Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2011
Оланзапин в психиатрической практике №05 2011
Номера страниц в выпуске:10-15
В большинстве клинических исследований оланзапин демонстрирует высокую эффективность при лечении позитивных, негативных и депрессивных симптомов шизофрении, а также успешно используется для купирования маниакальных состояний. Спектр клинического применения оланзапина включает первый психотический эпизод и профилактику рецидивов шизофрении, преодоление резистентности к антипсихотической терапии, а также лечение биполярного аффективного расстройства у широкого круга больных.
Резюме. В большинстве клинических исследований оланзапин демонстрирует высокую эффективность при лечении позитивных, негативных и депрессивных симптомов шизофрении, а также успешно используется для купирования маниакальных состояний. Спектр клинического применения оланзапина включает первый психотический эпизод и профилактику рецидивов шизофрении, преодоление резистентности к антипсихотической терапии, а также лечение биполярного аффективного расстройства у широкого круга больных.
Ключевые слова: оланзапин, шизофрения, резистентность.
Olanzapine in psychiatric practice
V.E.Medvedev
Chair of Psychiatry, Psychotherapy and Psychosomatic Pathology, Russian University of People’s Friendship
Summary. Olanzapine shows high efficacy in treatment of positive, negative and depressive symptoms of schizophrenia in most clinical trials; it is also used successfully for reduction of manic states. Clinical use of olanzapine includes first psychotic episode, exacerbation prevention, antipsychotic therapy resistance overcoming and treatment of Bipolar Affective Disorder in extensive amount of patients.
Key words: olanzapine, schizophrenia, resistance.
Атипичный антипсихотик оланзапин используется в клинической практике с 1996 г. Препарат характеризуется значительным сродством к 5-HT2А- и D2-рецепторам. Результаты исследований с использованием позитронной эмиссионной томографии указывают на то, что в терапевтическом диапазоне доз лекарственное вещество связывает 43–80% D2- и практически полностью насыщает 5-HT2A-рецепторы [24, 48]. При этом препарат имеет относительно низкий уровень аффинитета к 5-HT2С-,
5-HT3-, 5-HT6-, a1-, D1-, D4-, M1- и H1-рецепторам [8, 13].
Фармакокинетика
Пиковая концентрация препарата в плазме крови регистрируется через 5–8 ч [25, 45]. Длительный период полувыведения (21–54 ч) [25, 46] допускает назначение препарата 1 раз в сутки, облегчая в ряде случаев соблюдение пациентами режима терапии. Линейная зависимость между дозой и концентрацией препарата в плазме крови [25, 45] упрощает процесс титрации при необходимости повышения дозы.
Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основная фармакологическая активность обусловлена неизмененным оланзапином. Средняя длительность периода полувыведения после перорального приема составляет 33 ч [25]. Незначительное влияние на основные цитохромы печени [25, 46] обеспечивает низкий риск нежелательных фармакокинетических взаимодействий оланзапина с другими лекарственными средствами.
Фармакокинетические показатели оланзапина несколько варьируют в зависимости от пола, возраста, наличия пристрастия к курению, однако степень изменения фармакокинетики под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени индивидуальных различий [25, 32].
В экспериментальных исследованиях установлено, что необходимость коррекции дозы оланзапина может возникнуть при комбинированной терапии с флувоксамином (иногда сопровождается небольшим увеличением концентрации оланзапина в плазме крови) и карбамазепином (приводит к умеренному увеличению клиренса оланзапина) [23].
Клинические эффекты оланзапина
В большинстве клинических исследований оланзапин демонстрирует высокую эффективность при лечении позитивных, негативных и депрессивных симптомов шизофрении, а также успешно используется для купирования маниакальных состояний.
Позитивная симптоматика
Результаты многоцентровых клинических исследований с участием более 5800 пациентов, проводимых с использованием стандартизованных оценочных инструментов, статистически достоверно подтверждают равную, а в части случаев даже более высокую эффективность оланзапина сравнительно с галоперидолом по показателям редукции позитивной психопатологической симптоматики (бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение, агрессивность, враждебность) [52, 55].
По данным C.Beasley и соавт. [19], в одном из самых больших по числу пациентов многоцентровом исследовании оланзапин (5–20 мг/сут) более эффективен в сравнении с галоперидолом (5–20 мг/сут) по степени улучшения не только негативных, но и позитивных и депрессивных симптомов. При использовании в качестве критерия клинической эффективности 40% уменьшения выраженности всех симптомов от исходных оценок по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) респондерами признаются 35 и 52% пациентов, получавших галоперидол и оланзапин соответственно.
По наблюдению М.А.Кинкулькиной [8], эффективность терапии острого психоза оланзапином (средняя доза 19 мг/сут) и галоперидолом (средняя доза 34 мг/сут) сопоставима. Однако уже к концу 8-й недели приема препаратов оланзапин достоверно превосходит галоперидол по степени редукции суммарного балла по шкале PANSS. При этом в группе оланзапина в отличие от группы галоперидола начиная с самых ранних этапов лечения отмечается уменьшение напряжения, психотической тревоги, подозрительности и страха. Редукция собственно бреда и галлюцинаторных расстройств происходит в обеих группах в более отдаленные сроки.
В ряде проспективных исследований, сравнивающих оланзапин и рисперидон, показано, что при среднесрочном и длительном приеме оланзапина отмечается более выраженная редукция позитивной симптоматики [7, 16].
В 28-недельном сравнительном исследовании оланзапина и зипразидона получавшие оланзапин пациенты демонстрируют лучшую динамику (по общим, позитивным и негативным показателям симптомов PANSS), чем получавшие зипразидон [21].
Негативная симптоматика
При оценке эффективности воздействия оланзапина на дефицитарные расстройства при шизофрении (притупление аффекта, эмоциональная и социальная отгороженность, снижение потребности в интерперсональных контактах, утрата спонтанной активности, нарушения способности к абстрагированию и др.) полученные данные свидетельствуют о статистически значимом превосходстве оланзапина над галоперидолом [14, 55]. При этом применение ковариационного статистического анализа позволяет исследователям исключить возможное влияние на динамику дефицитарной симптоматики опосредованных, или «вторичных» негативных расстройств (депрессивные, позитивные, экстрапирамидные расстройства).
В публикации M.Dossenbach [29] сообщается, что уменьшение выраженности негативных симптомов в среднем на 4,5 балла по соответствующей подшкале PANSS у лечащихся оланзапином пациентов по сравнению с уменьшением на 3,2 балла у больных, получающих галоперидол, анализируется с помощью патоаналитического метода, также исследующего относительный вклад первичных и вторичных компонентов негативных симптомов в общее снижение негативных симптомов. По заключению авторов, оланзапин обладает большим прямым эффектом, чем галоперидол, особенно на «аффективную тупость» и «безволие/апатию». Более того, утверждается, что 56% эффекта оланзапина на негативные симптомы вообще является прямым и независимым от улучшения позитивных симптомов, депрессии или экстрапирамидного синдрома (ЭПС).
