Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2011

Резюме. Целью работы являлся подбор иммуно- и психокорригирующих средств и их включение в комплексную терапию больных аутоиммунным тиреоидитом с непсихотическими психическими расстройствами на стадии эутиреоза. Проведено сравнительное исследование трех терапевтических тактик: 1-я – вобензим как монотерапия; 2-я – танакан в сочетании с золофтом; 3-я (комбинированная схема) – вобензим, танакан, золофт. Сделан общий вывод о значительных преимуществах комбинированной схемы, которая позволяет добиться существенно большей интегративной эффективности терапии аутоиммунного тиреоидита.
Ключевые слова: аутоиммунный тиреоидит, золофт, танакан, вобензим, психопатология, иммунный гомеостаз.

Psychoimmunoendocrinnye interactions at patients with Hashimoto thyroiditis
(clinical and therapeutic aspects)

G.P.Ivanova, L.N.Gorobets
Federal State Research Institute of Psychiatry, Moscow, Ministry of Health and Social Development of Russia

Summary. The aim of the study was to select immuno- and psychomodulating medications for inclusion in implication into the combined therapy of the euthyroid stage of autoimmune thyroiditis with non-psychotic psychiatric disorders. We performed the comparative study of three different therapeutic approaches: 1) vobenzim monotherapy; 2) tanakan and zolopht; and 3) the combination of vobenzim, tanakan, and zolopht. We conclude that the combined therapy is advantageous in achieving integrated efficiency of the therapy of autoimmune thyroiditis.
Key words: autoimmune thyreoiditis, zolopht, tanakan, vobenzim, psychopathology, immune homeostasis.

Среди широкого круга вопросов, связанных с разработкой научно-обоснованных программ охраны здоровья населения, особое место занимают аспекты профилактики и эффективной терапии аутоиммунных дистиреоидных состояний, в частности гипертрофической формы аутоиммунного тиреоидита (АИТ), или зоба Хашимото [1, 2].
Научный и клинический интерес к АИТ обусловлен его причастностью к развитию гипотиреоза [3, 4]. С состоянием гипотиреоза, уже на субклинической стадии, нередко ассоциированы проблемы женского бесплодия, врожденные аномалии развития, болезни сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, психосоматические расстройства, что определяет высокую социальную значимость проблемы рассматриваемого заболевания [5–7].
Установлено, что в основе патогенеза АИТ лежит нарушение иммунорегуляции и развитие аутоагрессии. Принято считать, что именно повышение хелперных Т-лимфоцитов (Th1) провоспалительного ответа является характерным нарушением при АИТ [3, 8, 9]. Известные к настоящему времени факты также позволяют утверждать, что развитие и прогрессирование АИТ определяется сложным, недостаточно изученным сочетанием генетически детерминированных дефектов психоиммуноэндокринных нарушений, лежащих в основе его патогенеза [10, 11].
Существует представление, что механизм формирования психических расстройств при заболеваниях иммунного происхождения связан с непосредственным воздействием Т-лимфоцитов, которые являются одним из основных источников и регуляторов секреции и продукции цитокинов [12, 13–15]. Результаты многоплановых исследований показали, что цитокины влияют на выделение и обмен норадреналина и серотонина в головном мозге, в особенности в гипоталамусе и гиппокампе, оказывая при этом как стимулирующее, так и тормозящее воздействие на дофаминергические, серотонинергические и ацетилхолинергические нейротрансмиттерные системы, приводя в конечном итоге к модулированию эмоционального состояния и активации когнитивных функций [16–19].
По данным научной публицистики, проявления психической дезадаптации у больных с АИТ в условиях измененного иммунного гомеостаза формируются уже на ранних доклинических этапах заболевания. Согласно мнению цитируемых авторов эти нарушения соответствуют непсихотическим психическим расстройствам как астенического, так и депрессивного спектра, протекающим с аффектом тревоги [10, 11].
