уровень ПЭ. Более высокая частота сонливости, седации, повышения аппетита и прибавки массы тела при терапии миртазапином, по сравнению с терапией СИОЗС, нивелируется более низкой частотой возникновения при лечении им сексуальных дисфункций, тошноты, рвоты, поноса, обострения тревоги и бессонницы, по сравнению с СИОЗС (D. Wheatley и соавт., 1998; 
E. Leinonen и соавт., 1999; O. Benkert и соавт., 2000; K. Behnke и соавт., 2003).
Более детальный анализ указанных РКИ выявил также, что миртазапин при сопоставимой с СИОЗС общей эффективности (response rate) на генеральной выборке депрессивных больных имеет статистически достоверное преимущество в эффективности над СИОЗС на подгруппе тяжелых депрессий. В РКИ выявлено также статистически достоверное преимущество миртазапина над СИОЗС по показателю «частота достижения полных ремиссий» (remission rate) [D. Wheatley и соавт., 1998; E. Leinonen и соавт., 1999; O. Benkert и соавт., 2000; K. Behnke и соавт., 2003].
Вероятно, более высокая эффективность миртазапина по сравнению с СИОЗС при лечении тяжелых форм депрессий и более высокая частота достижения полных ремиссий (без остаточной депрессивной симптоматики) объясняются большей широтой спектра его нейрохимического действия по сравнению с СИОЗС, его одновременным влиянием на все три основные моноаминергические системы мозга (норадренергическую, серотонинергическую и дофаминергическую), а также его прямым рецепторным механизмом действия, эффективно «обходящим» ограничения, накладываемые пресинаптической ауторегуляцией (S. Stahl, 2013; B. Sadock и соавт., 2017).
В РКИ было также показано, что миртазапин имеет преимущество над СИОЗС по показателю «эффективность устранения КН» при депрессивных состояниях (K. Behnke и соавт., 2003).
Еще прокогнитивные свойства миртазапина и его преимущество над СИОЗС в устранении КН при депрессиях могут объясняться его влиянием не только на серотонин­ергическую, но и на норадренергическую и дофаминергическую нейропередачу в префронтальной коре, очень важные для когнитивного функционирования. Это может объясняться также умеренной 5-HT7-блокирующей активностью миртазапина, которая косвенно приводит к повышению уровней не только норадреналина и дофамина, но и ацетилхолина в префронтальной коре (S. Stahl, 2013; B. Sadock и соавт., 2017).

При прямом сравнении миртазапина с мощным 

СИОЗСиН венлафаксином в лечении депрессий в РКИ также выявилась сопоставимая эффективность, переносимость и безопасность обоих препаратов как на генеральной выборке, так и на подвыборке тяжелых депрессий (в отношении которых уже было ранее установлено, что венлафаксин эффективнее СИОЗС именно в этой подгруппе больных) [J. Guelfi и соавт., 2001].
Данные РКИ также систематически показывают, что миртазапин (при сопоставимой с СИОЗС общей эффективности, переносимости и безопасности) характеризуется значительно более ранним началом антидепрессивного действия по сравнению с СИОЗС. Терапевтический эффект миртазапина при депрессиях начинает статистически достоверно отличаться от плацебо уже через 
1–2 нед, иногда уже через 5 дней от начала лечения, по сравнению с 2–4 нед у СИОЗС (K. Behnke и соавт., 2003; E. Kim и соавт., 2011).
В многочисленных РКИ показано также, что терапевтический эффект миртазапина при депрессиях не только начинает проявляться раньше, чем у СИОЗС, но и развертывается существенно быстрее, чем эффект СИОЗС, – быстрее достигается «плато эффекта» или полная ремиссия. Так, в обзоре M. Thase и соавт. от 2010 г. показано, что вероятность достижения полной ремиссии уже в первые 2 нед терапии при приеме миртазапина на 74% выше, чем при приеме СИОЗС (M. Thase и соавт., 2010).
Сильное и быстро наступающее, с первых дней, снотворно-седативное и анксиолитическое действие миртазапина, а также быстрая нормализация под его влиянием аппетита, массы тела, либидо и сексуальной функции депрессивных больных делают применение миртазапина особенно эффективным и особенно показанным при депрессиях, протекающих с выраженной тревогой, психомоторным возбуждением, бессонницей, анорексией, потерей массы тела, со снижением либидо или сексуальными дисфункциями (S. Stahl, 2013; B. Sadock и соавт., 2017).
Выраженные снотворно-седативные и анксиолитические свойства миртазапина, наряду с быстрым (нередко уже начиная с 5–7-го дня терапии) наступлением антидепрессивного эффекта при его применении, также делают применение его особенно показанным при депрессиях с высоким суицидальным риском (S. Stahl, 2013; B. Sadock и соавт., 2017).
Дело в том, что большинство суицидов депрессивных больных совершается либо поздним вечером и ночью, на фоне ночной бессонницы и возбуждения, или на фоне «вечернего улучшения состояния», с уменьшением играющих своеобразную защитную роль депрессивной вялости и апатии и появлением сил и энергии для совершения суицида, либо ранним утром, когда родственники больного еще спят, а больной испытывает характерное для депрессий резкое ухудшение состояния на фоне раннего утреннего пробуждения и утреннего выброса кортизола. В подобных ситуациях адекватная седация и быстрая нормализация сна, а также купирование тревоги с первых дней играют очень важную роль в предотвращении суицида. Выраженная снотворно-седативная и противотревожная активность миртазапина как раз и обеспечивает это (S. Stahl, 2013; B. Sadock и соавт., 2017).

