Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2023

The possibilities of outpatient use of methadoxyl in oral form in alcohol-related disorders. Resolution of the Council of Experts (November 10, 2023)

Yu.P. Sivolap1, V.E. Medvedev1, A.R. Asadullin2,3, K.V. Rybakov2, M.A. Vinnikova4,5, A.Yu. Nenastiev4,5, I.V. Zhirov6,7

1 Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russian Federation;
2 FGBU "V.M. Bekhterev National Medical Research Center of Psychiatry and Neurology" of the Ministry of Health of the Russian Federation, St. Petersburg;
3 FGBOU VO Bashkir State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Ufa;
4 Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Moscow, Russia;
5 GBUZ "Moscow Scientific and Practical Center of Narcology of the Department of Health of the city of Moscow, Moscow, Russia;
6 FGBU "National Medical Research Center of Cardiology named after Academician E.I. Chazova" Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia;
7 FGBOU DPO "Russian Medical Academy of Continuing Professional Education" of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia

Abstract
Alcohol abuse and its negative consequences are the significant problem in society and clinical medicine and are related to modifiable factors of early mortality. The global problem of alcohol use disorders and alcohol-associated mortality necessitates the provision of effective assistance to people experiencing difficulties with alcohol, including in cases where seeking professional medical help for one reason or another is not possible. One of the medications available for self-administration without a physician’s prescription by persons with alcohol use disorders is metadoxine. Numerous clinical studies, including controlled trials, have proven the effectiveness of metadoxine in acute and chronic alcohol intoxication, alcohol withdrawal, alcoholic liver disease and alcohol dependence itself. The practical absence of side effects noted by many researchers indicates good tolerability of metadoxine and the possibility of its safe oral self-administration without a physician’s prescription.
Key words: alcohol consumption; alcohol use disorder; acute alcohol poisoning; chronic alcoholic intoxication, alcohol withdrawal; alcohol liver disease; alcohol-related mortality; metadoxine.
For citation: Yu.P. Sivolap, V.E. Medvedev, A.R. Asadullin, K.V. Rybakov, M.A. Vinnikova, A.Yu. Nenastiev, I.V. Zhirov. The possibilities of outpatient use of methadoxyl in oral form in alcohol-related disorders. Resolution of the Council of Experts (November 10, 2023). Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2023; 6: 24–27. 

Злоупотребление алкоголем и его неблагоприятные последствия представляют собой значимую проблему общества и клинической медицины и относятся к модифицируемым факторам риска ухудшения здоровья (в том числе в связи с сердечно-сосудистыми болезнями и поражением печени) и преждевременной смертности населения.
В течение по крайней мере двадцати последних лет отмечается увеличение употребления алкоголя и связанных с алкоголем преждевременных смертей, в том числе вызванных алкогольной болезнью печени, во многих регионах мира, включая США и Российскую Федерацию [1].
Глобальная проблема расстройства употребления алкоголя и алкоголь-ассоциированной летальности определяет необходимость эффективной помощи людям, испытывающим трудности с алкоголем, в том числе в тех случаях, когда обращение за профессиональной медицинской помощью по тем или иным причинам не является возможным.
В качестве одного из лекарственных средств, которое можно рассматривать для самостоятельного применения без назначения врача индивидами с расстройством употребления алкоголя, является метадоксин. 
10 ноября 2023 г. состоялся совет экспертов, посвященный вопросам возможного самостоятельного – без врачебного назначения и/или без врачебного контроля – приема метадоксина в таблетированной форме как одного из безопасных лекарственных средств с благоприятным профилем безопасности, способного уменьшать негативные последствия злоупотребления алкоголем у лиц с рискованным употреблением алкоголя или алкогольной зависимостью, не обращающихся за специализированной наркологической помощью.
В ходе обсуждения эффективности и безопасности метадоксина на основе мирового опыта применения препарата, а также на основании собственной клинической практики, эксперты пришли к мнению, выраженному в данной резолюции. 

