Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2011
Тревожные расстройства и их коррекция в амбулаторной психиатрической практике №06 2011
Номера страниц в выпуске:30-35
Приведен анализ современных подходов к лечению тревожных расстройств, в том числе коморбидных с депрессией. Представлены результаты коррекции тревожных расстройств у больных психосоматического и наркологического профиля с применением анксиолитика нового поколения Афобазола. Показана эффективность препарата в отношении психической и соматической тревоги, диссомнии, депрессии невротического уровня. Продемонстрировано улучшение качества жизни больных на фоне лечения афобазолом.
Резюме. Приведен анализ современных подходов к лечению тревожных расстройств, в том числе коморбидных с депрессией. Представлены результаты коррекции тревожных расстройств у больных психосоматического и наркологического профиля с применением анксиолитика нового поколения Афобазола. Показана эффективность препарата в отношении психической и соматической тревоги, диссомнии, депрессии невротического уровня. Продемонстрировано улучшение качества жизни больных на фоне лечения афобазолом.
Ключевые слова: тревожные расстройства, терапия, психосоматика, наркология.
Anxiety disorders and their correction in outpatient psychiatric practice
N.N.Petrova
Department of Psychiatry and Narcology, Saint Petersburg State University
Summary. The paper analyzes current approaches to treating anxiety disorders, including comorbid depression. It gives the results of correction of anxiety disorders in psychosomatic and narcological patients, by using the new-generation anxiolytic Afobazole. The drug is shown to be effective in treating psychic and somatic anxiety, dyssomnia, and neurotic depression. Afobazole therapy demonstrated a better quality of life in patients.
Key words: anxiety disorders, therapy, psychosomatics, narcology.
Актуальность проблемы тревожных расстройств определяется их клинической гетерогенностью, тенденцией к затяжному течению и формированию коморбидных соотношений с депрессивной и соматоформной симптоматикой [25, 27]. По данным T.Strine и соавт., распространенность тревожных расстройств среди населения составляет 15% [33]. Наиболее часто встречаются легкие или умеренно выраженные тревожные расстройства типа ситуационно обусловленных личностных реакций, нозогенные расстройства и генерализованное тревожное расстройство (ГТР), что определяет преобладание таких пациентов в амбулаторной психиатрической практике [32].
Необходимость оптимизации лечебных мероприятий обусловлена широкой распространенностью тревожных расстройств не только среди внебольничного контингента психиатрических пациентов, но и в других отраслях медицины. Клинически тревожные расстройства проявляются психическими и соматическими (вегетативными) симптомами, важной отличительной чертой которых является полисистемность. В связи с этим значительное число пациентов, у которых преобладают соматовегетативные проявления тревоги, обращаются не к психиатрам (психотерапевтам), а к врачам-интернистам: терапевтам, кардиологам, гастроэнтерологам, пульмонологам, дерматологам, онкологам и другим специалистам [12, 31].
Психофармакотерапия тревожных расстройств представляется актуальной и достаточно непростой задачей. Основным методом коррекции тревожных расстройств является прием анксиолитических препаратов. Первыми использовавшимися человечеством средствами с анксиолитическим эффектом были алкоголь и опиаты. В ХIX в. начали применять бромиды, в XX в. – барбитураты и резерпин. С середины ХХ в. ведущее место в анксиолитической терапии занимают препараты бензодиазепинового ряда – транквилизаторы (от латинского слова tranquillo – успокаивать). Транквилизаторы определяют как лекарственные средства, подавляющие или способные уменьшать выраженность беспокойства, страха и напряженности. Спектр действия данной группы психотропных препаратов достаточно широк благодаря быстрому развитию неспецифического тормозного ГАМКергического эффекта, за счет которого наступает миорелаксация, купируются судороги и спазмы, развиваются седативный и вегетостабилизирующий эффекты. Транквилизаторы эффективны при фобиях, способны редуцировать как психическую, так и соматическую тревогу. Этим обусловлено широкое применение этих препаратов во многих областях медицины, в том числе в хирургической практике для премедикации, в гинекологии для лечения климактерических расстройств и предменструального синдрома, в психиатрии – при расстройствах адаптации, купировании ажитации и т.д. Однако, обладая выраженными противотревожными свойствами, большинство представителей группы бензодиазепинов вызывают чрезмерную седацию и миорелаксацию, а при длительном применении могут вызывать аддикцию.
Симптомы поведенческой токсичности (дневная сонливость, замедление когнитивных процессов, снижение остроты реакций, внимания и памяти) и риск злоупотребления бензодиазепиновыми транквилизаторами ограничивают возможности их применения в амбулаторной практике [4]. Кроме того, взаимодействие бензодиазепиновых анксиолитиков с некоторыми соматотропными препаратами (a-адреномиметиками, a- и b-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, производными метил-ксантина) в ряде случаев можно рассматривать как неблагоприятное. Так, при одновременном приеме лекарств бензодиазепинового ряда с клонидином (клофелином) и пропранололом отмечаются усиление гипотензивного эффекта, угнетающее действие на центральную нервную систему, рефлекторная тахикардия. Бензодиазепиновые анксиолитики усиливают адренолитическое действие фентоламина, тропафена, индорамина вплоть до развития тяжелой гипотензивной реакции, что создает трудности при использовании этих препаратов у соматически больных.
Транквилизаторы не эффективны при коморбидных тревожных и депрессивных расстройствах, которые широко распространены в современной клинической практике. В этих случаях целесообразно использовать антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина. При этом следует учитывать, что терапевтический ответ достигается, как правило, не ранее чем через 2 нед от начала приема антидепрессантов.