При депрессивных расстройствах у больных пожилого и старческого возраста

Хорошая переносимость миртазапина пожилыми больными, малое количество ПЭ при его применении в данной возрастной группе, относительно малое изменение показателей его метаболизма в печени с возрастом по сравнению со многими другими АД, практическое отсутствие у него таких неблагоприятных для пожилых больных рецепторных свойств, как М-холиноблокирующая и a1-адреноблокирующая активность, а также его доказанная способность, благодаря 5-HT7-блокирующим свойствам, улучшать когнитивное функционирование больных давно создали миртазапину заслуженную репутацию «одного из лучших АД для применения в геронтопсихиатрической практике» (S. Stahl, 2013; B. Sadock и соавт., 2017).
Немаловажно также и то, что депрессии в этой возрастной группе сопровождаются более выраженными, чем у молодых больных, меланхолическими симптомами, и более выраженными нарушениями в норадренергической и дофаминергической системах мозга по сравнению с пациентами более молодого возраста. В силу этого СИОЗС при депрессиях позднего возраста часто оказываются недостаточно эффективными или даже приводят из-за реципрокного антидофаминергического эффекта к развитию акатизии, ЭПС, к ухудшению двигательного и когнитивного функционирования пожилых больных (порой вплоть до полной беспомощности), к усилению апатии и ангедонии (СИОЗС-индуцированная апатия) [Г.Э. Мазо, Н.Г. Незнанов, 2012; S. Stahl, 2013; B. Sadock и соавт., 2017].
В то же время применение у пожилых больных таких АД «двойного действия», как ТЦА или СИОЗСиН, хотя и потенциально более эффективно, чем применение СИОЗС (особенно при меланхолической форме депрессии), часто сталкивается со значительными трудностями из-за их плохой переносимости. В случае ТЦА это обусловлено их выраженными М-холиноблокирующими (запоры, задержка мочи, мидриаз, парез аккомодации глаз, обострение глаукомы, сердечные аритмии, нарушения памяти и когнитивных функций вплоть до делирия) и a1-адреноблокирующими (ортостатическая гипотензия, тахикардия) ПЭ, а в случае СИОЗСиН – вызываемой ими периферической норадренергической стимуляцией (повышение артериального давления, тахикардия, спастические запоры, дизурия, мидриаз, обострение глаукомы) [Г.Э. Мазо, Н.Г. Незнанов, 2012; S. Stahl, 2013; B. Sadock и соавт., 2017].
Миртазапин же как препарат, одновременно обладающий действием на все три моноаминергические системы мозга (а значит, и потенциально более эффективный при депрессиях позднего возраста, чем СИОЗС) и в то же время лишенный вышеупомянутых ПЭ, представляет собой настолько интересный и разумный компромисс между этими противоречивыми требованиями к «гериатрическому АД», что некоторые авторитетные руководства предлагают его в качестве препарата 1-й линии при депрессиях позднего возраста, ставя его выше СИОЗС (S. Stahl, 2013; B. Sadock и соавт., 2017).
Действительно, исследования систематически подтверждают высокую эффективность и безопасность применения миртазапина при депрессиях позднего возраста. Так, еще в 1996 г. в двойном слепом сравнительном РКИ было показано, что миртазапин в полных антидепрессивных дозах (15–45 мг/сут) столь же эффективен и безопасен при лечении депрессий у больных пожилого возраста (от 60 до 85 лет), сколь и низкие дозы амитриптилина (30–90 мг/сут), и гораздо безопаснее и лучше переносится, чем амитриптилин в полной антидепрессивной дозе (150 мг/сут) [O. Høyberg и соавт., 1996].
Более позднее, от 2002 г., двойное слепое сравнительное РКИ, проведенное под руководством видного американского психофармаколога А.Ф. Шацберга (автора известного труда по психофармакологии), сравнивало эффективность и безопасность применения при депрессиях позднего возраста (у больных 65 лет и старше) миртазапина и пароксетина (A. Schatzberg и соавт., 2002).
Авторам этого исследования удалось показать, что миртазапин и пароксетин обладают сопоставимыми общей эффективностью (response rate), переносимостью и безопасностью при лечении депрессий у пожилых больных как в острой фазе лечения (8 нед), так и в фазе продолжения лечения (до 16 нед). В то же время миртазапин продемонстрировал в этой возрастной группе больных статистически достоверное преимущество над пароксетином по таким параметрам, как частота достижения полных ремиссий (remission rate), эффективность устранения сопутствующих КН, ангедонии, нарушений сна, тревожности и меланхолических/соматических симптомов депрессии 
(A. Schatzberg и соавт., 2002).
Кроме того, в данном исследовании также было показано, что терапевтический эффект миртазапина при лечении депрессий у пожилых больных наступает существенно быстрее, чем эффект пароксетина (в среднем на 26-й день, по сравнению с 40 днями для пароксетина) [A. Schatzberg и соавт., 2002].
В двух более поздних (2003 и 2007 гг.) открытых проспективных исследованиях, проводившихся на протяжении 12 и 10 нед соответственно, также было показано, что миртазапин у пожилых больных эффективен, безопасен и хорошо переносится. Интересно, что в первом исследовании, проведенном в 2003 г., участвовали больные не просто пожилые, а очень пожилые и даже престарелые (от 85 до 101 года). Тем не менее даже у этих больных переносимость миртазапина была очень хорошей (S. Roose и соавт., 2003).
Во втором из упомянутых исследований, проведенном в 2007 г., участвовали 16 пациентов с депрессией позднего возраста. Авторам этого исследования удалось показать, что применение миртазапина не только купирует собственно депрессивную симптоматику у этих больных, но также уменьшает или устраняет коморбидные диссомнические нарушения, тревожность, беспокойство, внутреннее напряжение, коморбидную соматическую (алгическую) симптоматику, улучшает когнитивное функционирование этих больных и их общее качество жизни. При этом он очень хорошо переносится и имеет мало ПЭ в данной возрастной группе (I. Varia и соавт., 2007).

При депрессивных расстройствах на фоне соматических и неврологических заболеваний

Большой клинический интерес представляет также изучение эффективности и безопасности применения миртазапина при депрессивных состояниях, коморбидных с теми или иными соматическими или неврологическими заболеваниями (например, при постинфарктных и постинсультных депрессиях, депрессиях на фоне эпилепсии, дементных состояний). Ниже мы опишем результаты этих исследований.

При депрессиях на фоне дементных состояний

В одном двойном слепом плацебо-контролируемом сравнительном РКИ, в котором участвовали 218 пациентов, было показано, что миртазапин столь же эффективен и безопасен при лечении депрессивных состояний на фоне деменций различного генеза, сколь и сертралин. Спустя 13 нед от начала лечения различий по уровням депрессии и тревоги между группой, получавшей миртазапин, и группой, получавшей сертралин, выявлено не было. Обе группы статистически достоверно отличались от контрольной группы, получавшей плацебо, по уровням депрессии и тревоги (S. Banerjee и соавт., 2011).
Важно, что миртазапин способствует не только купированию депрессии и тревоги у больных с дементными состояниями, но и улучшает их сон, купирует психомоторное возбуждение и агрессивность. Кроме того, применение миртазапина для купирования бессонницы, возбуждения и агрессивности у этих больных, в отличие от применения для этих же целей бензодиазепинов или АП, не ассоциируется с ухудшением их когнитивного функционирования или с развитием двигательной беспомощности. Напротив, благодаря своим 5-HT7-блокирующим свойствам и способности косвенно повышать уровень ацетилхолина в префронтальной коре, миртазапин нередко улучшает остаточные когнитивные функции дементных больных (S. Stahl, 2013).
Для доказательства этого турецкие авторы в 2008 г. предприняли открытое проспективное пилотное исследование. В нем приняли участие 16 пациентов обоего пола с тяжелой бессонницей, психомоторным возбуждением (ажитацией) и/или агрессивностью на фоне болезни 
Альцгеймера. Авторам удалось показать, что применение миртазапина приводит к значительному клиническому улучшению у этих больных, к купированию бессонницы, психомоторного возбуждения, агрессивности, уменьшению проявлений коморбидной депрессии и тревоги. При этом миртазапин у этих больных не ассоциировался с возникновением каких-либо существенных ПЭ или с ухудшением когнитивных функций. Напротив, у части больных он улучшил остаточное когнитивное функционирование (S. Cakir, I. Kulaksizoglu, 2008).