Систематизация исследовательского материала показала, что современные подходы к терапии АИТ неоднозначны и противоречивы. Этот факт объясняется отсутствием отчетливых представлений об особенностях клинической картины рассматриваемого заболевания на системном уровне с учетом формы зоба и фазы течения иммунного процесса, а также сложившимся стереотипом взглядов на данную патологию, которая характеризуется торпидным, относительно доброкачественным течением и развивается в течение ряда лет без кажущегося ухудшения здоровья [8]. Общепризнанным методом лечения АИТ на сегодняшний день является терапия препаратами тиреоидных гормонов на всех стадиях развития АИТ [1]. Однако разработка современных концепций аутоиммуногенеза тиреопатий указывает на необходимость поиска активных лекарственных препаратов, обладающих иммунотропным и психокорригирующим действием [6, 8, 20]. К тому же, предложенные ранее терапевтические приемы, направленные на редукцию психопатологических проявлений при АИТ, противоречивы и разрабатывались не только в отрыве от патогенетического механизма, но и без согласования со стандартной (гормональной) схемой лечения эндокринного заболевания, включая стадию эутиреоза.
Обобщая изложенный материал, можно предположить, что задачей терапевтического вмешательства при тиреоидите Хашимото должно быть комплексное оптимальное воздействие на все подсистемы организма, задействованные в патологическом процессе.
Цель исследования состояла в изучении эффективности различных видов терапии, включающих психокорригирующую и системную энзимотерапию у больных АИТ (зоб Хашимото) на стадии эутиреоза.

Материал и методы
Терапевтическое исследование проведено с участием 300 больных (средний возраст 31,9±0,7 года) с гипертрофической формой АИТ в фазе эутиреоза, с непсихотическими психическими расстройствами. Из общего числа пациентов: 223 (74,3%) женщины репродуктивного возраста, средний возраст 30,7±0,3 года; и 77 (25,7%) мужчин, средний возраст 33,2±0,8 года. Предполагаемая длительность заболевания от 5 до 8 лет.
Изначально все обследованные лица были разделены на две группы, с учетом структурной характеристики зоба, по 150 (50%) пациентов в каждой: I группа – с диффузным зобом; II группа – с диффузно-узловым зобом. Далее методом случайной выборки пациенты каждой группы были разделены на три подгруппы по 50 пациентов в каждой.
Критерии включения: АИТ с высоким титром АТ/ТПО, с картиной аутоиммунного поражения и увеличением объема щитовидной железы (ЩЖ) на УЗИ при нормальном уровне ТТГ; возраст пациентов с АИТ от 25 до 39 лет, что исключало возможное влияние возрастных органических изменений ЦНС, особенно сосудистых, на развитие астенических проявлений, а также влияние на характер иммунного ответа возрастных дисгормональных изменений, сопровождающихся пиком заболеваемости аутоиммунной патологией; наличие непсихотических психических расстройств астенического или аффективного круга.
Критерии исключения: сопутствующие аллергические, другие аутоиммунные, тяжелые соматические заболевания, органическое поражение головного мозга; психотические расстройства, беременность и лактация, а также острые и хронические воспалительные процессы, влияющие на иммунологический статус пациента; применение пероральных контрацептивов, психотропной терапии в течение двух месяцев перед исследованием; иммунотерапии или иммунопрофилактики в течение трех месяцев до исследования.
Особенности клинической картины, динамика состояния больных оценивались с помощью следующих методов: клинико-психопатологического; экспериментально-психологического, включающего шкалы депрессии и тревоги Гамильтона (НDRS, НАМА), субъективной шкалы оценки астении (MFI-20); биохимического метода: иммунологического, характеризующего состояние основных звеньев иммунной системы [популяции лимфоцитов CD4+, CD8+; иммунорегуляторный индекс (ИРИ у.е.), сывороточные иммуноглобулины IgG г/л; циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК у.е.); антитела к тиреоглобулину (ТГ МЕ/мл) и тиреопероксидазе (ТПО МЕ/мл); клинико-эндокринологического метода; ультразвукового исследования ЩЖ: морфологической формы зоба (гипертрофическая диффузная, гипертрофическая диффузно-узловая); объема ЩЖ (критерием нормального размера ЩЖ, согласно рекомендациям ВОЗ, считается объем, равный 14–18 см3)].
Полученные результаты подвергались статистическому анализу с использованием программы: Statistica 6,0, Basic statistic, Nonparametric Statistic (Spearman).