Длительный период изучения транквилизаторов (диазепам, лоразепам, феназепам, клоназепам, оксазепам) позволил развить теорию нейрохимической регуляции тревоги и заложить основы терапии тревожных расстройств, в том числе субклинических форм, установить закономерности проявления фармакологических эффектов (анксиолитического, вегетостабилизирующего, гипноседативного, миорелаксирующего, регулирующего поведение). Дальнейшее развитие фармакотерапии движется по пути формирования селективности противотревожного действия. Результаты клинических исследований подтвердили необходимость создания препаратов, соответствующих по своим противотревожным свойствам бензодиазепиновым транквилизаторам, но свободных от присущих им нежелательных эффектов. Работы, проведенные под руководством академика РАМН С.Б.Середенина, позволили сформулировать фармакогенетическую концепцию анксиоселективности [16]. Авторами была показана зависимость преобладания седативного либо анксиолитического эффекта бензодиазепинов от генетически контролируемого фенотипа эмоционально-стрессовых реакций как у животных, так и у человека. Сравнение фенотипов эмоционально-стрессовых реакций: «активных» (стрессоустойчивых) и «пассивных» (стрессонеустойчивых) в стрессе инбредных животных позволило выявить нейрохимическую мишень анксиоселективного действия – падение бензодиазепиновой рецепции на фоне экспериментального стресса только у пассивных животных [17]. Наличие данного эффекта было подтверждено в клинике на добровольцах и у пациентов с реактивными состояниями. В ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН в процессе исследований, проводимых на протяжении более 15 лет, был найден регулятор бензодиазепинового связывания и осуществлен синтез оригинального селективного анксиолитика Афобазола®, не относящегося к классу агонистов бензодиазепиновых рецепторов.
Препарат восстанавливает возникающее при стрессе мембранно-зависимое снижение аффинности ГАМК-бензодиазепинрецепторного комплекса и проявляет в эксперименте основное действие у животных с фризинговой реакцией в условиях эмоционального стресса, не обладая гипноседативными свойствами. Доклиническое изучение препарата показало наличие анксиолитического действия у стрессонеустойчивых животных и отсутствие седативного эффекта (в отличие от бензодиазепинов) у стрессоустойчивых особей. Изучение риска изменения толерантности и появления синдрома отмены при длительном применении Афобазола свидетельствует еще об одном его кардинальном отличии от бензодиазепинов. В эксперименте не было обнаружено различия поведения животных после отмены Афобазола, в то время как отмена диазепама приводила к достоверному усилению агрессии. Клинические (I и II фаза) исследования Афобазола подтвердили его принципиальное отличие по спектру эффектов от бензодиазепиновых транквилизаторов [10, 26]. В серии работ была продемонстрирована высокая терапевтическая активность при тревожных и тревожно-астенических состояниях, «соответствующих экспериментальному пассивному (стрессонеустойчивому) фенотипу эмоционально-стрессовых реакций [19, 20].
В исследовании III фазы, проведенном в 5 ведущих клинических центрах, в том числе в ГУ НЦПЗ РАМН (руководитель – академик РАМН А.Б.Смулевич), была отмечена высокая эффективность препарата и стабильность клинического улучшения при целом спектре психогений, относящихся к конституциональным реакциям в пределах ресурсов личности [21]. Быстрый ответ и полный эффект наблюдались при тревожных (в том числе отражающих кататимные комплексы по типу тревожно-фобических, тревожно-истерических, тревожно-сенситивных), истеро-конверсионных с органо-невротическими проявлениями и неврастенических реакциях.
Во всех исследованиях не было отмечено возникновение седативного и миорелаксирующего эффектов, а также негативного влияния на когнитивные функции с явлениями поведенческой токсичности. В то же время при изучении эмоционально-стрессовых реакций было установлено, что препарат не обладает свойствами психомоторного стимулятора, хотя может оказывать умеренно активирующее действие, отражающееся на ряде психофизиологических показателей (сенсомоторные функции, концентрация внимания, кратковременная зрительная память). В качестве преимущества Афобазола подчеркивается возможность использования адекватной терапевтической дозы с первого дня лечения [22–24].
Исследования, проводившиеся в крупнейших психиатрических центрах страны, показали высокую эффективность Афобазола, идентичную бензодиазепиновым транквилизаторам при терапии тревожных расстройств пограничного уровня [1], ГТР [12], а также в комплексном лечении расстройств адаптации [5]. Кроме того, имеются публикации об эффективности Афобазола при лечении тревожных и вегетативных расстройств в общесоматической, неврологической и гинекологической практике [2].
Чрезвычайно актуальной представляется коррекция тревожных расстройств у больных с сердечно-сосудистой патологией [28, 29, 30, 34]. Расстройства эмоций могут усугублять симптоматику основного заболевания, ухудшать функциональный статус пациента, повышать вероятность неблагоприятного исхода сердечно-сосудистого заболевания. У 1/3 больных с острым инфарктом миокарда (ИМ) регистрируются тревожные и депрессивные расстройства, разнообразные фобии [3, 6]. По нашим данным, тревожные расстройства выявляются у 63% больных с острым ИМ, а у больных с хронической сердечной недостаточностью встречаются более чем в 80% случаев [8].
Медикаментозная терапия тревожных расстройств в кардиологической практике определяется не только эффективностью лекарственного препарата, но прежде всего его безопасностью, отсутствием синдрома отмены и поведенческой токсичности, с учетом пожилого возраста кардиологических пациентов и значимого влияния на гемодинамику, возможностью сочетания с соматотропными препаратами [13].
Отмечена эффективность и хорошая переносимость Афобазола у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями при терапии фобических, соматизированных, легких или умеренно выраженных тревожных расстройств, причем рекомендуемый диапазон доз составил 30–60 мг/сут в зависимости от тяжести состояния, при продолжительности терапии не менее 6 нед [9, 15].
В исследование включались пациенты обоего пола с острым ИМ c элевацией сегмента ST, страдающие психическими нарушениями, соответствующими диагностическим критериям МКБ-10 рубрик F40–F45 для невротических, связанных со стрессом и соматоформных расстройств. Все пациенты получали комбинированную терапию ацетилсалициловой кислотой, гепарином, b-адреноблокаторами, нитратами. Группу сравнения составили 10 больных, сравнимых по своему соматическому и психическому состоянию, половозрастному составу и характеру соматотропной терапии с основной группой исследования, не получавшие Афобазол.