По данным V.Tran и соавт. [54], по выраженности влияния на уровень негативных симптомов, определяемому психометрически, оланзапин превосходит другой атипичный антипсихотик – рисперидон. Исследователи сообщают, что среди пациентов старшего возраста (50–65 лет) оланзапин снижает показатели негативной подшкалы PANSS значительно больше, чем рисперидон: на протяжении 28-недельного исследования оланзапин поддерживает большее снижение негативных показателей от исходного уровня до окончания терапии (p=0,032) и приводит к значительно большему улучшению показателей «аффективное уплощение» (p=0,033) и «афазия» (p=0,007) по шкале оценки негативных симптомов SANS.
В работе E.Alvarez и соавт. [16] сравнение эффективности оланзапина (средняя доза 13,1 мг/сут) и рисперидона (средняя доза 4,9 мг/сут) по шкале SANS также выявляет статистически достоверное большее улучшение по параметрам «аффективного уплощения» (p=0,0065) и «безволия/апатии» (p=0,0283) при лечении оланзапином. Аналогичным образом статистически значимо (ANCOVA, p=0,0151) и более выражено улучшение по суммарному показателю SANS у пациентов, принимавших оланзапин (5,93), чем у пациентов, принимавших рисперидон (4,53). Более того, оланзапин демонстрирует более высокую эффективность по суммарному показателю SANS и другим вторичным критериям.
В другом двойном слепом годичном катамнестическом исследовании, сравнивающем оланзапин, рисперидон, кветиапин и галоперидол при лечении больных шизофренией, демонстрируется значительное улучшение негативных показателей по шкале PANSS при лечении оланзапином (p=0,004), но не рисперидоном или галоперидолом [29].
Наконец, результаты 3-летнего проспективного амбулаторного наблюдательного исследования эффектов лечения антипсихотиками 10 972 больных шизофренией (Schizophrenia Outpatient Health Outcomes, SOHO) свидетельствуют, что средние изменения негативных симптомов больше в группах оланзапина и клозапина, чем при приеме других антипсихотиков. При этом наиболее выраженное улучшение социального функционирования отмечается именно у пациентов, принимающих оланзапин [28].
Когнитивный дефицит многими авторами рассматривается как самостоятельный фактор при оценке социального и терапевтического прогноза больных шизофренией [1, 33, 42]. По их мнению, степень нарушения познавательных функций может являться предиктором дальнейшей социальной реабилитации больного в большей степени, чем выраженность негативных расстройств [2, 22, 41].
В литературе представлены результаты нескольких исследований, в которых целенаправленно изучается способность оланзапина улучшать когнитивную функцию у больных шизофренией.
C.Beasley и соавт. [18] и S.Purdon и соавт. [50] сообщают о значительном превосходстве оланзапина по сравнению с галоперидолом по ряду когнитивных показателей. M.Wagner и соавт. [57] в 8-недельном исследовании отмечают умеренное улучшение когнитивной функции на фоне приема оланзапина (10 мг/сут) по сравнению с амисульпридом (400–800 мг/сут).
K.Alptekin и соавт. [15], проанализировав при помощи факторного анализа в исходной и конечной точках данные сравнительных исследований оланзапина, зипразидона, рисперидона и галоперидола, находят, что оланзапин более выраженно (хотя и статистически недостоверно) улучшает показатели «когнитивного» синдромального домена.
Аффективные расстройства
Оланзапин является одним из атипичных антипсихотиков, одобренных FDA для купирования обострения и для поддерживающей терапии биполярного аффективного расстройства. Кроме того, комбинация оланзапина с флуоксетином одобрена для применения при биполярной депрессии.
В отдельных исследованиях по влиянию на симптомы депрессии, сопутствующей шизофрении, получены данные о превосходстве оланзапина над галоперидолом. При этом в ходе математического анализа результатов работ доказывается, что около 57% влияния терапии оланзапином на настроение относится к прямому эффекту на депрессивные симптомы, а остальное улучшение происходит за счет влияния на позитивные, негативные симптомы и менее тяжелые ЭПС [5, 40].
В многоэтапном исследовании по сравнению действия оланзапина и галоперидола на проявления депрессии при шизофрении при проверке гипотезы о возможном депрессогенном эффекте нейролептиков устанавливается, что доля пациентов с утяжелением депрессии в ходе терапии галоперидолом достоверно выше, чем при использовании оланзапина. В дальнейшем в двух выборках, образованных путем исключения больных с ухудшением состояния по этому параметру (950 пациентов, продолживших терапию оланзапином, и 350 – галоперидолом), фиксируется более выраженная редукция депрессивной симптоматики на фоне терапии оланзапином [23]. После коррекции полученных данных (исключение «вторичных» факторов) подтверждается более высокая эффективность оланзапина в отношении проявлений депрессии, что даже позволяет исследователям расценивать действие препарата как прямое антидепрессивное. Дополнительно в пользу этого вывода приводятся данные о достоверном снижении оценок по пункту «суицидальные мысли» (шкала депрессии Монтгомери–Асберг, MADRS) и частоты суицидальных попыток – по выборкам соответственно.
В публикации результатов проведенного Е.А.Григорьевой и соавт. [4, 5] исследования подчеркивается, что редукция депрессивных симптомов, согласно шкале HAM-D, при терапии оланзапином в сравнении с комбинированной терапией галоперидолом с амитриптилином равнозначна только в первые 10 дней наблюдения (до лечения – 32,9±0,4 и 32,6±0,3; на 10-й день – 23,4±1,0 и 23,7±0,5 соответственно). К 20 и 40-му дню терапии становится очевидным достоверно более значимое преимущество оланзапина (15,7±0,7 и 17,5±0,5; p<0,003; 9,2±0,6 и 12,2±0,54; p<0,002 соответственно).
В двойном слепом исследовании R.Conley и R.Mahmoud [27] получены доказательства превосходства оланзапина над рисперидоном по показателям уменьшения выраженности депрессивных симптомов по оценочной рейтинговой шкале депрессии Монтгомери–Асберга и негативных симптомов по соответствующей подшкале PANSS. К сожалению, клинической дифференциации этих расстройств не проводится. В 6-месячном исследовании D.Kinon и соавт. [37, 39] демонстрируется большая эффективность оланзапина (до 10 мг/сут) по сравнению с зипразидоном (до 120 мг/сут) в группе больных шизофренией с сопутствующей депрессией.
В литературе представлены данные о роли оланзапина в лечении биполярной мании, включая некоторые исследования прямого сравнения оланзапина с общепринятыми препаратами, стабилизирующими настроение [49]. Так, результаты рандомизированного многоцентрового 12-недельного исследования оланзапина (5–25 мг/сут) указывают на наличие эффективности, эквивалентной таковой при приеме вальпроевой кислоты (750–3250 мг/сут) у пациентов с острой манией [23]. В 12-недельном сравнительном исследовании оланзапина (5–20 мг/сут) и галоперидола (3–15 мг/сут) у пациентов с острой манией подчеркивается превосходящий эффект оланзапина [28].