Безопасность метадоксина 

Эффективность и безопасность метадоксина доказана многочисленными доклиническими и клиническими исследованиями, в том числе с наивысшим уровнем доказательности – двойными слепыми рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями [2]. Такая доказательная база достоверно установила и в дальнейшем подтвердила способность метадоксина к ускорению выведения алкоголя из крови при острой интоксикации, восстановлению функциональной структуры печени, улучшению неврологических функций и психического состояния пациентов, злоупотребляющих алкоголем; особенно подчеркивается высокая переносимость и практическое отсутствие побочных эффектов, свидетельствующие о надлежащем профиле безопасности метадоксина [3]. 
Данные постмаркетинговых исследований и мониторинга фармакологического надзора не содержат сведений о нежелательных явлениях со стороны сердечно-сосудистой системы при клиническом применении метадоксина, несмотря на достаточно частую кардиологическую коморбидность у типичного пациента с расстройством употребления алкоголя.
Фармакодинамика и фармакокинетика метадоксина лежат за пределами его влияния на сердечно-сосудистую систему, поэтому кардиологическая безопасность препарата не предполагает отдельного изучения по мнению компании-разработчика, и соответствующие исследования по этому вопросу не входили в стратегию изучения препарата в стадии разработки.
Исходные вещества, составляющие молекулу метадоксина – пиридоксин и L-2-пирролидон-5-карбоксилат – не влияют на сердце и кровообращение, что позволяет предполагать заведомое отсутствие у метадоксина кардиотропных и вазотропных эффектов.
На основании всего перечисленного эксперты заключили, что метадоксин не может влиять на гемодинамику, включая такие ее параметры, как сердечная проводимость, частота сердечных сокращений, сердечный выброс, периферическое сосудистое сопротивление, артериальное давление и скорость кровотока.
Согласно ряду исследований, при использовании метадоксина возможно ускорение протрезвления. В частности, в исследовании Shpilenya et al. использование метадоксина в инъекционной форме в дозе 900 мг значительно уменьшало период полувыведения этанола из крови (с 6,70 ± 1,84 до 5,41 ± 1,99 ч; р < 0,013) и способствовало его ускоренной элиминации. 
Влияние на период полувыведения этанола из крови сопровождалось заметным повышением темпов выздоровления пациентов, определяемого как время ступенчатого снижения уровней этанола в крови в (граммах на литр), отражающего степень интоксикации: 0-0,5 – отсутствие интоксикации; 0,51-1,0 – легкая интоксикация; 1,1-2,5 – умеренная интоксикация; >2,5 – тяжелая интоксикация. 
Медиана времени до начала выздоровления составила 0,95 ч при приеме метадоксина и 2,34 ч при приеме плацебо (р = 0,013). 
Уменьшение концентрации алкоголя в крови сопровождалось редукцией клинических симптомов отравления [4]. 
Вместе с тем протрезвление под влиянием метадоксина не следует рассматривать как «быстрое» или «медленное», поскольку протрезвление – процесс с индивидуальными параметрами, зависящими от функции печени, особенностей метаболизма и генотипа человека. 
Механизм фармакологического действия метадоксина заключается в модулировании ферментативных систем, влияющих на трансформацию и элиминацию этанола. Так, метадоксин стимулирует окисление не только этанола под влиянием алкогольдегидрогеназы, но и его токсичного метаболита – ацетальдегида при участии ацетальдегиддегидрогеназы. 
Благодаря повышению активности ацетальдегиддегидрогеназы метадоксин способствует выведению ацетальдегида и его окислению до значительно менее токсичного ацетата (уксусной кислоты), который, в свою очередь, через ацетил-коэнзим А превращается в легко выводящиеся из организма воду и углекислый газ.
Считается, что ацетальдегид и гомоцистеин увеличивают риск сердечно-сосудистых осложнений. 
Поскольку метадоксин стимулирует элиминацию гомоцистеина, с повреждающим влиянием которого на интиму сосудов и другими патогенетическими механизмами связано развитие сердечно-сосудистых болезней, можно предполагать наличие у метадоксина потенциальной способности улучшать состояние кровеносной системы и снижать кардиологические риски, в том числе связанные со злоупотреблением алкоголем или сопутствующие алкогольной зависимости.
В связи с высокой безопасностью и практическим отсутствием побочных эффектов, доказанными многочисленными исследованиями [5-9]1, данными фармаконадзора, а также практическим опытом авторов применения метадоксина, был сделан вывод, что метадоксин обладает значительными преимуществами в сравнении с другими лекарственными средствами, например дисульфирамом, применяемым в лечении алкогольной зависимости и характеризующимся выраженными токсическими свойствами даже в отсутствие употребления алкоголя и возникающей при этом дисульфирам-алкогольной реакции.
Более того, метадоксин является фармакологическим антиподом дисульфирама: если дисульфирам подавляет активность ацетальдегиддегидрогеназы, что приводит к задержке ацетальдегида в организме, то, как уже говорилось выше, метадоксин проявляет противоположный эффект, способствуя снижению токсической нагрузки метаболитов этанола на организм. 
Неудовлетворительная переносимость дисульфирама лежит в основе низкой приверженности терапии, тогда как практическое отсутствие побочных эффектов и быстрое улучшение субъективного психофизического состояния под влиянием метадоксина, напротив, способствуют высокой приверженности лечению данным препаратом.
Все эксперты пришли к единодушному выводу о высоком общем профиле безопасности метадоксина, включая кардиологическую безопасность, и заключили, что представления о сердечно-сосудистых рисках при использовании метадоксина не имеют под собой достаточных оснований.