Пациенты обследовались в раннем периоде (на 2-е сутки) острого ИМ непосредственно после купирования болевого синдрома и через 30 дней. В исследование не включали больных с признаками выраженной психической патологии (не удовлетворяющей критериям включения), с зависимостью от психоактивных веществ (алкоголизм, наркомании), с тяжелым соматическим состоянием. Выбывших из исследования пациентов не было. В основную группу были включены 20 больных (12 женщин и
8 мужчин) в возрасте 63±3 года, которым был назначен Афобазол в дозе 10 мг 3 раза в день.
Курс лечения Афобазолом начинался после стабилизации соматического состояния пациентов и их перевода из отделения интенсивной терапии и реанимации в кардиологическое отделение стационара (3–5-е сутки), продолжительность курсового лечения составила 30 сут.
В исследовании применялись опросник качества жизни, связанного со здоровьем SF-36, Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS) для скрининга психических расстройств, самооценочная шкала тревожности Спилбергера, подшкала для оценки выраженности реактивной тревожности, шкала Гамильтона для оценки депрессии (HDRS) и шкала Гамильтона для оценки тревоги (НАМ-А). Критериями эффективности терапии являлось снижение на 50% и более от исходных значений среднего балла по шкале Гамильтона HAМ-А.
С целью оценки риска лекарственных взаимодействий между Афобазолом и препаратами соматотропного действия учитывались случаи манифестации/усиления побочных эффектов Афобазола и соматотропных средств, связанные с изменениями метаболизма в результате межлекарственного взаимодействия.
Все полученные данные были проанализированы посредством стандартных статистических программ с использованием t-критерия Стьюдента и c2.
Скрининг психических расстройств у больных с острым ИМ выявил наличие нарушений тревожного спектра в 63% случаев. Помимо клинических проявлений основного заболевания, у этих больных отмечались гипотимия, напряжение, беспокойство, тревожные опасения и ожидания, страх сердечного приступа. Наличие ИМ ассоциировалось у пациентов с развитием представления о неизлечимости болезни, страхом внезапной смерти.
У включенных в исследование больных, по данным Госпитальной шкалы тревоги и депрессии, выявлялась клинически выраженная тревога/депрессия, достигавшая 12,7±2,1 балла.
Исходно для обследованных пациентов в остром периоде ИМ была характерна коморбидность тревоги и депрессии (79%). Уровень депрессии, как правило, соответствовал умеренной степени (в среднем по группе 15,3±1,0 балла по шкале депрессии Гамильтона). Выраженность тревоги была несколько больше и составила 16,9±0,7 балла по шкале тревоги Гамильтона. В 37% случаев наблюдалась умеренная и в 26% случаев выраженная реактивная тревожность по шкале Спилбергера.
Улучшение в состоянии больных начиналось с 1-й недели терапии и прогрессивно нарастало к 30-му дню. Терапевтический ответ к концу 1-й недели приема Афобазола выражался в виде уменьшения тревожных мыслей, напряженности, нормализации сна. Постепенно до полной редукции снижалась выраженность таких психических нарушений, как фобические, тревожно-депрессивные расстройства. После окончания курса терапии Афобазолом выздоровление было достигнуто в 50% случаев, в то время как в контрольной группе психические расстройства сохранялись, несмотря на положительную динамику соматического состояния. На момент окончания исследования уровень тревоги у больных подгруппы сравнения достоверно превышал таковой в подгруппе Афобазола (25±2,2 балла и 19,7±1 балл по шкале Спилбергера соответственно, p<0,05). Выраженность реактивной тревожности после терапии Афобазолом не превышала низкого порога по шкале Спилбергера. Отмечено снижение выраженности депрессии (в среднем по группе 9,0±0,8 балла по шкале депрессии Гамильтона). Клинически уровень тревоги в основной группе больных претерпел отчетливую динамику и составил на момент окончания терапии Афобазолом 6,89±0,59 балла против 11±1,14 балла в группе сравнения по шкале тревоги Гамильтона (p<0,001).
В группе сравнения выраженность тревоги осталась без достоверных изменений, с тенденцией к нарастанию.
Побочных эффектов зарегистрировано не было, больные отмечали хорошую переносимость препарата. Эффективность терапии подтверждается динамикой качества жизни пациентов в сравнении с аналогичной группой больных, не получавших анксиолитической терапии. Через 30 дней лечения инфаркта пациенты, не получавшие Афобазол, несмотря на адекватную стандартную медикаментозную терапию, указывали на меньшую удовлетворенность своим эмоциональным и социальным функционированием, были менее энергичны и менее свободны от болевых ощущений, а также испытывали большие затруднения при выполнении физических нагрузок по сравнению с больными, принимавшими Афобазол (рис. 1).
В наркологической практике Афобазол еще не нашел широкого применения. На сегодняшний день имеется исследование, выполненное в Московском НИИ психиатрии, где показана сопоставимая с диазепамом эффективность Афобазола при купировании алкогольного абстинентного синдрома [7]. Авторы указывают, что Афобазол высоко эффективен в отношении соматовегетативных (потливость, жажда, снижение аппетита), неврологических (тремор, атаксия) и аффективных (тревога) проявлений алкогольного абстинентного синдрома. Терапевтическое действие обнаруживалось уже на 2-е сутки применения препарата. Афобазол хорошо переносился пациентами, побочных явлений не было. Особо подчеркивается его безопасность в отношении развития привыкания.
С учетом того что при применении Афобазола не формируется лекарственная зависимость и не развивается синдром отмены, была изучена возможность его применения в коррекции аффективных расстройств на этапе становления ремиссии опиоидной зависимости как препарата, у которого отсутствует аддиктогенный эффект.