Спектр клинического применения оланзапина включает первый психотический эпизод и профилактику рецидивов шизофрении, преодоление резистентности к антипсихотической терапии, а также, как уже упоминалось, лечение биполярного аффективного расстройства. При первом психотическом приступе в многоцентровом двойном слепом 6-недельном исследовании R.Keefe и соавт. [35], сопоставляя эффективность лечения оланзапином (средняя доза 11,5 мг/сут) или галоперидолом (средняя доза 10,1 мг/сут), получают достоверные данные о превосходстве оланзапина по действию как на позитивные, так и на негативные и депрессивные симптомы у данной категории больных.
По результатам первых 12 нед лечения в рамках большого 2-летнего исследования у больных с первым приступом шизофрении пациенты, получающие оланзапин (средняя доза 9,1 мг/сут), демонстрируют более выраженное улучшение позитивных, негативных и депрессивных симптомов, чем пациенты, получающие галоперидол (средняя доза 4,4 мг/сут) [31]. Выявляющаяся в результате проспективных исследований стойкость терапевтического эффекта препарата позволяет относить его к средствам, рекомендуемым для поддерживающей (противорецидивной) терапии. Такая рекомендация обоснована также данными о низкой частоте побочных эффектов (ЭПС, поздняя дискинезия), требующих назначения антипаркинсонических средств [9, 14, 43].
В обзоре P.Buckley [23] сообщается о 5,5% кумулятивной частоте рецидива в течение 6 мес терапии оланзапином по сравнению с 55,2% частотой в группе плацебо.
Результаты двойных слепых продолжений трех острофазовых исследований, сравнивающих оланзапин и галоперидол, подтверждают эффективность оланзапина в качестве поддерживающей терапии при шизофрении [7, 20]. Около 50% принимавших оланзапин пациентов (по сравнению с 42% пролеченных галоперидолом больных) завершают однолетнюю поддерживающую фазу без рецидива. Лишь у 14% пациентов на фоне приема оланзапина регистрируется рецидив (по сравнению с 19% в группе галоперидола).
Преодоление терапевтической резистентности рассматривается рядом авторов как одно из ключевых преимуществ оланзапина перед большинством атипичных антипсихотиков [6, 10, 14, 38].
В раннем открытом 6-недельном исследовании S.Dursun и соавт. [30] показывается, что оланзапин (15–25 мг/сут) эффективен у 36% больных с терапевтической резистентностью, причем несколько лучший эффект отмечается у пациентов, получавших дозу более 20 мг.
A.Baldacchino и соавт. [17] при ретроспективном анализе больничной медицинской документации находят, что у 48% пациентов, недостаточно реагирующих на терапию типичными нейролептиками, наблюдается клинически выраженная положительная динамика при использовании высоких доз оланзапина (20–60 мг/сут).
Эта точка зрения подтверждена и результатами двойного слепого рандомизированного исследования J.Volavka и соавт. [56], в котором сравниваются оланзапин (30 мг/сут), клозапин (530 мг/сут), рисперидон (до 12 мг/сут) и галоперидол (25 мг/сут) при лечении больных шизофренией, проявивших субоптимальный ответ на традиционные нейролептики. Прием оланзапина приводит к наибольшему уменьшению выраженности психической патологии по сравнению с галоперидолом.
При сравнительной оценке оланзапина и клозапина у больных с резистентной шизофренией доля респондеров к терапии оланзапином оказывается несколько выше, чем к лечению клозапином (рис. 1) [53].
Более того, в 18-недельном открытом клиническом исследовании, посвященном изучению эффективности оланзапина у больных шизофренией с резистентностью и/или интолерантностью к терапии клозапином, обнаруживается, что через 6 нед лечения оланзапином наблюдается редукция исходных оценок позитивных и негативных расстройств на 20% (рис. 2) и почти у половины пациентов отмечается улучшение по шкале общего клинического впечатления [53].
По данным другого 18-недельного двойного слепого исследования по сравнению эффективности оланзапина (15–25 мг/сут) и клозапина (200–600 мг/сут) у резистентных к типичным нейролептикам больных оба препарата оказывают равный по нескольким критериям (комбинированный показатель BPRS и CGI «тяжесть») эффект [10]. В то же время анализ показателей при 20, 30, 40 и 50% улучшении по PANSS показывает, что улучшение средней степени (30 и 40%) преобладает в группе больных, получающих оланзапин, а наибольшее и наименьшее улучшение (20 и 50%) отмечается практически с равной частотой в обеих группах. Важно заметить, что в группе оланзапина обнаруживается более быстрое, чем в группе клозапина, наращивание эффекта после 10-й недели лечения. В ряде публикаций приводятся данные об эффективности комбинированного применения оланзапина с другими антипсихотиками (зуклопентиксол, арипипразол, сульпирид) у резистентных к предшествующей терапии пациентов [14, 44, 51, 56].
У пациентов, злоупотребляющих психоактивными веществами, по данным С.А.Головина [3], прием оланзапина (5–20 мг/сут) к 6–12-й неделе терапии приводит к улучшению коммуникабельности, повышению интегрированности в трудовые процессы. В поведении больных постепенно нивелируются напряженность, грубость, негативное отношение к терапии, повышается общая и социальная активность.
Переносимость оланзапина
Оланзапин, обладающий высоким индексом 5-HT2/D2 [46], характеризуется невысоким риском развития нежелательных явлений [12, 13, 32, 56]. Подавляющее большинство исследователей сообщают о низкой частоте нежелательных явлений оланзапина (ЭПС, поздняя дискинезия), требующих назначения антипаркинсонических средств. Гиперпролактинемия на терапии низкими и средними дозами оланзапина практически не наблюдается [4, 36–39].
Среди иных нежелательных явлений препарата описываются сонливость и головокружение, как правило, не требующие отмены терапии [8, 11, 26]. В сравнительных исследованиях у пациентов, получающих оланзапин, регистрируется большее увеличение массы тела, чем у получающих галоперидол или другие атипичные антипсихотики [7, 20, 34, 55].
Частота возникновения других общих нежелательных явлений и ЭПС сходна у больных, принимающих оланзапин и другие антипсихотики, хотя использование антихолинергических препаратов отмечается значительно реже при терапии оланзапином [8, 16, 47]. При этом большинство авторов сходятся во мнении, что частота преждевременного завершения исследования в связи с нежелательными явлениями оланзапина ниже, чем при приеме других антипсихотиков [9–11, 16, 36]. Данное наблюдение особенно важно в свете оценки возможности антипсихотической терапии у пожилых и соматически неблагополучных больных с психическими расстройствами.