При терапевтически резистентных депрессиях

Теоретической предпосылкой для прицельного изучения эффективности миртазапина в лечении ТРД послужил тот давно и хорошо известный практикующим клиницистам факт, что при наличии документированной резистентности депрессивного больного к применению одного какого-либо АД или даже к нескольким разным испробованным АД терапевтическую пользу этому больному может принести замена текущего препарата на другой, еще ранее не испробованный АД, из того же или другого фармакологического класса (Г.Э. Мазо, Н.Г. Незнанов, 2012; Ю.В. Быков и соавт., 2013).
При этом принято считать, что потенциально более эффективной и с теоретических позиций более обоснованной при ТРД, является замена АД из одного фармакологического класса, с одним механизмом действия, на АД из другого фармакологического класса, с другим или отличающимся механизмом действия. Кроме того, принято также считать, что при резистентности к тому или иному АД больше смысла имеет и потенциально более эффективна его замена на «более мощный» АД, на препарат с более широким спектром нейрохимического действия, затрагивающий большее количество рецепторных систем-мишеней в мозгу, – например, замена СИОЗС при резистентности к нему на СИОЗСиН, на ТЦА или на миртазапин (Г.Э. Мазо, Н.Г. Незнанов, 2012; Ю.В. Быков и соавт., 2013).
Между тем, как мы уже писали, миртазапин обладает широким спектром нейрохимического действия, затрагивающим все три основные участвующие в патогенезе депрессий моноаминергические системы мозга – серотонинергическую, норадренергическую и дофаминергическую. Он также обладает новым, необычным и атипичным механизмом прямого рецепторного действия, эффективно «обходящим» ограничения, накладываемые пресинаптической ауторегуляцией, и большой терапевтической мощностью в отношении тяжелых депрессий – мощностью, сопоставимой с таковой у наиболее активных ТЦА, таких как ами­триптилин (S. Kasper и соавт., 1997), кломипрамин (H. Richou и соавт., 1995), доксепин (M. Marttila и соавт., 1995), 
а также с мощными СИОЗСиН, такими как венлафаксин (J. Guelfi и соавт., 2001).
В контексте того, что причиной ТРД часто бывает явление интолерантности или отрицательной резистентности к АД, выраженные ПЭ при их применении, вызывающие невозможность достичь у данного конкретного больного терапевтически эффективной дозы АД, важное значение имеет также то, что миртазапин, несмотря на свою большую терапевтическую мощность, очень хорошо переносится больными и имеет мало ПЭ: его переносимость и уровень ПЭ при применении сопоставимы с таковыми у СИОЗС и гораздо лучше, чем у ТЦА и венлафаксина (M. Marttila и соавт., 1995; H. Richou и соавт., 1995; S. Kasper и соавт., 1997; E. Leinonen и соавт., 1999; J. Guelfi и соавт., 2001).
Нередкой причиной развития ТРД является также замедленное начало терапевтического действия у многих АД (особенно характерное для СИОЗС) в сочетании с нетерпеливостью больного, его неспособностью «дождаться эффекта» (что особенно часто наблюдается именно при тяжелых депрессиях, и это психологически понятно). Это приводит к неоднократным преждевременным прекращениям терапии АД из-за их предполагаемой неэффективности, к хронизации депрессии, а затем – к развитию свойственных хронической депрессии неблагоприятных нейрохимических и нейропластических изменений и изменений эндокринных функций, таких как гиперчувствительность пресинаптических «тормозных» рецепторов и/или снижение чувствительности постсинаптических, постепенная частичная атрофия лимбики и гиппокампа, смена характерной для «острых» депрессий гиперкортизолемии на хроническую гипокортизолемию («синдром хронической усталости», «синдром хронического истощения коры надпочечников»). Все это в конечном счете вызывает формирование терапевтической резистентности депрессий (Г.Э. Мазо, Н.Г. Незнанов, 2012; Ю.В. Быков и соавт., 2013).
В этом контексте важно то, что миртазапин характеризуется более быстрым началом действия по сравнению с большинством АД (особенно с СИОЗС), меньшим риском преждевременного прекращения лечения из-за его предполагаемой неэффективности или из-за обострения тревоги, возбуждения, анорексии, бессонницы, суицидальных тенденций или из-за парадоксального усиления депрессии в начале терапии (E. Leinonen и соавт., 1999).
Все сказанное обусловливает особый интерес к изучению эффективности при ТРД именно миртазапина как в монотерапии, так и в комбинациях с другими АД и/или с другими противорезистентными агентами. Ниже мы в хронологическом порядке опишем данные исследований и представления клинических случаев эффективности миртазапина при ТРД.
Судя по опубликованным данным исследований, больший интерес как ученых, так и практикующих клиницистов вызывает изучение возможностей применения миртазапина при ТРД не в монотерапии, а в качестве второго АД, или в качестве корректора ПЭ и потенцирующего агента к «основному» АД, или же в составе комбинаций с другими противорезистентными препаратами. Это не должно вызывать удивления, так как давно известно (в частности, из исследования STAR*D), что уже на втором-третьем шаге алгоритма лечения ТРД комбинирование препаратов имеет статистически достоверное преимущество перед последовательным перебором монотерапий и с каждым последующим шагом алгоритма (т.е. с нарастанием степени резистентности пациентов, «дошедших» до этого шага) разрыв в эффективности между последовательным перебором монотерапий и комбинированием препаратов прогрессивно увеличивается (Г.Э. Мазо, Н.Г. Незнанов, 2012; Ю.В. Быков и соавт., 2013).
Как указывает профессор Стивен Шталь, вошедшая во многие авторитетные руководства и гайды по лечению ТРД рекомендация о последовательном переборе 2–3 монотерапий перед тем, как прибегать к тактике комбинирования АД или к тактике потенцирования АД другими препаратами, в действительности не имеет достаточного клинического обоснования. Такая рекомендация связана не с сопоставимой эффективностью обоих подходов к лечению, а с необходимостью «защиты от дурака», с опасениями экспертов и регулирующих органов по поводу возможной полипрагмазии, возрастания риска ПЭ, нежелательных межлекарственных взаимодействий, чрезмерных и необоснованных расходов больного или страховой компании на лечение в случае, если бы рекомендация была сформулирована иначе (S. Stahl, 2013).
С профессором С. Шталем в этом согласны и российские эксперты по лечению ТРД, в частности Г.Э. Мазо и Н.Г. Незнанов, указывающие в своей книге, что последовательный перебор 2–3 монотерапий вовсе не является обязательным шагом или этапом в алгоритме лечения ТРД и что выбор того или иного подхода к лечению ТРД (монотерапевтического, комбинационного или аугментационного) должен диктоваться, с одной стороны, особенностями клинической ситуации, формой депрессии, личными предпочтениями больного, переносимостью им различных препаратов, финансовыми и другими соображениями, а с другой – квалификацией врача, его опытом в применении того или иного подхода и его личными предпочтениями. Жестких алгоритмов здесь быть не может, да и не должно (Г.Э. Мазо, Н.Г. Незнанов, 2012).
Так, еще в 1998 г. одна из групп исследователей сравнивала в РКИ эффективность и безопасность использования при ТРД двух комбинаций препаратов: ТЦА имипрамин + литий либо НаССА миртазапин + литий. При этом оказалось, что комбинация миртазапина с литием была статистически достоверно более эффективна в лечении ТРД, чем комбинация имипрамина с литием. Наблюдалось это не в последнюю очередь из-за лучшей переносимости комбинации миртазапина с литием по сравнению с альтернативной комбинацией (имипрамин + литий) из-за более частой возможности достичь терапевтически эффективной дозы обоих препаратов, а также из-за меньшего процента отказов от продолжения лечения. Кроме того, комбинация миртазапина с литием также вызывала статистически достоверно меньшее количество ПЭ, чем комбинация имипрамина с литием (J. Bruijn и соавт., 1998).
В другое, более позднее (от 1999 г.) двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ вошли 20 пациентов с различными степенями ТРД, у которых ранее оказался неэффективным как минимум один из следующих АД: венлафаксин, дезипрамин, тразодон или бупропион. Все эти пациенты были рандомизированы к получению в дополнение к текущему принимаемому АД либо миртазапина, либо плацебо. При этом было показано, что добавление миртазапина в качестве второго АД статистически достоверно эффективнее добавления плацебо. Оно принесло терапевтическую пользу более чем 50% пациентов, участвовавших в данном исследовании (L. Carpenter и соавт., 1999).
В еще одном двойном слепом сравнительном РКИ от 2000 г. другая группа исследователей решила сопоставить эффективность и безопасность применения при ТРД монотерапии пароксетином, монотерапии миртазапином и изначального комбинирования миртазапина с пароксетином. В этом РКИ также приняли участие 20 пациентов с различными степенями ТРД, ранее не получавшие ни миртазапина, ни пароксетина (G. Debonnel и соавт., 2000).
Авторам данного РКИ удалось показать, что комбинация миртазапина с пароксетином статистически достоверно эффективнее монотерапии любым из них при ТРД. Кроме того, такая комбинация также лучше переносится, чем монотерапия пароксетином. Дело в том, что миртазапин оказался эффективным корректором таких типичных ПЭ пароксетина, как тошнота, рвота, анорексия, начальное обострение тревоги и бессонницы, снижение либидо, аноргазмия и другие сексуальные дисфункции (G. Debonnel и соавт., 2000).