В исследование были включены 30 пациентов с опиоидной зависимостью (F11) в постабстинентном состоянии, проходивших реабилитационную программу по методике 12 шагов (Миннесотская модель). Пациенты были случайным образом разбиты на 2 группы: экспериментальную и контрольную, по 15 человек в каждой. Афобазол назначался пациентам экспериментальной группы в дозе
30 мг/сут. Длительность терапии составляла 28 дней. Для оценки состояния до назначения препарата (1-й день), на 7, 14 и 28-й дни курсовой терапии в экспериментальной группе и в те же дни пребывания в отделении в контрольной группе состояние больных оценивалось с помощью объективных клинических шкал тревоги и депрессии Гамильтона, а также анкеты для оценки синдрома ангедонии. Терапевтический ответ наблюдался уже к концу 1-й недели терапии Афобазолом.
Аффективные расстройства были представлены тревожно-депрессивным синдромом при превалировании тревоги. Выраженность тревоги исходно колебалась от 42 до 14 баллов и в среднем составила 28,7 балла, преобладая над депрессивными расстройствами (12,7 балла по шкале Гамильтона). Терапевтический ответ наблюдался уже к концу 1-й недели: выраженность тревоги и депрессии составили 18,2 и 6,1 балла по шкале Гамильтона соответственно. Отчетливая динамика аффективных расстройств и ангедонии отмечалась через 2 нед терапии Афобазолом. На момент окончания курса терапии уровень тревоги достиг 3,4 балла, депрессии – 0,7 балла по шкале Гамильтона (табл. 2).
Важно, что в процессе терапии Афобазолом наблюдается достоверное нивелирование всех вариантов диссомнии. Уже через 1 нед терапии отмечалось заметное снижение выраженности нарушения сна (рис. 2).
Выраженность ангедонии стала достоверно меньше по сравнению с больными, не получавшими препарат, причем следует отметить наибольшие различия по аффективному компоненту влечения (рис. 3, табл. 3).
Из группы больных, принимавших Афобазол, из 15 человек покинул реабилитационную программу только
1 больной, в то время как в контрольной группе из программы выбыли 4 пациента из 15 членов группы. В конечном итоге Афобазол способствует удержанию амбулаторных наркологических пациентов в реабилитационной программе. Побочных эффектов при терапии Афобазолом на всем протяжении лечения не отмечалось.
Проведенное исследование показало, что Афобазол оказался эффективен в терапии тревожно-депрессивных расстройств и ослаблении патологического влечения к наркотику на этапе становления ремиссии у больных опиоидной наркоманией в постабстинентном состоянии.
Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что анксиолитик Афобазол эффективен в редукции тревоги и коморбидной ей невыраженной депрессии у больных различного профиля. Терапевтический эффект наступает в короткие сроки и отмечается уже к концу 1-й недели терапии с нарастанием положительной динамики при продолжении терапии. Афобазол характеризуется оптимальным соотношением безопасности и эффективности – он позволяет добиться выраженного клинического эффекта, идентичного бензодиазепиовым транквилизаторам, и при этом избежать свойственных бензодиазепинам нежелательных явлений, что определяет возможность его широкого применения во внебольничной практике, в различных областях медицины.
Сведения об авторе
Петрова Наталия Николаевна – д-р мед. наук, зав. каф. психиатрии и наркологии медицинского факультета СПбГУ.
E-mail: petrova_nn@mail.ru
Ключевые слова: тревожные расстройства, терапия, психосоматика, наркология.
Anxiety disorders and their correction in outpatient psychiatric practice
N.N.Petrova
Department of Psychiatry and Narcology, Saint Petersburg State University
Summary. The paper analyzes current approaches to treating anxiety disorders, including comorbid depression. It gives the results of correction of anxiety disorders in psychosomatic and narcological patients, by using the new-generation anxiolytic Afobazole. The drug is shown to be effective in treating psychic and somatic anxiety, dyssomnia, and neurotic depression. Afobazole therapy demonstrated a better quality of life in patients.
Key words: anxiety disorders, therapy, psychosomatics, narcology.
Актуальность проблемы тревожных расстройств определяется их клинической гетерогенностью, тенденцией к затяжному течению и формированию коморбидных соотношений с депрессивной и соматоформной симптоматикой [25, 27]. По данным T.Strine и соавт., распространенность тревожных расстройств среди населения составляет 15% [33]. Наиболее часто встречаются легкие или умеренно выраженные тревожные расстройства типа ситуационно обусловленных личностных реакций, нозогенные расстройства и генерализованное тревожное расстройство (ГТР), что определяет преобладание таких пациентов в амбулаторной психиатрической практике [32].
Необходимость оптимизации лечебных мероприятий обусловлена широкой распространенностью тревожных расстройств не только среди внебольничного контингента психиатрических пациентов, но и в других отраслях медицины. Клинически тревожные расстройства проявляются психическими и соматическими (вегетативными) симптомами, важной отличительной чертой которых является полисистемность. В связи с этим значительное число пациентов, у которых преобладают соматовегетативные проявления тревоги, обращаются не к психиатрам (психотерапевтам), а к врачам-интернистам: терапевтам, кардиологам, гастроэнтерологам, пульмонологам, дерматологам, онкологам и другим специалистам [12, 31].
Психофармакотерапия тревожных расстройств представляется актуальной и достаточно непростой задачей. Основным методом коррекции тревожных расстройств является прием анксиолитических препаратов. Первыми использовавшимися человечеством средствами с анксиолитическим эффектом были алкоголь и опиаты. В ХIX в. начали применять бромиды, в XX в. – барбитураты и резерпин. С середины ХХ в. ведущее место в анксиолитической терапии занимают препараты бензодиазепинового ряда – транквилизаторы (от латинского слова tranquillo – успокаивать). Транквилизаторы определяют как лекарственные средства, подавляющие или способные уменьшать выраженность беспокойства, страха и напряженности. Спектр действия данной группы психотропных препаратов достаточно широк благодаря быстрому развитию неспецифического тормозного ГАМКергического эффекта, за счет которого наступает миорелаксация, купируются судороги и спазмы, развиваются седативный и вегетостабилизирующий эффекты. Транквилизаторы эффективны при фобиях, способны редуцировать как психическую, так и соматическую тревогу. Этим обусловлено широкое применение этих препаратов во многих областях медицины, в том числе в хирургической практике для премедикации, в гинекологии для лечения климактерических расстройств и предменструального синдрома, в психиатрии – при расстройствах адаптации, купировании ажитации и т.д. Однако, обладая выраженными противотревожными свойствами, большинство представителей группы бензодиазепинов вызывают чрезмерную седацию и миорелаксацию, а при длительном применении могут вызывать аддикцию.