Заключение
Рецепторный профиль, определяющий клиническое действие, высокую эффективность и сравнительно маловыраженные нежелательные явления оланзапина, обусловливает возможность применения препарата не только при купировании и профилактике позитивных и негативных симптомов острой и хронической шизофрении, но и аффективных расстройств, а также для преодоления резистентности к предшествующей терапии классическими и атипичными антипсихотиками у широкого круга больных (острые психотические, с дефицитарными изменениями, наркологические, старшего и пожилого возраста).
В апреле 2011 г. фармацевтическая компания КРКА (Словения) вывела на российский рынок препарат Заласта® (оланзапин) в форме таблеток в дозировках 5 и 10 мг. Благодаря своей эффективности и безопасности, доказанной успешным опытом применения препарата за рубежом, новый оланзапин компании КРКА Заласта® займет достойное место в практической работе врача-психиатра, позволяя сделать терапию высококачественным препаратом доступной для большинства пациентов.
Сведения об авторе
Медведев Владимир Эрнстович – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ГОУ ВПО РУДН. E-mail: melkorcord@mail.ru
Ключевые слова: оланзапин, шизофрения, резистентность.
Olanzapine in psychiatric practice
V.E.Medvedev
Chair of Psychiatry, Psychotherapy and Psychosomatic Pathology, Russian University of People’s Friendship
Summary. Olanzapine shows high efficacy in treatment of positive, negative and depressive symptoms of schizophrenia in most clinical trials; it is also used successfully for reduction of manic states. Clinical use of olanzapine includes first psychotic episode, exacerbation prevention, antipsychotic therapy resistance overcoming and treatment of Bipolar Affective Disorder in extensive amount of patients.
Key words: olanzapine, schizophrenia, resistance.
Атипичный антипсихотик оланзапин используется в клинической практике с 1996 г. Препарат характеризуется значительным сродством к 5-HT2А- и D2-рецепторам. Результаты исследований с использованием позитронной эмиссионной томографии указывают на то, что в терапевтическом диапазоне доз лекарственное вещество связывает 43–80% D2- и практически полностью насыщает 5-HT2A-рецепторы [24, 48]. При этом препарат имеет относительно низкий уровень аффинитета к 5-HT2С-,
5-HT3-, 5-HT6-, a1-, D1-, D4-, M1- и H1-рецепторам [8, 13].
Фармакокинетика
Пиковая концентрация препарата в плазме крови регистрируется через 5–8 ч [25, 45]. Длительный период полувыведения (21–54 ч) [25, 46] допускает назначение препарата 1 раз в сутки, облегчая в ряде случаев соблюдение пациентами режима терапии. Линейная зависимость между дозой и концентрацией препарата в плазме крови [25, 45] упрощает процесс титрации при необходимости повышения дозы.
Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основная фармакологическая активность обусловлена неизмененным оланзапином. Средняя длительность периода полувыведения после перорального приема составляет 33 ч [25]. Незначительное влияние на основные цитохромы печени [25, 46] обеспечивает низкий риск нежелательных фармакокинетических взаимодействий оланзапина с другими лекарственными средствами.
Фармакокинетические показатели оланзапина несколько варьируют в зависимости от пола, возраста, наличия пристрастия к курению, однако степень изменения фармакокинетики под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени индивидуальных различий [25, 32].
В экспериментальных исследованиях установлено, что необходимость коррекции дозы оланзапина может возникнуть при комбинированной терапии с флувоксамином (иногда сопровождается небольшим увеличением концентрации оланзапина в плазме крови) и карбамазепином (приводит к умеренному увеличению клиренса оланзапина) [23].
Клинические эффекты оланзапина
В большинстве клинических исследований оланзапин демонстрирует высокую эффективность при лечении позитивных, негативных и депрессивных симптомов шизофрении, а также успешно используется для купирования маниакальных состояний.
Позитивная симптоматика
Результаты многоцентровых клинических исследований с участием более 5800 пациентов, проводимых с использованием стандартизованных оценочных инструментов, статистически достоверно подтверждают равную, а в части случаев даже более высокую эффективность оланзапина сравнительно с галоперидолом по показателям редукции позитивной психопатологической симптоматики (бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение, агрессивность, враждебность) [52, 55].
По данным C.Beasley и соавт. [19], в одном из самых больших по числу пациентов многоцентровом исследовании оланзапин (5–20 мг/сут) более эффективен в сравнении с галоперидолом (5–20 мг/сут) по степени улучшения не только негативных, но и позитивных и депрессивных симптомов. При использовании в качестве критерия клинической эффективности 40% уменьшения выраженности всех симптомов от исходных оценок по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) респондерами признаются 35 и 52% пациентов, получавших галоперидол и оланзапин соответственно.
По наблюдению М.А.Кинкулькиной [8], эффективность терапии острого психоза оланзапином (средняя доза 19 мг/сут) и галоперидолом (средняя доза 34 мг/сут) сопоставима. Однако уже к концу 8-й недели приема препаратов оланзапин достоверно превосходит галоперидол по степени редукции суммарного балла по шкале PANSS. При этом в группе оланзапина в отличие от группы галоперидола начиная с самых ранних этапов лечения отмечается уменьшение напряжения, психотической тревоги, подозрительности и страха. Редукция собственно бреда и галлюцинаторных расстройств происходит в обеих группах в более отдаленные сроки.
В ряде проспективных исследований, сравнивающих оланзапин и рисперидон, показано, что при среднесрочном и длительном приеме оланзапина отмечается более выраженная редукция позитивной симптоматики [7, 16].
В 28-недельном сравнительном исследовании оланзапина и зипразидона получавшие оланзапин пациенты демонстрируют лучшую динамику (по общим, позитивным и негативным показателям симптомов PANSS), чем получавшие зипразидон [21].
Негативная симптоматика
При оценке эффективности воздействия оланзапина на дефицитарные расстройства при шизофрении (притупление аффекта, эмоциональная и социальная отгороженность, снижение потребности в интерперсональных контактах, утрата спонтанной активности, нарушения способности к абстрагированию и др.) полученные данные свидетельствуют о статистически значимом превосходстве оланзапина над галоперидолом [14, 55]. При этом применение ковариационного статистического анализа позволяет исследователям исключить возможное влияние на динамику дефицитарной симптоматики опосредованных, или «вторичных» негативных расстройств (депрессивные, позитивные, экстрапирамидные расстройства).
В публикации M.Dossenbach [29] сообщается, что уменьшение выраженности негативных симптомов в среднем на 4,5 балла по соответствующей подшкале PANSS у лечащихся оланзапином пациентов по сравнению с уменьшением на 3,2 балла у больных, получающих галоперидол, анализируется с помощью патоаналитического метода, также исследующего относительный вклад первичных и вторичных компонентов негативных симптомов в общее снижение негативных симптомов. По заключению авторов, оланзапин обладает большим прямым эффектом, чем галоперидол, особенно на «аффективную тупость» и «безволие/апатию». Более того, утверждается, что 56% эффекта оланзапина на негативные симптомы вообще является прямым и независимым от улучшения позитивных симптомов, депрессии или экстрапирамидного синдрома (ЭПС).