Совокупные данные характеристики иммунного статуса больных АИТ с учетом морфологической структуры ЩЖ указывали на прогрессирующий характер течения заболевания с нарастанием иммунной аутоагрессии, что отчетливо проявлялось при диффузно-узловой структуре ЩЖ [10].
Квалификация психиатрического диагноза проводилась в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра. Выявленные психические расстройства у больных АИТ в фазе эутиреоза квалифицировались в двух диагностических рубриках: F48 (другие невротические расстройства) – 117 (39%) случаев; F32.8 (другие депрессивные эпизоды) – 183 (61%) случаев.
Согласно клиническим признакам расстройства астенического круга были представлены гиперстеническим вариантом течения – 74 (63%) случая и гипостеническим – 43 (37%) случая. Синдромальная характеристика депрессивного состояния определялась в основном тревожным – 159 (87%) случаев, реже астеническим – 24 (13%) случая вариантами.
С учетом выявленных у обследованных больных клинико-иммунологических изменений и психических расстройств непсихотического уровня были разработаны схемы применения иммунокорригирующих и психофармакологических средств как компонентов терапевтического комплекса при различных формах зоба.
Курсовое лечение при различной структуре ЩЖ проводилось: базисным препаратом системной энзимотерапии (СЭТ) – вобензимом – в дозе 15 драже в сутки; танаканом – в дозе 240 мг/сут, золофтом – в дозе 50 мг/сут.
Для оценки эффективности проводимой терапии использовались следующие показатели: динамика отдельных параметров иммунного статуса (CD4+, CD8+; ИРИ; IgG; ЦИК; антител к ТГ и ТПО), морфологической формы зоба (диффузная, диффузно-узловая), объема ЩЖ, а также показателей психического статуса (астении, тревоги, депрессии). Длительность применяемых терапевтических методик составила 6 мес. Изучаемые параметры оценивались до назначения терапии и после 6-месячного курса лечения.
У больных I и II групп назначение схем терапии было случайным. После оценки критериев включения–исключения пациенту присваивался порядковый номер, на основании которого он распределялся в одну из групп.
1-я подгруппа I группы (50 человек) и 1-я подгруппа II группы (50 человек) включали пациентов с нечетными номерами, не делящимися на 3 (1, 5, 7, 11, 13 и т.д.). Пациенты данных подгрупп получали вобензим в качестве монотерапии в суточной дозе 15 драже 3 раза в день за 40 мин до еды.
2-я подгруппа I группы (50 человек) и 2-я подгруппа II группы (50 человек) включали пациентов с четными номерами, не делящимися на 3 (2, 4, 8, 14, 16 и т.д.). Пациентам данных подгрупп назначалась комбинация из двух препаратов: танакана – в суточной дозе 120 мг 3 раза в день во время еды, и золофта – в терапевтической дозе 50 мг/сут 1 раз в день.
3-я подгруппа I группы (50 человек) и 3-я подгруппа II группы (50 человек) включали пациентов с нечетными и четными номерами, кратными 3 (3, 6, 9, 12, 15 и т.д.). Пациенты данных подгрупп получали одновременно сочетанную терапию, которая включала вобензим, танакан и золофт в указанных дозах.

Результаты и обсуждение
Результаты динамики отдельных показателей иммунного статуса в процессе различных видов терапии больных АИТ с учетом структуры зоба представлены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, до начала терапии концентрации всех исследуемых иммунных параметров у больных отличались от средних нормативных показателей. Так, у всех пациентов до начала терапии средние значения показателей CD4+, ИРИ, IgG, ЦИК, сывороточных аутоантител к ТГ и ТПО были достоверно выше, а CD8+ ниже уровня средних нормативных (р<0,05). Сопоставление исследуемых параметров иммунного статуса после проведенной терапии показало, что у пациентов 1-й подгруппы, получавших вобензим в качестве монотерапии, выявлено достоверное снижение средних показателей относительного содержания CD4+ лимфоцитов при повышении количества CD8+ лимфоцитов, что верифицировало статистически значимое снижение ИРИ. На уровне гуморального звена иммунитета отмечалось достоверное снижение IgG с одновременным снижением содержания ЦИК. Также было выявлено снижение уровня антител к основным тиреоидным антигенам в 2 раза от исходных данных. Полученные результаты проявлялись в большей степени при диффузной, чем при диффузно-узловой структуре ЩЖ. Однако следует отметить, что полной нормализации иммунологических параметров не наступало, что может свидетельствовать о продолжающемся синтезе аутоантител, а также преобладании пролиферативно-активационных процессов.