Симптомы поведенческой токсичности (дневная сонливость, замедление когнитивных процессов, снижение остроты реакций, внимания и памяти) и риск злоупотребления бензодиазепиновыми транквилизаторами ограничивают возможности их применения в амбулаторной практике [4]. Кроме того, взаимодействие бензодиазепиновых анксиолитиков с некоторыми соматотропными препаратами (a-адреномиметиками, a- и b-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, производными метил-ксантина) в ряде случаев можно рассматривать как неблагоприятное. Так, при одновременном приеме лекарств бензодиазепинового ряда с клонидином (клофелином) и пропранололом отмечаются усиление гипотензивного эффекта, угнетающее действие на центральную нервную систему, рефлекторная тахикардия. Бензодиазепиновые анксиолитики усиливают адренолитическое действие фентоламина, тропафена, индорамина вплоть до развития тяжелой гипотензивной реакции, что создает трудности при использовании этих препаратов у соматически больных.
Транквилизаторы не эффективны при коморбидных тревожных и депрессивных расстройствах, которые широко распространены в современной клинической практике. В этих случаях целесообразно использовать антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина. При этом следует учитывать, что терапевтический ответ достигается, как правило, не ранее чем через 2 нед от начала приема антидепрессантов.
Длительный период изучения транквилизаторов (диазепам, лоразепам, феназепам, клоназепам, оксазепам) позволил развить теорию нейрохимической регуляции тревоги и заложить основы терапии тревожных расстройств, в том числе субклинических форм, установить закономерности проявления фармакологических эффектов (анксиолитического, вегетостабилизирующего, гипноседативного, миорелаксирующего, регулирующего поведение). Дальнейшее развитие фармакотерапии движется по пути формирования селективности противотревожного действия. Результаты клинических исследований подтвердили необходимость создания препаратов, соответствующих по своим противотревожным свойствам бензодиазепиновым транквилизаторам, но свободных от присущих им нежелательных эффектов. Работы, проведенные под руководством академика РАМН С.Б.Середенина, позволили сформулировать фармакогенетическую концепцию анксиоселективности [16]. Авторами была показана зависимость преобладания седативного либо анксиолитического эффекта бензодиазепинов от генетически контролируемого фенотипа эмоционально-стрессовых реакций как у животных, так и у человека. Сравнение фенотипов эмоционально-стрессовых реакций: «активных» (стрессоустойчивых) и «пассивных» (стрессонеустойчивых) в стрессе инбредных животных позволило выявить нейрохимическую мишень анксиоселективного действия – падение бензодиазепиновой рецепции на фоне экспериментального стресса только у пассивных животных [17]. Наличие данного эффекта было подтверждено в клинике на добровольцах и у пациентов с реактивными состояниями. В ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН в процессе исследований, проводимых на протяжении более 15 лет, был найден регулятор бензодиазепинового связывания и осуществлен синтез оригинального селективного анксиолитика Афобазола®, не относящегося к классу агонистов бензодиазепиновых рецепторов.
Препарат восстанавливает возникающее при стрессе мембранно-зависимое снижение аффинности ГАМК-бензодиазепинрецепторного комплекса и проявляет в эксперименте основное действие у животных с фризинговой реакцией в условиях эмоционального стресса, не обладая гипноседативными свойствами. Доклиническое изучение препарата показало наличие анксиолитического действия у стрессонеустойчивых животных и отсутствие седативного эффекта (в отличие от бензодиазепинов) у стрессоустойчивых особей. Изучение риска изменения толерантности и появления синдрома отмены при длительном применении Афобазола свидетельствует еще об одном его кардинальном отличии от бензодиазепинов. В эксперименте не было обнаружено различия поведения животных после отмены Афобазола, в то время как отмена диазепама приводила к достоверному усилению агрессии. Клинические (I и II фаза) исследования Афобазола подтвердили его принципиальное отличие по спектру эффектов от бензодиазепиновых транквилизаторов [10, 26]. В серии работ была продемонстрирована высокая терапевтическая активность при тревожных и тревожно-астенических состояниях, «соответствующих экспериментальному пассивному (стрессонеустойчивому) фенотипу эмоционально-стрессовых реакций [19, 20].
В исследовании III фазы, проведенном в 5 ведущих клинических центрах, в том числе в ГУ НЦПЗ РАМН (руководитель – академик РАМН А.Б.Смулевич), была отмечена высокая эффективность препарата и стабильность клинического улучшения при целом спектре психогений, относящихся к конституциональным реакциям в пределах ресурсов личности [21]. Быстрый ответ и полный эффект наблюдались при тревожных (в том числе отражающих кататимные комплексы по типу тревожно-фобических, тревожно-истерических, тревожно-сенситивных), истеро-конверсионных с органо-невротическими проявлениями и неврастенических реакциях.
Во всех исследованиях не было отмечено возникновение седативного и миорелаксирующего эффектов, а также негативного влияния на когнитивные функции с явлениями поведенческой токсичности. В то же время при изучении эмоционально-стрессовых реакций было установлено, что препарат не обладает свойствами психомоторного стимулятора, хотя может оказывать умеренно активирующее действие, отражающееся на ряде психофизиологических показателей (сенсомоторные функции, концентрация внимания, кратковременная зрительная память). В качестве преимущества Афобазола подчеркивается возможность использования адекватной терапевтической дозы с первого дня лечения [22–24].