Авторы вышеупомянутого РКИ пришли к выводу, что комбинация миртазапина с пароксетином является высокоэффективным и безопасным способом лечения ТРД. По их мнению, такая комбинация заслуживает рассмотрения в качестве возможной стратегии лечения ТРД уже на втором-третьем шаге алгоритма вместо долгого и нередко мучительного для больных перебора монотерапий (G. Debonnel и соавт., 2000).
Изучался миртазапин в качестве потенциально эффективного терапевтического агента при ТРД также и в режиме монотерапии. Однако количество исследований по миртазапину в монотерапии при ТРД меньше, чем количество исследований, посвященных комбинированию миртазапина с другими АД или с какими-либо другими противорезистентными агентами.
Так, в проведенном в 2003 г. пилотном открытом проспективном исследовании эффективности и безопасности применения миртазапина в монотерапии при ТРД приняли участие 24 пациента с тяжелыми, полирезистентными формами ТРД. У всех этих пациентов ранее регистрировалась полная или частичная резистентность к различным стандартным АД (полное отсутствие терапевтического эффекта при их применении либо недостаточный, неполный терапевтический ответ) [D. Wan и соавт., 2003].
Назначение миртазапина (15–45 мг/сут, средняя доза составила 36,7 мг/сут) привело к купированию ТРД и становлению клинической ремиссии у 9 (38%) из 24 участвовавших в этом исследовании пациентов. При этом терапевтический эффект сохранялся на протяжении в среднем 14,1 мес лечения (D. Wan и соавт., 2003).
Это очень хороший статистический показатель при лечении полирезистентных больных с ТРД. Дело в том, что в знаменитом исследовании STAR*D было убедительно показано, что с каждым последующим неудачным терапевтическим триалом очередного АД вероятность достижения лечебного эффекта и тем более вероятность достижения полной клинической ремиссии быстро (практически экспоненциально) снижается, и даже в случае достижения ремиссии вероятность раннего рецидива депрессии повышается (Г.Э. Мазо, Н.Г. Незнанов, 2012; Ю.В. Быков и соавт., 2013).
Авторы процитированного нами исследования констатировали потенциальную полезность миртазапина в лечении тяжелых, полирезистентных форм ТРД и призвали к более глубокому изучению этого вопроса в формате широкомасштабных двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ (D. Wan и соавт., 2003).
Имипрамин и сертралин были плавно отменены. После назначения венлафаксина (в прежней дозе – 225 мг/сут) в комбинации с миртазапином (30 мг/сут) у больной уже через 2 нед было зафиксировано значительное уменьшение депрессивной и тревожной симптоматики. Через 2 мес женщина вышла в полную ремиссию. Через 4 мес такого лечения авторами сообщения была констатирована клиническая стабильность достигнутой симптоматической ремиссии. Кроме того, к этому сроку также началось восстановление социального функционирования больной, т.е. становление функциональной ремиссии. А ведь именно функциональная ремиссия, т.е. полное восстановление социального функционирования пациента, как мы знаем, является главной, но весьма амбициозной и часто трудно достижимой целью всякого психиатрического лечения (R. Ladeira и соавт., 2008).
В 2008 г. в двойном слепом сравнительном РКИ было показано, что применение при ТРД комбинации дулоксетина и миртазапина не только повышает эффективность лечения ТРД по сравнению с монотерапией любым из них, не только улучшает ближайшие и отдаленные результаты лечения ТРД, но и уменьшает или купирует вызванные дулоксетином нарушения либидо и сексуальной функции, качества сна и приводит к улучшению общего качества жизни больных с ТРД по сравнению с монотерапией любым из них (L. Ravindran и соавт., 2008).
В еще одном двойном слепом сравнительном РКИ, проведенном в 2010 г., приняли участие 150 пациентов с как минимум 2-й степенью ТРД (т.е. имеющих в анамнезе как минимум два неэффективных курса лечения различными АД в адекватных дозах и в течение достаточно длительного срока) [Y. Fang и соавт., 2010].
Все участвовавшие в вышеупомянутом РКИ пациенты с ТРД были рандомизированы к получению одного из трех ранее не испробованных ими АД – либо миртазапина (в дозе 45 мг/сут), либо венлафаксина в пролонгированной форме выпуска (в дозе 225 мг/сут), либо пароксетина (в дозе 20 мг/сут) на протяжении 8 нед (Y. Fang и соавт., 2010).
Авторами упомянутого исследования было показано, что все три изученных АД – и венлафаксин, и миртазапин, и пароксетин – имеют сопоставимую эффективность, переносимость и безопасность при лечении ТРД. Они заключили, что любой из этих трех АД может быть с успехом использован при купировании ТРД на третьем и более поздних шагах алгоритма лечения ТРД, т.е. у пациентов со 2-й степенью резистентности или выше (Y. Fang и соавт., 2010).
И, наконец, в самом свежем, от 2016 г., крупном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ изучали эффективность и безопасность адъювантного применения миртазапина (30 мг/сут) по сравнению с плацебо в качестве 2-го АД или потенцирующего агента у пациентов с 1-й степенью ТРД, ранее не ответивших или в недостаточной мере ответивших на монотерапию СИОЗС, СИОЗН или СИОЗСиН в адекватных дозах в течение как минимум 6 нед (D. Tallon и соавт., 2016).
Все участники данного исследования были рандомизированы к адъювантному получению в дополнение к текущему принимаемому АД (СИОЗС, СИОЗН или СИОЗСиН), либо плацебо, либо миртазапина (15 мг/сут в первые 2 нед, затем 30 мг/сут) на протяжении 12 нед с последующим открытым наблюдением и продолжением терапии в случае ее эффективности на срок до 12 мес (D. Tallon и соавт., 2016).
Авторами данного РКИ было убедительно показано, что адъювантное применение миртазапина (в дополнение к ранее неэффективному или недостаточно эффективному АД группы СИОЗС, СИОЗН или СИОЗСиН) является эффективным и безопасным методом преодоления ТРД. Этот метод может быть безопасно и эффективно использован на ранних этапах алгоритма лечения ТРД уже на втором шаге, т.е. у пациентов с 1-й степенью резистентности, не давших ответа или давших недостаточный, неполный ответ на одну монотерапию (СИОЗС, СИОЗН или СИОЗСиН в адекватных дозах в течение достаточного времени) [D. Tallon и соавт., 2016].
Важно также, что авторы этого исследования сумели показать, что такой подход к терапии ТРД экономически эффективен, так как приводит к резкому сокращению финансовых потерь от перебора нескольких неэффективных монотерапий, от длительной нетрудоспособности или сниженной трудоспособности больного и т.п. Кроме того, они также показали, что в связи с хорошей переносимостью и безопасностью такой комбинации применение этого метода лечения ТРД не требует высокой квалификации психиатра и даже вообще может не требовать участия психиатра (специализированного звена медицинской помощи) [D. Tallon и соавт., 2016].
Как показано в упомянутом РКИ, данный метод комбинированного лечения ТРД (сочетанием миртазапина с СИОЗС, СИОЗН или СИОЗСиН) может быть эффективно и безопасно использован прошедшими обучение применению АД, диагностике и лечению депрессий врачами первичного звена медицинской помощи, т.е. – обычными семейными врачами или участковыми терапевтами 
(D. Tallon и соавт., 2016).
Большой практический интерес представляет также возможность off-label-использования повышенных доз миртазапина в некоторых особо резистентных случаях ТРД. Такой подход оказался эффективным в отношении ряда других АД, известных до миртазапина. Например, известны случаи успешного преодоления ТРД за счет превышения доз ТЦА вплоть до 450–500 мг/сут имипраминового эквивалента (S. Stahl, 2015).
Описана успешность такого подхода и при дозировании венлафаксина (вплоть до 750 мг/сут), дулоксетина (до 180–240 мг/сут), СИОЗС и др. (S. Stahl, 2015).
В рамках изучения этого подхода известный психофармаколог профессор Стивен Шталь в своей книге «Case Studies», том II, описывает 35-летнего мужчину с тяжелой ТРД, полирезистентной к разным АД и даже к применению ЭСТ, у которого в конечном итоге терапевтический успех и долгожданную ремиссию принесло именно постепенное наращивание дозы миртазапина до необычно высокой (180 мг/сут) и поддержание этой дозы на протяжении 2 мес с последующим плавным снижением до 90 мг/сут, а затем до 45 мг/сут. При этом С. Шталь особо оговаривает, что этот больной не являлся «быстрым метаболизатором» миртазапина. Он связывает данный эффект большой дозы миртазапина при ТРД именно с его влиянием на k-опиоидные рецепторы при очень больших дозах (S. Stahl, 2015).
Кроме того, С. Шталь также пишет, что в его практике при лечении ТРД дозу миртазапина до 60–90 мг/сут приходилось превышать достаточно часто (по его собственным словам – «сплошь и рядом»). Он указывает, что это достаточно безопасный метод преодоления резистентности депрессий. Между тем плавное превышение доз миртазапина в «k-диапазон» (120–240 мг/сут), по его словам, приходилось предпринимать в единичных случаях. Тем не менее порой даже такой подход бывает терапевтически оправданным, что и иллюстрирует описанный им случай (S. Stahl, 2015; 2017).