Анализ представленных данных 2-й подгруппы, пациенты которой получали терапевтическую схему, включающую танакан и золофт, показал, что при диффузном зобе на фоне достоверного увеличения относительного содержания супрессорно-цитотоксической субпопуляции Т-лимфоцитов (CD8+) отмечалась лишь тенденция к снижению ИРИ, а также некоторое уменьшение концентрации IgG и снижение уровня органоспецифических антител. У пациентов с диффузно-узловым зобом также выявлена незначительная тенденция к изменению показателей клеточного и гуморального иммунитета, не имеющая статистической значимости, за исключением антител к ТГ и ТПО, уровень которых снижался в 1,5 раза (р<0,05).
В 3-й подгруппе (на фоне сочетания танакана, золофта и СЭТ) по сравнению с данными 1-й подгруппы установлена выраженная активация супрессорно-цитотоксической и подавление хелперно-индукторной субпопуляции Т-лимфоцитов, достигающих при диффузной структуре ЩЖ уровня средних нормативных показателей. Выявленные изменения параметров гуморального звена иммунитета сопровождались достоверным снижением концентрации IgG и ЦИК при существенном уменьшении уровня антител к основным тиреоидным антигенам (р<0,05). Вероятно, при подключении к вобензиму танакана с золофтом происходит оптимизация параметров клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа, отражающих уменьшение уровня аутоагрессии.
На сегодняшний день известно, что нарушение иммунного статуса является одним из звеньев патогенеза психических расстройств, а также о взаимопотенциирующем действии антидепрессивных и иммунотропных препаратов [16]. В клинических исследованиях была показана высокая сопряженность нарушений иммунного гомеостаза с характером психических расстройств при АИТ [10].
Оценка изменения психического состояния после терапевтического курса у больных АИТ в трех подгруппах показала, что в 1-й подгруппе на фоне СЭТ в 21% случаев отмечено клиническое улучшение с частичной редукцией симптоматики, касающейся астенических проявлений, тогда как в 79% наблюдений изменений в психическом состоянии не установлено. Побочных эффектов фармакотерапии в рассматриваемой терапевтической подгруппе не отмечалось.
Во 2-й подгруппе больных, получавших терапию танаканом и золофтом, улучшение психического состояния наблюдалось в 96% случаев, а отсутствие изменений в клинической картине психических нарушений установлено лишь у 4% обследованных. Однако полного нивелирования симптомов психопатологического регистра не наблюдалось. В данной терапевтической подгруппе в 17% случаев прослеживались побочные эффекты фармакотерапии, которые проявлялись в усилении частоты и выраженности головных болей.
В 3-й подгруппе у пациентов, получавших сочетанную терапию (вобензим, танакан, золофт), была выявлена равномерная редукция психопатологической симптоматики. При этом в 66% случаев отмечена полная редукция психопатологических проявлений, в 34% – значительная редукция психопатологической симптоматики. Было отмечено, что на фоне проводимой терапии у пациентов с диффузным зобом уже через 1 мес лечения каждый второй пациент имел улучшение показателей иммунного и психического статуса, а через 3 мес терапии у 82% больных отмечались нормализация иммунных показателей (кроме показателей аутоантител) и полная редукция психопатологических показателей. При диффузно-узловом зобе улучшение показателей иммунного и психического статуса регистрировалось через 3 мес у 55% больных, а нормализация иммунных показателей (кроме показателей аутоантител) и полная редукция психопатологических показателей достигалась через 6 мес у 93% больных. В рассматриваемой подгруппе в 10% случаев были зафиксированы побочные эффекты на фоне приема препаратов, аналогичные тем, что и во 2-й подгруппе.
Клиническое впечатление было верифицировано результатами анализа динамики редукции психопатологических показателей по психометрическим шкалам (MFI-20 HDRS; НАМА) у больных АИТ с диффузной и диффузно-узловой структурой зоба в результате различной терапии, представленными в табл. 2.