Исследования, проводившиеся в крупнейших психиатрических центрах страны, показали высокую эффективность Афобазола, идентичную бензодиазепиновым транквилизаторам при терапии тревожных расстройств пограничного уровня [1], ГТР [12], а также в комплексном лечении расстройств адаптации [5]. Кроме того, имеются публикации об эффективности Афобазола при лечении тревожных и вегетативных расстройств в общесоматической, неврологической и гинекологической практике [2].
Чрезвычайно актуальной представляется коррекция тревожных расстройств у больных с сердечно-сосудистой патологией [28, 29, 30, 34]. Расстройства эмоций могут усугублять симптоматику основного заболевания, ухудшать функциональный статус пациента, повышать вероятность неблагоприятного исхода сердечно-сосудистого заболевания. У 1/3 больных с острым инфарктом миокарда (ИМ) регистрируются тревожные и депрессивные расстройства, разнообразные фобии [3, 6]. По нашим данным, тревожные расстройства выявляются у 63% больных с острым ИМ, а у больных с хронической сердечной недостаточностью встречаются более чем в 80% случаев [8].
Медикаментозная терапия тревожных расстройств в кардиологической практике определяется не только эффективностью лекарственного препарата, но прежде всего его безопасностью, отсутствием синдрома отмены и поведенческой токсичности, с учетом пожилого возраста кардиологических пациентов и значимого влияния на гемодинамику, возможностью сочетания с соматотропными препаратами [13].
Отмечена эффективность и хорошая переносимость Афобазола у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями при терапии фобических, соматизированных, легких или умеренно выраженных тревожных расстройств, причем рекомендуемый диапазон доз составил 30–60 мг/сут в зависимости от тяжести состояния, при продолжительности терапии не менее 6 нед [9, 15].
В исследование включались пациенты обоего пола с острым ИМ c элевацией сегмента ST, страдающие психическими нарушениями, соответствующими диагностическим критериям МКБ-10 рубрик F40–F45 для невротических, связанных со стрессом и соматоформных расстройств. Все пациенты получали комбинированную терапию ацетилсалициловой кислотой, гепарином, b-адреноблокаторами, нитратами. Группу сравнения составили 10 больных, сравнимых по своему соматическому и психическому состоянию, половозрастному составу и характеру соматотропной терапии с основной группой исследования, не получавшие Афобазол.
Пациенты обследовались в раннем периоде (на 2-е сутки) острого ИМ непосредственно после купирования болевого синдрома и через 30 дней. В исследование не включали больных с признаками выраженной психической патологии (не удовлетворяющей критериям включения), с зависимостью от психоактивных веществ (алкоголизм, наркомании), с тяжелым соматическим состоянием. Выбывших из исследования пациентов не было. В основную группу были включены 20 больных (12 женщин и
8 мужчин) в возрасте 63±3 года, которым был назначен Афобазол в дозе 10 мг 3 раза в день.
Курс лечения Афобазолом начинался после стабилизации соматического состояния пациентов и их перевода из отделения интенсивной терапии и реанимации в кардиологическое отделение стационара (3–5-е сутки), продолжительность курсового лечения составила 30 сут.
В исследовании применялись опросник качества жизни, связанного со здоровьем SF-36, Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS) для скрининга психических расстройств, самооценочная шкала тревожности Спилбергера, подшкала для оценки выраженности реактивной тревожности, шкала Гамильтона для оценки депрессии (HDRS) и шкала Гамильтона для оценки тревоги (НАМ-А). Критериями эффективности терапии являлось снижение на 50% и более от исходных значений среднего балла по шкале Гамильтона HAМ-А.
С целью оценки риска лекарственных взаимодействий между Афобазолом и препаратами соматотропного действия учитывались случаи манифестации/усиления побочных эффектов Афобазола и соматотропных средств, связанные с изменениями метаболизма в результате межлекарственного взаимодействия.
Все полученные данные были проанализированы посредством стандартных статистических программ с использованием t-критерия Стьюдента и c2.
Скрининг психических расстройств у больных с острым ИМ выявил наличие нарушений тревожного спектра в 63% случаев. Помимо клинических проявлений основного заболевания, у этих больных отмечались гипотимия, напряжение, беспокойство, тревожные опасения и ожидания, страх сердечного приступа. Наличие ИМ ассоциировалось у пациентов с развитием представления о неизлечимости болезни, страхом внезапной смерти.
У включенных в исследование больных, по данным Госпитальной шкалы тревоги и депрессии, выявлялась клинически выраженная тревога/депрессия, достигавшая 12,7±2,1 балла.
Исходно для обследованных пациентов в остром периоде ИМ была характерна коморбидность тревоги и депрессии (79%). Уровень депрессии, как правило, соответствовал умеренной степени (в среднем по группе 15,3±1,0 балла по шкале депрессии Гамильтона). Выраженность тревоги была несколько больше и составила 16,9±0,7 балла по шкале тревоги Гамильтона. В 37% случаев наблюдалась умеренная и в 26% случаев выраженная реактивная тревожность по шкале Спилбергера.
Улучшение в состоянии больных начиналось с 1-й недели терапии и прогрессивно нарастало к 30-му дню. Терапевтический ответ к концу 1-й недели приема Афобазола выражался в виде уменьшения тревожных мыслей, напряженности, нормализации сна. Постепенно до полной редукции снижалась выраженность таких психических нарушений, как фобические, тревожно-депрессивные расстройства. После окончания курса терапии Афобазолом выздоровление было достигнуто в 50% случаев, в то время как в контрольной группе психические расстройства сохранялись, несмотря на положительную динамику соматического состояния. На момент окончания исследования уровень тревоги у больных подгруппы сравнения достоверно превышал таковой в подгруппе Афобазола (25±2,2 балла и 19,7±1 балл по шкале Спилбергера соответственно, p<0,05). Выраженность реактивной тревожности после терапии Афобазолом не превышала низкого порога по шкале Спилбергера. Отмечено снижение выраженности депрессии (в среднем по группе 9,0±0,8 балла по шкале депрессии Гамильтона). Клинически уровень тревоги в основной группе больных претерпел отчетливую динамику и составил на момент окончания терапии Афобазолом 6,89±0,59 балла против 11±1,14 балла в группе сравнения по шкале тревоги Гамильтона (p<0,001).