При тревожных расстройствах

Предпосылками для прицельного изучения эффективности миртазапина в лечении различных ТР (панического расстройства – ПР, социального тревожного расстройства – СТР, генерализованного тревожного расстройства – ГТР, посттравматического стрессового расстройства – ПТСР) послужили следующие факты.
С одной стороны, ко времени открытия миртазапина было уже известно, что практически все остальные АД, за исключением бупропиона, эффективны в лечении не только депрессивных расстройств, но и различных ТР
 (S. Stahl, 2013). Это создавало логические предпосылки для изучения эффективности при ТР также и миртазапина, как нового и весьма перспективного АД.
С другой же стороны, ко времени открытия миртазапина было также известно, что значительная часть больных с различными ТР либо не реагирует или в недостаточной степени реагирует на применение «стандартных» при этих расстройствах АД 1 и 2-й и даже 3-й линий – СИОЗС и/или СИОЗСиН, затем ТЦА и необратимых ИМАО, либо не переносит или плохо переносит эти препараты (S. Stahl, 2013).
Третьей важной предпосылкой для прицельного изучения эффективности миртазапина при ТР стал его рецепторный профиль, исходя из которого у него заранее было предсказано наличие сильной анксиолитической активности. Действительно, как 5-HT2A/C-антагонизм, так и 5-HT3-антагонизм ассоциируются с проявлением анксиолитических свойств (что доказывается, в частности, успешностью off-label-применения при ряде ТР низких доз некоторых АП с сильными 5-HT2A/C-блокирующими свойствами вроде флупентиксола, кветиапина, оланзапина или аналогичным успехом при off-label-применении для лечения некоторых ТР селективных 5-HT3-антагонистов группы сетронов) [S. Stahl, 2013].
Доклинические исследования в различных моделях ТР на животных подтвердили наличие у миртазапина сильной анксиолитической и антипанической активности 
(S. Stahl, 2013).
И, наконец, четвертой, но не менее важной предпосылкой для изучения эффективности миртазапина при лечении ТР стали его хорошая общая переносимость (особенно по сравнению с ТЦА) и его профиль ПЭ, выгодно отличающий данный препарат в некоторых аспектах от АД групп СИОЗС и СИОЗСиН. Дело в том, что для многих больных с ТР неприемлема способность СИОЗС и СИОЗСиН вызывать выраженные сексуальные дисфункции, а также их способность давать в начале терапии обострение тревоги, беспокойства, возбуждения, бессонницы, тошноту, рвоту, снижение аппетита и массы тела. Для многих больных с ТР именно эти ПЭ являются менее приемлемыми, чем способность миртазапина давать сонливость, повышение аппетита и прибавку массы тела (S. Stahl, 2013).
Склонность именно этой группы больных к «зацикливанию» на ПЭ различных лекарств, к ипохондризации в ряде случаев может приводить к развитию стойкой, перманентной пост-СИОЗС-сексуальной дисфункции или перманентной бессонницы, не исчезающей и после прекращения лечения препаратами этих групп (S. Stahl, 2013).
С учетом всего сказанного, большой практический интерес вызывает изучение эффективности и безопасности миртазапина при ТР как хорошо переносимой и не вызывающей сексуальных дисфункций, начального обострения тревоги и бессонницы, снижения аппетита и похудения альтернативы применению при этих расстройствах АД групп СИОЗС или СИОЗСиН (S. Stahl, 2013).
Так, в частности, еще в 2001 г. в двух двойных слепых (одном плацебо-контролируемом и одном сравнительном, проводившихся в течение 15 и 9 нед соответственно) РКИ показаны высокая эффективность и безопасность применения миртазапина при лечении ПР. Было установлено, что эффективность миртазапина при лечении ПР статистически достоверно превосходит таковую у плацебо и сопоставима с эффективностью флуоксетина (M. Boshuisen и соавт., 2001; L. Ribeiro и соавт., 2001).
Авторами второго РКИ также была продемонстрирована гораздо лучшая переносимость миртазапина больными с ПР по сравнению с флуоксетином, меньшая частота возникновения у этой когорты пациентов таких ПЭ, как начальное обострение тревоги, беспокойства, внутреннего напряжения, бессонницы, учащение или усиление панических атак (ПА) в начале лечения, а также тошнота, рвота, анорексия, потеря массы тела, снижение либидо, аноргазмия или иные сексуальные дисфункции [L. Ribeiro и соавт., 2001].
Важно также, что анксиолитический эффект миртазапина при ПР наступает статистически достоверно быстрее, чем у флуоксетина, и что миртазапин характеризуется меньшим по сравнению с флуоксетином процентом ранних отказов от лечения по любой причине (например, из-за предполагаемой его неэффективности, или из-за плохой переносимости, начального обострения тревоги, бессонницы и ПА, или из-за других ПЭ) [L. Ribeiro и соавт., 2001].
Выводы о высокой эффективности, хорошей переносимости и безопасности применения миртазапина при ПР подтвердились и в более позднем (от 2003 г.) 12-недельном двойном слепом РКИ (M. Sarchiapone и соавт., 2003).
Изучались эффективность и безопасность применения миртазапина также и при других ТР, в частности при ПТСР. Так, еще в 2002 г. в 8-недельном пилотном открытом исследовании были продемонстрированы высокая эффективность и безопасность лечения ПТСР миртазапином (W. Bahk и соавт., 2002).
Впоследствии выводы авторов этого пилотного исследования об эффективности и безопасности лечения ПТСР миртазапином были подтверждены в нескольких двойных слепых РКИ. Так, в одном 8-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ по лечению ПТСР миртазапином, проведенном в 2003 г., было выявлено статистически достоверное преимущество миртазапина над плацебо по эффективности при хорошей его переносимости и низком уровне ПЭ (J. Davidson и соавт., 2003).
В 2004 г. другая группа авторов провела двойное слепое сравнительное РКИ, посвященное сопоставлению эффективности и безопасности миртазапина и сертралина при лечении ПТСР. При этом авторы обнаружили, что миртазапин имеет статистически достоверное преимущество перед сертралином как по эффективности лечения, так и по переносимости и характеризуется более быстрым наступлением терапевтического эффекта, меньшим процентом ранних отказов от лечения по любой причине, меньшим уровнем таких ПЭ, как начальное обострение тревоги, страхов, беспокойства, возбуждение или бессонница, анорексия, тошнота, рвота, сексуальные дисфункции. 