Как следует из табл. 2, до начала лечения выраженность проявления психопатологических параметров была сопоставима во всех трех подгруппах как при диффузном, так и диффузно-узловом зобе. Значение среднего показателя астении у пациентов с диффузным зобом соответствовало легкой степени выраженности – 15,41±0,88 балла. После 6 мес терапевтического курса у пациентов 1-й подгруппы отмечалось ослабление астенических проявлений, хотя их уровень сохранялся в диапазоне показателей легкой астении –12,47±0,65 балла. Во 2 и 3-й подгруппах после курсового лечения была установлена положительная динамика астенического состояния с достоверной редукцией усредненного показателя общей астении до значений нормы – 8,13±0,26 балла и 6,17±0,34 балла соответственно (р<0,05).
Астенические нарушения до терапии у больных с диффузно-узловым зобом во всех подгруппах носили выраженный характер – 20,21±1,4 балла. Вместе с тем динамика редукции астенических расстройств различалась в зависимости от терапевтического подхода. Так, в 1-й подгруппе астенические нарушения после СЭТ достигли уровня умеренной астении – 17,07±0,34 балла, во 2-й подгруппе уровень астении балансировал между показателями отсутствия астении и степенью легкой астенизации – 11,21±0,83 балла (р<0,05). В 3-й подгруппе регистрировалось отсутствие астенических проявлений – 7,06±0,53 балла (р<0,05).
Показатели тревоги при диффузном зобе до лечения соответствовали средней степени выраженности – 16,2±0,05 балла; при диффузно-узловом зобе – умеренной тяжести тревожных расстройств – 21,04±0,07 балла. После окончания терапии при диффузной структуре зоба в 1-й подгруппе снижение исследуемого показателя не достигало статистической значимости – 12,02±0,18 балла, во 2-й подгруппе – выраженность тревоги уменьшилась до 8,45±0,07 балла (р<0,05), в 3-й подгруппе отмечалась полная редукция тревожных симптомов (3,05±0,12 балла). Также была отмечена терапевтическая эффективность по редукции тревожной симптоматики в подгруппах обследованных лиц с диффузно-узловым зобом. Установлена некоторая аналогия с диффузным зобом по характеру динамики степени выраженности тревожного аффекта. Однако значения среднего показателя тревоги при диффузно-узловой форме были несколько выше.
Усредненный показатель выраженности тяжести депрессивного состояния до терапии по шкале депрессии Гамильтона соответствовал: у больных с диффузным зобом – 12,54±0,08 балла, с диффузно-узловым зобом – 15,83±0,02 балла, т.е. легкой степени выраженности депрессии. Положительная динамика состояния с достоверной редукцией основных симптомов выявлялась во 2 и 3-й подгруппах при различной структуре ЩЖ (р<0,05) со снижением показателей при диффузной структуре железы до 8,14±0,08 балла во 2-й подгруппе и до 2,44±0,09 балла на фоне сочетанной терапии, а также при диффузно-узловом зобе – до 8,31±0,09 балла и 3,63±0,12 балла соответственно. На фоне СЭТ в 1-й подгруппе при разной клинической структуре ЩЖ также отмечалась лишь тенденция к снижению уровня депрессивной симптоматики.
Результаты исследования показывают, что у больных с АИТ при терапии с использованием СЭТ в схемах комплексного лечения происходило одновременное и значительное уменьшение показателей шкалы MFI-20, отражающей общую астению, HDRS, в основном отражающей депрессивные проявления, и шкалы HARS, отражающей проявления психической и соматической тревоги в структуре астенических и депрессивных состояний.
Далее был проведен анализ действия фармакотерапии на динамику морфологических трансформаций ЩЖ при диффузной и диффузно-узловой форме зоба.
Клиническая характеристика зоба у больных АИТ во всех подгруппах до и после лечения представлена в табл. 3, 4.
Результаты указанного фрагмента исследования показывают, что увеличенный объем ЩЖ регистрировался до лечения во всех подгруппах, преобладая у больных с диффузно-узловым зобом.