В группе сравнения выраженность тревоги осталась без достоверных изменений, с тенденцией к нарастанию.
Побочных эффектов зарегистрировано не было, больные отмечали хорошую переносимость препарата. Эффективность терапии подтверждается динамикой качества жизни пациентов в сравнении с аналогичной группой больных, не получавших анксиолитической терапии. Через 30 дней лечения инфаркта пациенты, не получавшие Афобазол, несмотря на адекватную стандартную медикаментозную терапию, указывали на меньшую удовлетворенность своим эмоциональным и социальным функционированием, были менее энергичны и менее свободны от болевых ощущений, а также испытывали большие затруднения при выполнении физических нагрузок по сравнению с больными, принимавшими Афобазол (рис. 1).
В наркологической практике Афобазол еще не нашел широкого применения. На сегодняшний день имеется исследование, выполненное в Московском НИИ психиатрии, где показана сопоставимая с диазепамом эффективность Афобазола при купировании алкогольного абстинентного синдрома [7]. Авторы указывают, что Афобазол высоко эффективен в отношении соматовегетативных (потливость, жажда, снижение аппетита), неврологических (тремор, атаксия) и аффективных (тревога) проявлений алкогольного абстинентного синдрома. Терапевтическое действие обнаруживалось уже на 2-е сутки применения препарата. Афобазол хорошо переносился пациентами, побочных явлений не было. Особо подчеркивается его безопасность в отношении развития привыкания.
С учетом того что при применении Афобазола не формируется лекарственная зависимость и не развивается синдром отмены, была изучена возможность его применения в коррекции аффективных расстройств на этапе становления ремиссии опиоидной зависимости как препарата, у которого отсутствует аддиктогенный эффект.
В исследование были включены 30 пациентов с опиоидной зависимостью (F11) в постабстинентном состоянии, проходивших реабилитационную программу по методике 12 шагов (Миннесотская модель). Пациенты были случайным образом разбиты на 2 группы: экспериментальную и контрольную, по 15 человек в каждой. Афобазол назначался пациентам экспериментальной группы в дозе
30 мг/сут. Длительность терапии составляла 28 дней. Для оценки состояния до назначения препарата (1-й день), на 7, 14 и 28-й дни курсовой терапии в экспериментальной группе и в те же дни пребывания в отделении в контрольной группе состояние больных оценивалось с помощью объективных клинических шкал тревоги и депрессии Гамильтона, а также анкеты для оценки синдрома ангедонии. Терапевтический ответ наблюдался уже к концу 1-й недели терапии Афобазолом.
Аффективные расстройства были представлены тревожно-депрессивным синдромом при превалировании тревоги. Выраженность тревоги исходно колебалась от 42 до 14 баллов и в среднем составила 28,7 балла, преобладая над депрессивными расстройствами (12,7 балла по шкале Гамильтона). Терапевтический ответ наблюдался уже к концу 1-й недели: выраженность тревоги и депрессии составили 18,2 и 6,1 балла по шкале Гамильтона соответственно. Отчетливая динамика аффективных расстройств и ангедонии отмечалась через 2 нед терапии Афобазолом. На момент окончания курса терапии уровень тревоги достиг 3,4 балла, депрессии – 0,7 балла по шкале Гамильтона (табл. 2).
Важно, что в процессе терапии Афобазолом наблюдается достоверное нивелирование всех вариантов диссомнии. Уже через 1 нед терапии отмечалось заметное снижение выраженности нарушения сна (рис. 2).
Выраженность ангедонии стала достоверно меньше по сравнению с больными, не получавшими препарат, причем следует отметить наибольшие различия по аффективному компоненту влечения (рис. 3, табл. 3).
Из группы больных, принимавших Афобазол, из 15 человек покинул реабилитационную программу только
1 больной, в то время как в контрольной группе из программы выбыли 4 пациента из 15 членов группы. В конечном итоге Афобазол способствует удержанию амбулаторных наркологических пациентов в реабилитационной программе. Побочных эффектов при терапии Афобазолом на всем протяжении лечения не отмечалось.
Проведенное исследование показало, что Афобазол оказался эффективен в терапии тревожно-депрессивных расстройств и ослаблении патологического влечения к наркотику на этапе становления ремиссии у больных опиоидной наркоманией в постабстинентном состоянии.
Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что анксиолитик Афобазол эффективен в редукции тревоги и коморбидной ей невыраженной депрессии у больных различного профиля. Терапевтический эффект наступает в короткие сроки и отмечается уже к концу 1-й недели терапии с нарастанием положительной динамики при продолжении терапии. Афобазол характеризуется оптимальным соотношением безопасности и эффективности – он позволяет добиться выраженного клинического эффекта, идентичного бензодиазепиовым транквилизаторам, и при этом избежать свойственных бензодиазепинам нежелательных явлений, что определяет возможность его широкого применения во внебольничной практике, в различных областях медицины.
Сведения об авторе
Петрова Наталия Николаевна – д-р мед. наук, зав. каф. психиатрии и наркологии медицинского факультета СПбГУ.
E-mail: petrova_nn@mail.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Аведисова А.С., Чахова В.О., Лесс Ю.Э., Малыгин Я.В. Новый анксиолитик «Афобазол» при терапии генерализованного тревожного расстройства (результаты сравнительного исследования с диазепамом). Психиатр. и психофармакотер. Экстравыпуск. 2006; с. 13–6.
2. Акарачкова Е.С., Шварков С.Б., Мамий В.И. Афобазол в терапии вегетативных проявлений тревоги и дезадаптации у больных неврологической и общесоматической практики. РМЖ, Неврология. 2007; 15 (1): 1–6.