С другой же стороны, у миртазапина чаще выявлялись такие ПЭ, как сонливость, повышение аппетита, прибавка массы тела, чрезмерно яркие цветные сновидения (M. Chung и соавт., 2004).
В 2010 г. еще одна исследовательская группа предприняла попытку сопоставить в двойном слепом сравнительном РКИ эффективность и безопасность 8-недельного применения в лечении ПТСР миртазапина и пароксетина (одного из наиболее мощных анксиолитиков среди СИОЗС, что обусловливается как его высоким аффинитетом к белку-транспортеру серотонина – SERT, так и его М-холиноблокирующими и H1-гистаминблокирующими свойствами) [H. Seo и соавт., 2010].
Авторами упомянутого РКИ было показано, что миртазапин и пароксетин обладают приблизительно одинаковой эффективностью в лечении ПТСР. Однако миртазапин, по сравнению с пароксетином, в среднем лучше переносится, вызывает в среднем меньше ПЭ, в частности таких, как обострение тревоги, страхов, беспокойства, возбуждение или бессонница в начале терапии, анорексия, тошнота, рвота, сексуальные дисфункции (зато чаще пароксетина вызывает повышение аппетита, прибавку массы тела и сонливость, а также яркие цветные сны). Кроме того, миртазапин также характеризуется более быстрым по сравнению с пароксетином началом анксиолитического действия при ПТСР и меньшим процентом ранних отказов от лечения по любой причине (H. Seo и соавт., 2010).

При расстройствах обсессивно-компульсивного спектра

Как известно, при ОКР и расстройствах обсессивно-компульсивного спектра (РОКС) в отличие от депрессий и ТР эффективны далеко не любые АД, а только лишь те из них, которые обладают выраженной серотонинергической активностью. Таковы, в частности, СИОЗС, СИОЗСиН, а также наиболее серотонинергический из ТЦА – кломипрамин. 
В то же время любые другие ТЦА, а также СИОЗН при ОКР и РОКС неэффективны (статистически не отличаются от плацебо) [S. Stahl, 2013; B. Sadock и соавт., 2017].
Однако значительная часть больных с ОКР или РОКС не реагирует или в недостаточной мере реагирует на применение препаратов 1-й и даже 2 и 3-й линий, которыми для данной группы расстройств принято считать СИОЗС, СИОЗСиН и кломипрамин соответственно. Или же регистрируется непереносимость либо плохая переносимость этих препаратов больными. Это вызывает необходимость в поиске альтернативных подходов к лечению ОКР и РОКС, или способов потенцирования (аугментации) действия «основного» АД (СИОЗС, СИОЗСиН или кломипрамина), и/или коррекции его ПЭ и улучшения его переносимости (S. Stahl, 2013; B. Sadock и соавт., 2017).
Миртазапин как АД с весьма выраженными серотонин­ергическими свойствами, но в отличие от СИОЗС, СИОЗСиН и кломипрамина обусловленными не прямой блокадой ОЗ серотонина, а косвенным механизмом – снятием пресинаптического a2-адренергического гетерорегуляторного «тормоза», давно привлек внимание специалистов, занимающихся лечением ОКР и РОКС. Первые теоретические предположения о его возможной эффективности при этих расстройствах высказывались еще в 
1996 г., вскоре после его регистрации (W. Verhoeven и соавт., 1996).
В 1999 г. автор систематического обзора, посвященного возможностям применения миртазапина в психиатрии за пределами лечения депрессий, анализируя опубликованные сообщения клинических случаев и серий случаев, предположил, что миртазапин может быть эффективен в лечении не только различных ТР, но также ОКР и РОКС (P. Falkai, 1999).
В 2001 г. эффективность и безопасность миртазапина в лечении ОКР были впервые продемонстрированы в пилотном открытом исследовании (L. Koran и соавт., 2001).
Позднее в двух двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ, проведенных в 2003 и 2004 гг., было показано, что добавление миртазапина к стандартному лечению ОКР (в частности, к СИОЗС циталопраму или к единственному эффективному при ОКР ТЦА – кломипрамину) способно ускорить наступление терапевтического эффекта, уменьшить ПЭ этих препаратов, такие как бессонница и сексуальные дисфункции, и улучшить переносимость упомянутых АД (G. Marek и соавт., 2003; S. Pallanti и соавт., 2004).
Авторы обоих упомянутых РКИ показали также, что добавление миртазапина к стандартной терапии ОКР не только ускоряет наступление эффекта, но и способно повысить эффективность лечения как собственно ОКР, так и сопутствующей депрессии и тревоги, измеряемую степенью редукции обсессивно-компульсивной симптоматики Йеля–Брауна и степенью редукции депрессивной и тревожной симптоматики по шкалам Гамильтона для депрессии и для тревоги (G. Marek и соавт., 2003; S. Pallanti и соавт., 2004).
В последующем выводы об эффективности и безопасности миртазапина при ОКР в качестве адъюванта (второго АД) или в качестве потенцирующего агента в дополнение к стандартному лечению ОКР (СИОЗС, СИОЗСиН или кломипрамину) были подтверждены в двух двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ с противоположным дизайном, где больные изначально получали оба АД в открытом режиме, а затем были двойным слепым методом рандомизированы либо к продолжению терапии миртазапином, либо к получению плацебо (L. Koran и соавт., 2005; C. Schüle, G. Laakmann, 2005).
В обоих упомянутых РКИ в той группе больных, которая получала в дополнение к «основному» АД плацебо (т.е. были рандомизированы к отмене миртазапина после достигнутого на комбинированной терапии эффекта), отмечалось статистически достоверно большее количество рецидивов как ОКР, так и сопутствующей депрессивной и тревожной симптоматики. Таким образом, авторами этих РКИ было убедительно показано, что весь дополнительный лечебный эффект и его стабильное поддержание действительно обусловлены влиянием миртазапина, а не являются психологическим результатом воздействия на больного того факта, что он изначально получает мощную комбинацию двух АД (L. Koran и соавт., 2005; C. Schüle, G. Laakmann, 2005).
В двух свежих систематических обзорах (от 2013 и 2014 гг.), посвященных возможностям лечения ОКР в целом и возможностям аугментации или потенцирования стандартной терапии при резистентном ОКР в частности, миртазапин упоминается как одна из важнейших опций потенцирования при резистентном ОКР наряду с применением АП или буспирона (S. Arumugham, J. Reddy, 2013; M. Pizarro и соавт., 2014).