Из приведенных в табл. 3 данных следует, что у пациентов с диффузным зобом на фоне лечения процент больных с увеличенной ЩЖ в 1-й подгруппе уменьшился на 17% (р<0,05), во 2-й подгруппе – на 9% (р<0,05), в 3-й подгруппе – на 21% (р<0,05). При этом количество пациентов с нормальными размерами ЩЖ достоверно возросло после терапии во всех подгруппах (р<0,05), но самый высокий процент был установлен в 3-й подгруппе. Соответственно, в 1 и 3-й подгруппах отмечалось статистически значимое уменьшение среднего объема ЩЖ, наиболее выраженное у пациентов 3-й подгруппы (p<0,05).
Как следует из изложенного материала, на фоне терапии у пациентов трех подгрупп прослеживалась различная по степени выраженности положительная динамика клинических характеристик зоба – уменьшение объема ЩЖ и уменьшение количества и размеров узловых образований. Указанные закономерности в большей мере установлены в 3-й подгруппе больных при сочетанной терапии. Этот факт, по-видимому, можно объяснить потенциирующим иммунокоррегирующим влиянием психофармакотерапии, приводящей к уменьшению лимфоидной инфильтрации ЩЖ, нивелированию блокирующих эффектов аутоантител и ЦИК на функциональную активность тироцитов.
Как видно из табл. 4, у обследованных лиц с диффузно-узловым зобом процент больных с увеличенной ЩЖ в 1-й подгруппе уменьшился на 10% (p<0,05); во 2-й подгруппе – на 5%; в 3-й подгруппе – на 13% (p<0,05). При этом количество пациентов с нормальными размерами ЩЖ достоверно возросло в 1 и 3-й подгруппах (p<0,05). Наряду с этим было установлено уменьшение среднего объема ЩЖ, что наиболее выраженно проявлялось у обследованных 3-й подгруппы (p<0,05). Кроме того, зафиксировано не только значимое уменьшение среднего количества узлов в 1 и 3-й подгруппах (p<0,05), но и тенденция к уменьшению их среднего диаметра в аналогичных подгруппах (p<0,05).
Согласно полученным результатам после проведенной терапии выявлено клинически значимое улучшение со стороны показателей состояния ЩЖ у пациентов 1 и 3-й подгрупп с диффузно-узловым зобом: уменьшение размеров ЩЖ, более выраженное улучшение эхоструктуры, проявляющееся в уменьшении количества и среднего диаметра узлов несмотря на сохраняющуюся лимфоидную инфильтрацию. Этот факт свидетельствует об эффективном влиянии СЭТ, и в особенности сочетанной терапии, на морфологическое состояние ЩЖ, сопряженное с характером изменений субпопуляций иммунокомпетентных клеток, что проявляется в уменьшении деструктивных процессов в ЩЖ. Анализ иммунных и морфологических параметров после проведенной терапии у пациентов 2-й подгруппы с диффузным и диффузно-узловым зобом показал, что терапия, в схему которой были включены танакан и золофт, оказывает корригирующее влияние в большей степени на клеточные компоненты иммунного ответа, чем на гуморальное звено иммунитета.
Таким образом, исходя из данных проведенного исследования, можно заключить, что наиболее эффективным методом лечения больных в эутиреоидную фазу АИТ является комбинированная терапия, включающая СЭТ, танакан и золофт. На фоне курсового лечения этими препаратами достигается значительная нормализация показателей иммунного статуса со снижением иммунологической реактивности организма и восстановлением морфологических изменений в структуре ЩЖ, а также полная редукция клинической картины психических нарушений непсихотического уровня, что способствует эффективности указанного метода терапии. Комбинированная схема показала наиболее высокую результативность при диффузной форме АИТ, что чрезвычайно важно в плане профилактической меры возможных деструктивных нарушений в ЩЖ, развития гипотиреоза как субклинического, так и манифестного, психоэндокринного синдрома, и в дальнейшем инвалидизации больных.

Сведения об авторах
Г.П.Иванова – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния психиатрической эндокринологии ФГУ МНИИП Минздравсоцразвития РФ. Е-mail: galina.p.ivanova@gmail.com
Л.Н.Горобец – д-р мед. наук, проф., руководитель отд-ния психиатрической эндокринологии ФГУ МНИИП Минздравсоцразвития РФ. Тел.: (495) 963-14-13