3. Белялов Ф.И. Психосоматические аспекты ишемической болезни сердца. Кардиология. 2002; 42 (8): 63–7.
4. Бородин В.И. Побочные эффекты транквилизаторов и их роль в пограничной психиатрии. Психиатр. и психофармакол. 2000; 3: 72–4.
5. Васильева А.В., Полторак С.В., Поляков А.Ю., Соломонова С.В. Применение афобазола в комплексном лечении расстройств адаптации. Обозрение психиатрии и мед. психологии им. В.М.Бехтерева. 2006; 4: 31–3.
6. Иванов С.В. Психосоматические расстройства в кардиологии. Сердце. 2002; 1 (4): 169–72.
7. Кожинова Т.А., Гофман А.Г., Варфоломеева Ю.Е., Шевелева О.С. Купирование алкогольного абстинентного синдрома (исследование эффективности и переносимости афобазола). Наркология. 2007; 7: 34–9.
8. Кутузова А.Э., Петрова Н.Н., Округина О.М., Недошивин А.О. Динамический анализ психического статуса и теста с шестиминутной ходьбой у больных с сердечной недостаточностью на стационарном этапе лечения. Врач. 2004; 3: 36–8.
9. Медведев В.Э., Троснова А.П., Добровольский А.В. Психофармакотерапия тревожных расстройств у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями: применение Афобазола. Журн. неврол. и психиатр. 2007; 107 (7): 25–7.
10. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В. и др. Результаты клинического изучения селективного анксиолитика афобазола. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001; 64 (2): 15–9.
11. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В. и др. Новый селективный анксиолитик афобазол. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2005; 4: 35–40.
12. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В. и др. Новый анксиолитик афобазол: результаты сравнительного клинического исследования с диазепамом при генеролизованном тревожном расстройстве. Журн. психиатр. и психофармокотер. им. П.Б.Ганнушкина. 2006; 4: 8–15.
13. Погосова Г.В. Психоэмоциональные расстройства при сердечно-сосудистых заболеваниях: терапевтические аспекты. Cons. Med. 2006; 8 (5): 118–23.
14. Пограничная психическая патология в общемедицинской практике. Под ред. А.Б.Смулевича. М.: Русский врач, 2000; с. 78–105.
15. Подхомутников В.М., Баранова М.Н., Юхно Е.С. Применение афобазола у больных инфарктом миокарда. Проблемы современной психокардиологии. Материалы Российского национального конгресса кардиологов и Конгресса кардиологов стран СН. М., 2007; с. 50–2.
16. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г. и др. Фармакогенетическая концепция анксиоселективного эффекта. Вестник РАМН. 1998; 11: 3–9.
17. Серединин С.Б., Бадыштов Б.А., Незнамов Г.Г. и соавт. Прогноз индивидуальных реакций на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы. М., 2001.
18. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Транквилизаторы – производные бензодиазепинов в психиатрии, психосоматике и общей медицине. М., 2005.
19. Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Романов Д.В. Психофармакотерапия тревожных расстройств пограничного уровня (сравнительное исследование анксиолитического эффекта Афобазола и оксазепама у больных с расстройствами адаптации и генерализованным тревожным расстройством). РМЖ Неврология и психиатрия. 2006; 14 (9): 1–6.
20. Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Романов Д.В. и др. Терапия пограничных психических расстройств (исследование эффективности и переносимости афобазола). Психические расстройства в общей медицине. 2006; 6: 10–6.
21. Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Романов Д.В., Сиранчиева О.А. Терапия пограничных психических расстройств (исследование эффективности и переносимости афобазола). Психиатр. и психофармакотер. Экстравыпуск. 2006; с. 3–9.
22. Сюняков С.А., Чумаков Д.В., Бочкарев В.К. и др. Особенности действия анксиолитика афобазола у больных с различными индивидуально-типологическими чертами. Соц. и клин. психиатрия. 2006; 1: 38–45.
23. Чумаков Д.В. Клинико-фармакологическая характеристика нового анксиолитика афобазола. Дис. Источник: В.Медведев и соавт. Врач. 2006; 14: 19–22.
24. Яркова М.А. Изучение анксиолитических свойств производных 2-меркаптобензимидазола. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1996; 25.
25. Cottraux J. Recent developments in the research on generalized anxiety disorder. Curr Opin Psychiatry 2004; 17: 49–52.
26. Kolotilinskaya NV, Badyshtov BA, Makhnycheva AL et al. Phase-I investigation of selective anxiolytic afobazole. Eur Neuropsychopharmacol 2005; p. 161.
27. Lepine JP the epidemiology of anxiety disorders prevalence and social costs. J Clin Psychiatry 2002; 63 (Suppl. 14): 4–8.
28. Mayou R, Gill D et al. Depression and anxiety as predictors of outcome after myocardial infarction. Psychosom Medicine 2000; 62: 212–9.
29. Moser DK. The Rust of Life: Impact of Anxiety on Cardiac Patients American Journal of Critical Care 2007; 16 (4): 361–9.
30. Nasiłowska-Barud A. Anxiety and fear level in patients after myocardial infarction over five years of rehabilitation. Ann Univ Mariae Curie Sklodowska 2002; 57 (2): 505–13.
31. Roy-Byrne PP, Katon W. Generalized anxiety disorder in primary care: the precursor/modifier pathway to increased health care utilization. J Clin Psychiatry 1997; 58 (Suppl. 3): 34–8.
32. Rouillon F. Long term therapy of generalized anxiety disorder. Eur J Psychiatry 2004; 19 (2): 96–101.
33. Strine TW, Chapman DP, Kobau R et al. Associations of self-reported anxiety symptoms with health-related quality of life and health behaviors. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2005; 40 (6): 432–8.
34. Wyszynski A, Schwartz M et al. The patient with cardiovascular disease. In: Manual of psychiatric care for the medically ill. 1st ed. American Psychiatric Publishing, Inc. Washington 2004; p. 49–67.