При первичных диссомнических расстройствах

Сильное и быстро наступающее, с первых дней терапии, снотворно-седативное действие миртазапина, с одной стороны, обусловливает его давно подмеченную и исследователями, и практикующими клиницистами высокую эффективность в устранении диссомнических нарушений, коморбидных с депрессией и/или тревожными состояниями или вторичных по отношению к депрессии и тревоге; с другой стороны, этот же эффект миртазапина оборачивается высокой частотой возникновения при лечении им таких ПЭ, как дневная сонливость, чрезмерная седация (G. Stimmel и соавт., 1997).
Позднее было показано, что миртазапин, являясь умеренным (Ki=265 nM) блокатором 5-HT7-подтипа серотониновых рецепторов, способен не только улучшать засыпание и собственно сон, но и оказывать сильное нормализующее действие на его фазовую структуру и архитектонику, а также на циркадные ритмы, например при синдроме позднего засыпания или при синдроме «не24-часовых суток» (S. Stahl, 2013; B. Sadock и соавт., 2017).
Все это стимулировало интерес к изучению эффективности миртазапина при первичных диссомнических расстройствах (т.е. вне контекста бессонницы, возникающей как следствие депрессий или тревожных состояний, или в случаях, когда депрессия и тревога, наоборот, вторичны по отношению к диссомнии).
Так, в 2000 г. в 2-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ, сравнивавшем эффективность и безопасность применения миртазапина в дозах 15 и 30 мг/сут при лечении первичной инсомнии, приняли участие 130 пациентов. У многих из них отмечались вторичные тревожные и депрессивные расстройства, «ипохондрия сна» (F. Radhakishun и соавт., 2000).
Авторы этого исследования сумели показать, что обе дозы миртазапина ассоциируются со статистически достоверным улучшением качества и продолжительности сна, нормализацией засыпания, улучшением фазовой структуры и архитектоники сна, нормализацией циркадных ритмов, повышением дневной активности и уровня бодрствования днем у пациентов с первичной инсомнией. Одновременно редукции подвергалась коморбидная или вторичная по отношению к диссомнии тревожная, депрессивная и ипохондрическая симптоматика (F. Radhakishun и соавт., 2000).
В 2002 г. в другом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ на 20 молодых здоровых добровольцах было показано, что однократный прием 30 мг миртазапина на ночь ассоциируется со статистически достоверным по сравнению с плацебо улучшением качества, фазовой структуры, продолжительности и эффективности сна (последний параметр обозначает субъективное ощущение «выспанности», отдыха после сна) даже у здоровых людей, у которых фазовая структура сна исходно не нарушена 
(S. Aslan и соавт., 2002).
В 2003 г. в еще одном 8-недельном двойном слепом сравнительном РКИ авторы сопоставляли эффективность миртазапина и флуоксетина в устранении диссомнических нарушений на фоне коморбидной депрессии и/или тревоги. В этом РКИ не проводилось клинически важного различия между пациентами с первичной инсомнией и вторичными депрессивными и тревожными состояниями и пациентами с депрессией и/или тревогой и вторичными диссомническими нарушениями вследствие ее. Оба типа нарушений оценивались просто как «коморбидные». Число участников исследования составило 19 человек (A. Winokur и соавт., 2003).
Авторы этого РКИ показали, что применение миртазапина при диссомнических расстройствах ассоциируется со статистически достоверным значительным улучшением общей продолжительности сна, качества и фазовой структуры сна и латентности сна (времени засыпания) по сравнению с флуоксетином. Кроме того, применение миртазапина ассоциируется также с более быстрой и более глубокой редукцией коморбидной с диссомниями депрессивной и тревожной симптоматики по сравнению с флуоксетином (A. Winokur и соавт., 2003).
Отдельно авторы упомянутого РКИ отметили различия во влиянии миртазапина и флуоксетина на REM-фазу сна (фазу быстрых движений глаз). С одной стороны, давно известно, что депрессивные состояния сопровождаются резким уменьшением латентности REM-фаз (времени до наступления первой REM-фазы), увеличением общего количества и продолжительности REM-фаз, что приводит к частым ночным пробуждениям, кошмарам, развитию субъективного ощущения «невыспанности», поверхностного, беспокойного сна. Известно также, что депривация сна (полная или частичная – лишение только REM-фаз) оказывает антидепрессивное действие и что применение большинства АД, в том числе флуоксетина, оказывает сильное подавляющее влияние на REM-сон. Это признается важной частью их антидепрессивного эффекта (A. Winokur и соавт., 2003).
С другой же стороны, также известно, что чрезмерно глубокое подавление REM-сна, свойственное большинству АД, в частности СИОЗС и СИОЗСиН, ассоциируется с возникновением чувства усталости, сонливости, вялости, апатии днем (по аналогии с искусственной депривацией REM-сна), с нарушениями памяти и другими КН (так как REM-сон играет важную роль в консолидации памяти и в переработке накопленной за день информации). В этом контексте весьма важно, что миртазапин в отличие от большинства АД, в частности от СИОЗС и СИОЗСиН, не обладает нежелательным чрезмерным подавляющим воздействием на REM-сон и не вызывает упомянутых ПЭ. Это может объяснять, почему миртазапин улучшает не только сон, но и когнитивное функционирование больных с депрессиями (ведь он не нарушает консолидацию памяти во сне, происходящую именно в REM-фазах) [A. Winokur и соавт., 2003].
В то же время отсутствие у миртазапина подавляющего воздействия на REM-фазу сна иногда может приводить к развитию при терапии им таких интересных специфических ПЭ, как яркие цветные сны и даже кошмары, парасомнии (снохождение, сноговорение), синдром беспокойных ног перед сном или же неоднократные ночные эрекции, возникающие у мужчин именно во время REM-фаз и порой приводящие к ночным пробуждениям (S. Stahl, 2013).