По данным V.Tran и соавт. [54], по выраженности влияния на уровень негативных симптомов, определяемому психометрически, оланзапин превосходит другой атипичный антипсихотик – рисперидон. Исследователи сообщают, что среди пациентов старшего возраста (50–65 лет) оланзапин снижает показатели негативной подшкалы PANSS значительно больше, чем рисперидон: на протяжении 28-недельного исследования оланзапин поддерживает большее снижение негативных показателей от исходного уровня до окончания терапии (p=0,032) и приводит к значительно большему улучшению показателей «аффективное уплощение» (p=0,033) и «афазия» (p=0,007) по шкале оценки негативных симптомов SANS.
В работе E.Alvarez и соавт. [16] сравнение эффективности оланзапина (средняя доза 13,1 мг/сут) и рисперидона (средняя доза 4,9 мг/сут) по шкале SANS также выявляет статистически достоверное большее улучшение по параметрам «аффективного уплощения» (p=0,0065) и «безволия/апатии» (p=0,0283) при лечении оланзапином. Аналогичным образом статистически значимо (ANCOVA, p=0,0151) и более выражено улучшение по суммарному показателю SANS у пациентов, принимавших оланзапин (5,93), чем у пациентов, принимавших рисперидон (4,53). Более того, оланзапин демонстрирует более высокую эффективность по суммарному показателю SANS и другим вторичным критериям.
В другом двойном слепом годичном катамнестическом исследовании, сравнивающем оланзапин, рисперидон, кветиапин и галоперидол при лечении больных шизофренией, демонстрируется значительное улучшение негативных показателей по шкале PANSS при лечении оланзапином (p=0,004), но не рисперидоном или галоперидолом [29].
Наконец, результаты 3-летнего проспективного амбулаторного наблюдательного исследования эффектов лечения антипсихотиками 10 972 больных шизофренией (Schizophrenia Outpatient Health Outcomes, SOHO) свидетельствуют, что средние изменения негативных симптомов больше в группах оланзапина и клозапина, чем при приеме других антипсихотиков. При этом наиболее выраженное улучшение социального функционирования отмечается именно у пациентов, принимающих оланзапин [28].
Когнитивный дефицит многими авторами рассматривается как самостоятельный фактор при оценке социального и терапевтического прогноза больных шизофренией [1, 33, 42]. По их мнению, степень нарушения познавательных функций может являться предиктором дальнейшей социальной реабилитации больного в большей степени, чем выраженность негативных расстройств [2, 22, 41].
В литературе представлены результаты нескольких исследований, в которых целенаправленно изучается способность оланзапина улучшать когнитивную функцию у больных шизофренией.
C.Beasley и соавт. [18] и S.Purdon и соавт. [50] сообщают о значительном превосходстве оланзапина по сравнению с галоперидолом по ряду когнитивных показателей. M.Wagner и соавт. [57] в 8-недельном исследовании отмечают умеренное улучшение когнитивной функции на фоне приема оланзапина (10 мг/сут) по сравнению с амисульпридом (400–800 мг/сут).
K.Alptekin и соавт. [15], проанализировав при помощи факторного анализа в исходной и конечной точках данные сравнительных исследований оланзапина, зипразидона, рисперидона и галоперидола, находят, что оланзапин более выраженно (хотя и статистически недостоверно) улучшает показатели «когнитивного» синдромального домена.
Аффективные расстройства
Оланзапин является одним из атипичных антипсихотиков, одобренных FDA для купирования обострения и для поддерживающей терапии биполярного аффективного расстройства. Кроме того, комбинация оланзапина с флуоксетином одобрена для применения при биполярной депрессии.
В отдельных исследованиях по влиянию на симптомы депрессии, сопутствующей шизофрении, получены данные о превосходстве оланзапина над галоперидолом. При этом в ходе математического анализа результатов работ доказывается, что около 57% влияния терапии оланзапином на настроение относится к прямому эффекту на депрессивные симптомы, а остальное улучшение происходит за счет влияния на позитивные, негативные симптомы и менее тяжелые ЭПС [5, 40].
В многоэтапном исследовании по сравнению действия оланзапина и галоперидола на проявления депрессии при шизофрении при проверке гипотезы о возможном депрессогенном эффекте нейролептиков устанавливается, что доля пациентов с утяжелением депрессии в ходе терапии галоперидолом достоверно выше, чем при использовании оланзапина. В дальнейшем в двух выборках, образованных путем исключения больных с ухудшением состояния по этому параметру (950 пациентов, продолживших терапию оланзапином, и 350 – галоперидолом), фиксируется более выраженная редукция депрессивной симптоматики на фоне терапии оланзапином [23]. После коррекции полученных данных (исключение «вторичных» факторов) подтверждается более высокая эффективность оланзапина в отношении проявлений депрессии, что даже позволяет исследователям расценивать действие препарата как прямое антидепрессивное. Дополнительно в пользу этого вывода приводятся данные о достоверном снижении оценок по пункту «суицидальные мысли» (шкала депрессии Монтгомери–Асберг, MADRS) и частоты суицидальных попыток – по выборкам соответственно.
В публикации результатов проведенного Е.А.Григорьевой и соавт. [4, 5] исследования подчеркивается, что редукция депрессивных симптомов, согласно шкале HAM-D, при терапии оланзапином в сравнении с комбинированной терапией галоперидолом с амитриптилином равнозначна только в первые 10 дней наблюдения (до лечения – 32,9±0,4 и 32,6±0,3; на 10-й день – 23,4±1,0 и 23,7±0,5 соответственно). К 20 и 40-му дню терапии становится очевидным достоверно более значимое преимущество оланзапина (15,7±0,7 и 17,5±0,5; p<0,003; 9,2±0,6 и 12,2±0,54; p<0,002 соответственно).
В двойном слепом исследовании R.Conley и R.Mahmoud [27] получены доказательства превосходства оланзапина над рисперидоном по показателям уменьшения выраженности депрессивных симптомов по оценочной рейтинговой шкале депрессии Монтгомери–Асберга и негативных симптомов по соответствующей подшкале PANSS. К сожалению, клинической дифференциации этих расстройств не проводится. В 6-месячном исследовании D.Kinon и соавт. [37, 39] демонстрируется большая эффективность оланзапина (до 10 мг/сут) по сравнению с зипразидоном (до 120 мг/сут) в группе больных шизофренией с сопутствующей депрессией.