Эффективность, показания к применению и продолжительность приема метадоксина

Кроме стандартных показаний к применению метадоксина, авторами были выделены и другие клинические ситуации, в которых может быть применен метадоксин. Например, метадоксин может быть полезен индивидам, эпизодически употребляющим алкоголь без признаков зависимости. Таким людям метадоксин способен помочь в облегчении похмельного (постинтоксикационного) состояния.
Метадоксин может принести пользу пациентам, которые отдают себе отчет в наличии у них алкогольной зависимости, объективно оценивают собственное состояния и полагают, что способны самостоятельно преодолеть трудности с употреблением алкоголя без обращения к наркологу или врачу другой специальности. 
При продолжении употребления алкоголя метадоксин способен уменьшить негативные последствия благодаря снижению токсической нагрузки, создаваемой этанолом и его токсичными метаболитами. 
Кроме того, метадоксин уменьшает симптомы тревоги и нарушения сна, связанных с употреблением алкоголя.
Прием метадоксина позволяет рассчитывать на достижение и поддержание трезвости по крайней мере у части мотивированных к излечению индивидов [10].
Важным свойством метадоксина для амбулаторного внемедицинского применения является уменьшение проявлений алкогольной болезни печени, позволяющего смягчить ее течение и предотвратить неблагоприятную динамику с развитием фиброза, алкогольного цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы [11, 12].  
Наконец, существуют основания для предположения, что по крайней мере часть пациентов с расстройством употребления алкоголя, состояние которых улучшится после самостоятельного приема метадоксина, в дальнейшем может обратиться за профильной медицинской помощью с целью достижения более значимых результатов в улучшении собственного здоровья.
Метадоксин обладает гепатопротективными и нейропротективными свойствами, уменьшает проявления алкогольной болезни печени и алкогольной полинейропатии и проявляет свойства антиоксиданта. Кроме того, метадоксин способен оказывать антикрейвинговое воздействие и уменьшать потребность в алкоголе, проявлять анксиолитические и седативные эффекты и улучшать когнитивные функции. Все эти перечисленные эффекты способствуют возможному назначению метадоксина широкому кругу пациентов.
Длительный прием метадоксина способствует реализации его терапевтического потенциала, и, благодаря высокой безопасности препарата, курс лечения не требует врачебного контроля. Данный тезис распространяется только на пероральную форму данного препарата, так как применение инъекций всегда сопряжено с дополнительным риском за счет пути введения и должно проводиться исключительно под контролем врача. 
Современные научные данные дают основания для предположения, что самостоятельный (без назначения врача) пероральный прием метадоксина в форме таблеток способен уменьшать проявления острого отравления алкоголем и хронической алкогольной интоксикации, облегчать прекращение употребления алкоголя и смягчать проявления синдрома отмены.
Более свободный доступ к метадоксину способен уменьшить преждевременную смертность, вызванную алкоголем, как у людей с эпизодическим рискованным употреблением алкоголя без признаков зависимости, так и у пациентов с алкогольной зависимостью, не готовых к обращению за помощью к специалисту в связи со стигматизацией наркологического лечения и затрудненным доступом к рецептурным лекарственным средствам.
Все эксперты пришли к выводу, что для достижения максимального терапевтического результата без существенных рисков осложнений метадоксин может самостоятельно использоваться индивидами, испытывающими трудности с алкоголем и обнаруживающими признаки хронической интоксикации алкоголем, без назначения врача и врачебного контроля продолжительностью курса приема до трех месяцев.
Уменьшение потребления алкоголя в популяции, помимо очевидной пользы для злоупотребляющих алкоголем и членов их семей, представляет собой безусловное общественное благо, а возможность самостоятельного приема метадоксина для смягчения связанных с алкоголем медицинских и социальных проблем может, по мнению авторов этой статьи, послужить достижению этого блага.

При поддержке: статья спонсируется ООО «Си Эс Си ЛТД»
Supported by: The article is sponsored by C.S.C. LTD.

Информация об авторах:
Сиволап Ю.П. - https://orcid.org/0000-0002-4494-149X
Медведев В.Э. - https://orcid.org/0000-0001-8653-596X
Асадуллин А.Р. - https://orcid.org/0000-0001-7148-4485
Рыбакова К.В.- https://orcid.org/0000-0003-1797-1121
Винникова М.А. - https://orcid.org/0000-0003-3289-8786
Ненастьева А.Ю. - https://orcid.org/0000-0002-9790-895х
Жиров И.В. - https://orcid.org/0000-0002-4066-2661

Автор, ответственный за переписку: Сиволап Ю.П. — e-mail: yura-sivolap@yandex.ru

Information about the authors:
Sivolap Yu.P. - https://orcid.org/0000-0002-4494-149X
Medvedev V.E. - https://orcid.org/0000-0001-8653-596X
Asadullin A.R. - https://orcid.org/0000-0001-7148-4485
Rybakova K.V. - https://orcid.org/0000-0003-1797-1121
Vinnikova M.A. - https://orcid.org/0000-0003-3289-8786
Nenasteva A.Yu. - https://orcid.org/0000-0002-9790-895х
Zhirov I.V. - https://orcid.org/0000-0002-4066-2661
Corresponding author: Sivolap Yu. P. — e-mail: yura-sivolap@yandex.ru