При расстройствах пищевого поведения

Способность миртазапина значительно повышать аппетит и вызывать прибавку массы тела больных, в большинстве случаев рассматриваемая как нежелательный его ПЭ, является весьма желательным его свойством в контексте лечения нервной анорексии (НА). Дополнительный смысл применению именно миртазапина при лечении НА придает его сильная противорвотная активность, важная в свете того, что многие больные с НА либо вызывают у себя рвоту после еды, либо страдают привычными рвотами, спонтанно возникающими после еды (S. Stahl, 2013; B. Sadock и соавт., 2017).
Важна при лечении НА также сильная снотворно-седативная, анксиолитическая и антидепрессивная активность миртазапина. Она способствует не только эффективному купированию коморбидных с НА депрессии, тревоги и бессонницы, но и снижению за счет развивающейся при приеме миртазапина седации, свойственной многим больным с НА чрезмерной, порой даже изнуряющей физической активности, предпринимаемой «в целях похудения» (S. Stahl, 2013; B. Sadock и соавт., 2017).
Эти теоретические положения о возможной эффективности миртазапина при лечении НА подтверждаются и клинической практикой. Так, в 2006 г. описан клинический случай 27-летней женщины с тяжелой НА, сопутствующими депрессией, тревогой, бессонницей и привычными рвотами. На момент поступления в стационар больная весила всего 24 кг (индекс массы тела – ИМТ=9,8 кг/м2). Лечение миртазапином (30 мг/сут) в комбинации с оланзапином 
(10 мг/сут) на протяжении 6 мес привело не только к купированию проявлений коморбидных депрессии, тревоги и бессонницы, но и к увеличению массы тела больной до 38 кг (ИМТ=15,5 кг/м2), а также к прекращению привычных рвот. При этом каких-либо ПЭ от данной комбинации у пациентки не отмечалось. Переносимость лечения миртазапином и оланзапином у этой больной была очень хорошей, несмотря на исходно низкую массу тела и выраженное истощение на момент начала лечения (T. Wang и соавт., 2006).
Позднее, в 2011 г., D. Safer и соавт. описали клинический случай 50-летней женщины с НА, резистентной к стандартному лечению (препаратам группы СИОЗС), коморбидными депрессией, тревожностью, бессонницей и преждевременным климаксом. На момент обращения к врачу больная весила всего 39,7 кг, что составляет 82,9% от нижней границы рекомендуемой, согласно ИМТ. У этой женщины применение миртазапина в дозе 45 мг/сут в течение 6 мес в сочетании с когнитивно-поведенческой психотерапией и гормональной заместительной терапией по поводу раннего климакса привело к становлению ремиссии как по линии НА, так и по линии коморбидных депрессии, тревоги и бессонницы, а также к 18% прибавке массы тела (т.е. к ее фактической нормализации). Важно, что стабильность достигнутой ремиссии сохранялась на протяжении последующих 11 мес наблюдения (D. Safer и соавт., 2011).

Заключение

Как видно из приведенных нами данных литературы, миртазапин (Каликста®) является высокоэффективным, мощным (сопоставимым по терапевтической мощности с препаратами группы СИОЗСиН и ТЦА) и, что немаловажно, быстродействующим АД. Он эффективен и безопасен в лечении разных форм депрессий, в том числе депрессий у беременных и кормящих матерей, у больных пожилого и старческого возраста, депрессий на фоне соматических заболеваний, органических поражений ЦНС (в частности, постинсультных и постинфарктных депрессий) и др.
Благодаря особенностям своего механизма действия, миртазапин (Каликста®) также часто оказывается эффективен при ТРД, в том числе в случаях, резистентных ко многим другим АД. При этом, что особенно важно, миртазапин (Каликста®) проявляет терапевтическую эффективность при ТРД не только в режиме монотерапии, но и в составе комбинаций с другими АД (например, с СИОЗС, СИОЗСиН или с ТЦА), и в составе многокомпонентных лекарственных коктейлей. В подобных комбинациях он может быть эффективен и в тех случаях, которые ранее оказались резистентными к последовательным монотерапиям как миртазапином, так и вторым АД.
В некоторых особо резистентных случаях ТРД может оказаться эффективным превышение стандартных доз миртазапина до 60–90 мг/сут. В литературе описаны безопасность и эффективность превышения его доз даже до 180–240 мг/сут.
Литературные данные также свидетельствуют о том, что миртазапин высокоэффективен и безопасен не только в лечении депрессий, но и в терапии различных ТР, в частности ГТР, ПР, СТР, ПТСР, расстройств ОКР-спектра, в том числе и в случаях, резистентных к терапии другими АД. У больных шизофренией и другими РШС миртазапин способствует не только уменьшению депрессии, но и коррекции негативной симптоматики, улучшению когнитивного функционирования. У больных с аутизмом и другими РАС миртазапин способствует коррекции неадекватного сексуального поведения, уменьшению навязчивой мастурбации, сексуальной расторможенности, улучшению социального взаимодействия и эмпатии, уменьшению проявлений коморбидной депрессии, тревоги, бессонницы, раздражительности и агрессивности, стереотипий.
Важной особенностью миртазапина являются его сильное и быстро наступающее (с первых дней) снотворно-­седативное действие и нормализующее влияние на циркадные ритмы, а также его стимулирующее влияние на аппетит и его способность вызывать прибавку массы тела. Благодаря этим свойствам миртазапин широко используется в терапии диссомнических нарушений и нарушений циркадных ритмов, а также нервной анорексии.
В наркологии миртазапин, благодаря своему сильному инверсному агонизму к 5-HT2A/C- и 5-HT3-серотониновым рецепторам, а также слабому парциальному агонизму к k-опиоидным рецепторам, эффективен в купировании 
абстиненции и в уменьшении как постабстинентной депрессии, тревоги и бессонницы, так и собственно патологического влечения к различным ПАВ – к алкоголю, ПС, бензодиазепинам и др.
Резюмируя все вышесказанное, можно заключить, что миртазапин (Каликста®) является весьма ценным расширением терапевтического арсенала врачей-психиатров и психиатров-наркологов.

Сведения об авторах

Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве

Быков Юрий Витальевич – ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com