В литературе представлены данные о роли оланзапина в лечении биполярной мании, включая некоторые исследования прямого сравнения оланзапина с общепринятыми препаратами, стабилизирующими настроение [49]. Так, результаты рандомизированного многоцентрового 12-недельного исследования оланзапина (5–25 мг/сут) указывают на наличие эффективности, эквивалентной таковой при приеме вальпроевой кислоты (750–3250 мг/сут) у пациентов с острой манией [23]. В 12-недельном сравнительном исследовании оланзапина (5–20 мг/сут) и галоперидола (3–15 мг/сут) у пациентов с острой манией подчеркивается превосходящий эффект оланзапина [28].
Спектр клинического применения оланзапина включает первый психотический эпизод и профилактику рецидивов шизофрении, преодоление резистентности к антипсихотической терапии, а также, как уже упоминалось, лечение биполярного аффективного расстройства. При первом психотическом приступе в многоцентровом двойном слепом 6-недельном исследовании R.Keefe и соавт. [35], сопоставляя эффективность лечения оланзапином (средняя доза 11,5 мг/сут) или галоперидолом (средняя доза 10,1 мг/сут), получают достоверные данные о превосходстве оланзапина по действию как на позитивные, так и на негативные и депрессивные симптомы у данной категории больных.
По результатам первых 12 нед лечения в рамках большого 2-летнего исследования у больных с первым приступом шизофрении пациенты, получающие оланзапин (средняя доза 9,1 мг/сут), демонстрируют более выраженное улучшение позитивных, негативных и депрессивных симптомов, чем пациенты, получающие галоперидол (средняя доза 4,4 мг/сут) [31]. Выявляющаяся в результате проспективных исследований стойкость терапевтического эффекта препарата позволяет относить его к средствам, рекомендуемым для поддерживающей (противорецидивной) терапии. Такая рекомендация обоснована также данными о низкой частоте побочных эффектов (ЭПС, поздняя дискинезия), требующих назначения антипаркинсонических средств [9, 14, 43].
В обзоре P.Buckley [23] сообщается о 5,5% кумулятивной частоте рецидива в течение 6 мес терапии оланзапином по сравнению с 55,2% частотой в группе плацебо.
Результаты двойных слепых продолжений трех острофазовых исследований, сравнивающих оланзапин и галоперидол, подтверждают эффективность оланзапина в качестве поддерживающей терапии при шизофрении [7, 20]. Около 50% принимавших оланзапин пациентов (по сравнению с 42% пролеченных галоперидолом больных) завершают однолетнюю поддерживающую фазу без рецидива. Лишь у 14% пациентов на фоне приема оланзапина регистрируется рецидив (по сравнению с 19% в группе галоперидола).
Преодоление терапевтической резистентности рассматривается рядом авторов как одно из ключевых преимуществ оланзапина перед большинством атипичных антипсихотиков [6, 10, 14, 38].
В раннем открытом 6-недельном исследовании S.Dursun и соавт. [30] показывается, что оланзапин (15–25 мг/сут) эффективен у 36% больных с терапевтической резистентностью, причем несколько лучший эффект отмечается у пациентов, получавших дозу более 20 мг.
A.Baldacchino и соавт. [17] при ретроспективном анализе больничной медицинской документации находят, что у 48% пациентов, недостаточно реагирующих на терапию типичными нейролептиками, наблюдается клинически выраженная положительная динамика при использовании высоких доз оланзапина (20–60 мг/сут).
Эта точка зрения подтверждена и результатами двойного слепого рандомизированного исследования J.Volavka и соавт. [56], в котором сравниваются оланзапин (30 мг/сут), клозапин (530 мг/сут), рисперидон (до 12 мг/сут) и галоперидол (25 мг/сут) при лечении больных шизофренией, проявивших субоптимальный ответ на традиционные нейролептики. Прием оланзапина приводит к наибольшему уменьшению выраженности психической патологии по сравнению с галоперидолом.
При сравнительной оценке оланзапина и клозапина у больных с резистентной шизофренией доля респондеров к терапии оланзапином оказывается несколько выше, чем к лечению клозапином (рис. 1) [53].
Более того, в 18-недельном открытом клиническом исследовании, посвященном изучению эффективности оланзапина у больных шизофренией с резистентностью и/или интолерантностью к терапии клозапином, обнаруживается, что через 6 нед лечения оланзапином наблюдается редукция исходных оценок позитивных и негативных расстройств на 20% (рис. 2) и почти у половины пациентов отмечается улучшение по шкале общего клинического впечатления [53].
По данным другого 18-недельного двойного слепого исследования по сравнению эффективности оланзапина (15–25 мг/сут) и клозапина (200–600 мг/сут) у резистентных к типичным нейролептикам больных оба препарата оказывают равный по нескольким критериям (комбинированный показатель BPRS и CGI «тяжесть») эффект [10]. В то же время анализ показателей при 20, 30, 40 и 50% улучшении по PANSS показывает, что улучшение средней степени (30 и 40%) преобладает в группе больных, получающих оланзапин, а наибольшее и наименьшее улучшение (20 и 50%) отмечается практически с равной частотой в обеих группах. Важно заметить, что в группе оланзапина обнаруживается более быстрое, чем в группе клозапина, наращивание эффекта после 10-й недели лечения. В ряде публикаций приводятся данные об эффективности комбинированного применения оланзапина с другими антипсихотиками (зуклопентиксол, арипипразол, сульпирид) у резистентных к предшествующей терапии пациентов [14, 44, 51, 56].
У пациентов, злоупотребляющих психоактивными веществами, по данным С.А.Головина [3], прием оланзапина (5–20 мг/сут) к 6–12-й неделе терапии приводит к улучшению коммуникабельности, повышению интегрированности в трудовые процессы. В поведении больных постепенно нивелируются напряженность, грубость, негативное отношение к терапии, повышается общая и социальная активность.
Переносимость оланзапина
Оланзапин, обладающий высоким индексом 5-HT2/D2 [46], характеризуется невысоким риском развития нежелательных явлений [12, 13, 32, 56]. Подавляющее большинство исследователей сообщают о низкой частоте нежелательных явлений оланзапина (ЭПС, поздняя дискинезия), требующих назначения антипаркинсонических средств. Гиперпролактинемия на терапии низкими и средними дозами оланзапина практически не наблюдается [4, 36–39].
Среди иных нежелательных явлений препарата описываются сонливость и головокружение, как правило, не требующие отмены терапии [8, 11, 26]. В сравнительных исследованиях у пациентов, получающих оланзапин, регистрируется большее увеличение массы тела, чем у получающих галоперидол или другие атипичные антипсихотики [7, 20, 34, 55].
Частота возникновения других общих нежелательных явлений и ЭПС сходна у больных, принимающих оланзапин и другие антипсихотики, хотя использование антихолинергических препаратов отмечается значительно реже при терапии оланзапином [8, 16, 47]. При этом большинство авторов сходятся во мнении, что частота преждевременного завершения исследования в связи с нежелательными явлениями оланзапина ниже, чем при приеме других антипсихотиков [9–11, 16, 36]. Данное наблюдение особенно важно в свете оценки возможности антипсихотической терапии у пожилых и соматически неблагополучных больных с психическими расстройствами.
Заключение
Рецепторный профиль, определяющий клиническое действие, высокую эффективность и сравнительно маловыраженные нежелательные явления оланзапина, обусловливает возможность применения препарата не только при купировании и профилактике позитивных и негативных симптомов острой и хронической шизофрении, но и аффективных расстройств, а также для преодоления резистентности к предшествующей терапии классическими и атипичными антипсихотиками у широкого круга больных (острые психотические, с дефицитарными изменениями, наркологические, старшего и пожилого возраста).
В апреле 2011 г. фармацевтическая компания КРКА (Словения) вывела на российский рынок препарат Заласта® (оланзапин) в форме таблеток в дозировках 5 и 10 мг. Благодаря своей эффективности и безопасности, доказанной успешным опытом применения препарата за рубежом, новый оланзапин компании КРКА Заласта® займет достойное место в практической работе врача-психиатра, позволяя сделать терапию высококачественным препаратом доступной для большинства пациентов.
Сведения об авторе
Медведев Владимир Эрнстович – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ГОУ ВПО РУДН. E-mail: melkorcord@mail.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Аведисова А.С., Вериго Н.Н. Шизофрения и когнитивный дефицит. Психиатр. и психофармакотер. 2001; 6: 5.
2. Белоусов Ю.Б., Белоусов Д.Ю., Омельяновский В.В. и др. Фармакоэкономическая эффективность атипичных антипсихотиков у больных шизофренией. Психиатр. и психофармакотер. 2007; 4.
3. Головин С.А. Опыт применения оланзапина в процессе медико-социальной реабилитации больных в наркологической клинике. Психиатр. и психофармакотер. 2003; 4: 163–7.
4. Григорьева Е.А., Рицков А.С. Применение оланзапина при лечении депрессивно-бредовых расстройств. Психиатр. и психофармакотер. 2001; 3 (6): 204–7.
5. Григорьева Е.А., Рицков А.С., Ипатов М.Ю. Сравнительное клиническое и катамнестическое изучение действия оланзапина и сочетания амитриптилина с галоперидолом при терапии депрессивно-бредовых расстройств. Психиатр. и психофармакотер. 2004; 3.
6. Зеленина Е.В. Оланзапин у больных шизофренией с признаками терапевтической резистентности. Психиатр. и психофармакотер. 2002; 4: 145–7.
7. Ипатов М.Ю. Оланзапин: сравнение с рисперидоном (обзор исследований). Психиатр. и психофармакотер. 2004; 4: 106–10.
8. Кинкулькина М.А. Оланзапин в сравнении с галоперидолом при лечении острых психотических состояний у эндогенных больных. Психиатр. и психофармакотер. 2003; 6: 257–9.
9. Морозова М.А. Спектр клинической активности атипичного антипсихотика оланзапина. Психиатр. и психофармакотер. 2000; 2 (5): 144–6.
10. Морозова М.А. Резистентность к антипсихотикам и возможности оланзапина в рефрактерных к терапии случаях шизофрении. Психиатр. и психофармакотер. 2002; 3: 113–8.
11. Морозова М.А., Жаркова Н.Б., Бениашвили А.Г. Опыт применения атипичного нейролептика оланзапина в остром периоде шизофрении. Неврол. и психиатр. 2000; 100 (4): 37–43.
12. Мосолов С.Н., Калинин В.В., Еремин А.В. Сравнительная эффективность и переносимость нового поколения антипсихотических средств при лечении обострений шизофрении (метаанализ оригинальных исследований оланзапина, рисперидона, кветиапина, клозапина и галоперидола). В сб.: Новые достижения в терапии психических заболеваний. М., 2002; с. 82–94.
13. Раевский К.С. Современные нейролептики: взаимодействие с системами нейротрансмиттеров мозга. Психиатр. и психофармакотер. 2000; 5: 132–4.
14. Четвертных И.И., Мосолов С.Н., Калинин В.В., Сулимов Г.Ю. Сравнительная эффективность и переносимость длительного применения рисперидона, кветиапина и оланзапина в сравнении с галоперидолом у больных с впервые выявленной шизофренией (открытое рандомизированное исследование). Психиатр. и психофармакотер. 2005; 4.
15. Alptekin K, Hafez J, Brook S et al. Efficacy and tolerability of switching to ziprasidone from olanzapine, risperidone or haloperidol: an international, multicenter study. Int Clin Psychopharmacol 2009; 24 (5): 229–38.
16. Alvarez E, Ciudad A, Olivares JM et al. A randomized, 1-year follow-up study of olanzapine and risperidone in the treatment of negative symptoms in outpatients with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2006; 26 (3): 238–49.
17. Baldacchino AM, Stubbs JH, Mountjoy CQ. Olanzapine. Hosp Med 1998; 59 (9): 737.
18. Beasley CM, Tollefson G, Tran P et al. Olanzapine versus placebo and haloperidol. Neuropsychopharmacol 1996; 14: 111–23.
19. Beasley CM, Tollefson GD, Sanger T et al. Olanzapine versus placebo and haloperidol: acute phase results of the North American double-blind olanzapine trial. Neuropsychopharmacol 1996; 14: 105–18.
20. Breier A, Roychowdhury S, Sethuraman G et al. Сравнение оланзапина с другими атипичными антипсихотиками в профилактике рецидивов у пациентов с шизофренией. Психиатр. и психофармакотер. 2006; 1.
21. Breier A, Berg PH, Thakore JH et al. Olanzapine versus ziprasidone: results of a 28-week double-blind study in patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 2005; 162 (10): 1879–87.
22. Brune M, Abdel-Hamid M, Lehmkamper C, Sonntag C. Mental state attribution, neurocognitive functioning, and psychopathology. What predicts poor social competence in schizophrenia best? Schizophrenia Research 2007; 92 (1–2): 151–9.
23. Buckley PF. Olanzapine: a critical review of recent literature. Expert Opin Pharmacother 2005; 6 (12): 2077–89.
24. Bymaster FP, Calligaro DO, Falcone JF et al. Radioreceptor binding profile of the atypical antipsychotic olanzapine. Neuropsychopharmacol 1996; 14 (2): 87–96.
25. Callaghan JT, Bergstrom RF, Ptak LR et al. Olanzapine pharmacokinetic and pharmacodynamic profile. Clin Pharmacokinet 1999; 37 (3): 177–93.
26. Citrome L, Jaffe A, Levine J. Dosing of second-generation antipsychotic medication in a state hospital system. J Clin Psychopharmacol 2005; 25: 388–91.
27. Conley R, Mahmoud R. A randomized double-blind study of risperidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiat 2001; 158 (5): 765–74.
28. Dossenbach M, O’Halloran RA, Boland J. Change in clinical status and side effects of patients treated with either olanzapine or risperidone: 6 month results from the 3-year intercontinental schizophrenia outpatient health outcomes (IC-SOHO) observational study. International Congress on Schizophrenia Research 2003. Colorado Springs, CO.
29. Dossenbach M, Pecenak J, Szulc A et al. Long-term antipsychotic monotherapy for schizophrenia: disease burden and comparative outcomes for patients treated with olanzapine, quetiapine, risperidone, or haloperidol monotherapy in a pan-continental observational study. J Clin Psychiat 2008; 69 (12): 1901–15.
30. Dursun SM, Gardner DM, Bird DC, Flinn J. Olanzapine for patients with treatment-resistant schizophrenia: a naturalistic case-series outcome study. Can J Psychiat 1999; 44 (7): 701–4.
31. Crespo-Facorro B, Pérez-Iglesias R, Mata I et al. Effectiveness of haloperidol, risperidone and olanzapine in the treatment of first-episode non-affective psychosis: results of a randomized, flexible-dose, open-label 1-year follow-up comparison. J Psychopharmacol 2011; 25 (6): 744–54.
32. Gomez JC, Sacristan JA, Carrasco PR. Safety and effectiveness of olanzapine vs other antipsychotic drugs in the treatment of outpatients with schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol 1999; 9 (Suppl. 5): s290.
33. Greenwood KE, Landau S, Wykes T. Negative symptoms and specific cognitive impairments as combined targets for improved functional outcome within cognitive remediation therapy. Schizophr Bull 2005; 31: 910–21.
34. Gureje O, Miles W, Keks N et al. Olanzapine versus risperidone in the management of schizophrenia: A randomized double-blind trial in Australia and New Zealand. Schizophr Res 2002; 61: 303–14.
35. Keefe RS, Seidman LJ, Christensen BK et al. Comparative effect of atypical and conventional antipsychotic drugs on neurocognition in first-episode psychosis: a randomized, double-blind trial of olanzapine versus low doses of haloperidol. Am J Psychiatry 2004; 161 (6): 985–95.
36. Kinon BJ, Hill AL, Liu-Seifert H. Superiority of olanzapine versus quetiapine in improving overall functioning in patients with schizophrenia. Biol Psychiatry 2003; 53: s25.
37. Kinon BJ, Lipkovich I, Edwards SB et al. A 24-week, randomized study of olanzapine versus ziprasidone in the treatment of schizophrenia or schizoaffective disorder in patients with prominent depressive symptoms. J Clin Psychopharmacol 2006; 26: 157–62.
38. Kinon BJ, Liu-Seifert H, Adams DH, Citrome L. Differential rates of treatment discontinuation in clinical trials as a measure of treatment effectiveness for olanzapine and comparator atypical antipsychotics for schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2006; 26 (6): 632–7.
39. Kinon BJ, Volavka J, Stauffer V et al. Standard and higher dose of olanzapine in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder: a randomized, double-blind, fixed-dose study. J Clin Psychopharmacol 2008; 28 (4): 392–400.
40. Kjelby E, Jørgensen HA, Kroken RA et al. Anti-depressive effectiveness of olanzapine, quetiapine, risperidone and ziprasidone: a pragmatic, randomized trial. BMC Psychiat 2011; 11 (1): 145.
41. Kurtz MM. Neurocognitive impairment across the lifespan in schizophrenia: an update. Schizophrenia Research 2005; 74 (1): 15–26.
42. Kurtz MM, Moberg JP, Ragland JD et al. Symptoms versus neurocognitive test performance as predictors of psychosocial status in schizophrenia: a 1- and 4-year prospective study. Schizophr Bull 2005; 31: 167–74.
43. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP et al. Effectiveness of anti-psychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353: 1209–23.
44. Liu-Seifert H, Adams DH, Kinon BJ. Discontinuation of treatment of schizophrenic patients is driven by poor symptom response: a pooled post-hoc analysis of four atypical antipsychotic drugs. BMC Med 2005; 3: 21.
45. Moore NA, Tye NC, Axton MS et al. The behavioral pharmacology of olanzapine, a novel «atypical» antipsychotic agent. J Pharmacol Exp Ther 1992; 262 (2): 545–51.
46. Olajossy-Hilkesberger L, Godlewska B, Schosser-Haupt A et al. Polymorphisms of the 5-HT2A-receptor gene and clinical response to olanzapine in paranoid schizophrenia. Neuropsychobiol 2011; 64 (4): 202–10.
47. Pelagotti F, Santarlasci B, Vacca F et al. Dropout rates with olanzapine or risperidone: a multi-centre observational study. Eur J Clin Pharmacol 2004; 59: 905–9.
48. Pilowsky LS, Busatto GF, Taylor M et al. Dopamine D2-receptor occupancy in vivo by the novel atypical antipsychotic olanzapine-a 123I IBZM single photon emission tomography (SPET) study. Psychopharmacol 1996; 124: 148–53.
49. Prabhakar M, Haynes WG, Coryell WH et al. Factors associated with the prescribing of olanzapine, quetiapine, and risperidone in patients with bipolar and related affective disorders. Pharmacother 2011; 31 (8): 806–12.
50. Purdon SE, Jones BD, Stipp E et al. Neuropsychological change in early phase schizophrenia during 12 months of treatment with olanzapine, risperidone, or haloperidol. Arch Gen Psychiatry 2000; 57 (3): 249–58.
51. Santarlasci B, Messori A. Clinical trial response and dropout rates with olanzapine versus risperidone. Ann Pharmacother 2003; 37: 556–63.
52. Tolleson G, Beasley C et al. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia and schizoaffective and schizophreniform disorders: results of an international collaborative trial. Am J Psychiatry 1997; 154: 457–65.
53. Tollefson GD, Birkett MA, Kiesler GM, Wood AJ. Lilly Resistant Schizophrenia Study Group. Double-blind comparison of olanzapine versus clozapine in schizophrenic patients clinically eligible for treatment with clozapine. Biol Psychiatry 2001; 49 (1): 52–63.
54. Tran PV, Hamilton SH, Kuntz AJ et al. Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. J Clin Psychopharmacol 1997; 17: 407–18.
55. Tran PV, Tollefson GD, Sanger TM et al. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizoaffective disorder. Acute and long-term therapy. Br J Psychiatry 1999; 174: 15–22.
56. Volavka J, Czobor P, Sheitman B et al. Clozapine, olanzapine, risperidone and haloperidol in the treatment of patients with chronic schizophrenia and schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 2002; 159 (2): 255–62.
57. Wagner M, Quednow BB, Westheide J et al. Cognitive improvement in schizophrenic patients does not require a serotonergic mechanism: randomized controlled trial of olanzapine vs amisulpride. Neuropsychopharmacol 2005; 30 (2): 381–90.
1 мая 2011
Количество просмотров: 2257