Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2011

Резюме. В статье представлены результаты сравнительной оценки эффективности и безопасности психофармакотерапии эндогенных депрессий, манифестирующих в юношеском возрасте, антидепрессантами двух химических групп: ципралексом (эсциталопрам), ципрамилом (циталопрам) и трициклическим антидепрессантом первого поколения – амитриптилином. Открытое сравнительное исследование длительностью 8 нед позволило проанализировать различия в терапевтической эффективности всех трех препаратов в зависимости от нозологической и типологической принадлежности депрессий, а также типа доминирующего аффекта. В процессе исследования выявлено определенное превосходство ципралекса и ципрамила над амитриптилином как в плане более высокого уровня терапевтического ответа, так и в отношении лучшей переносимости проводившейся терапии, что позволяет позиционировать данные СИОЗС в качестве препаратов первого выбора для лечения юношеских эндогенных депрессий.
Ключевые слова: эндогенная депрессия, юношеский возраст, лечение антидепрессантами, эффективность терапии,
безопасность терапии.


Evaluation of the efficiency and safety of pharmacotherapy for juvenile endogenous
depressions with cipralex, versus cipramil and amitriptyline

I.V.Oleichik, G.I.Kopeiko
Mental Health Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Summary. The paper gives the results of a comparative evaluation of the efficiency and safety of pharmacotherapy for juvenile-onset endogenous depressions with antidepressants of two chemical groups: cipralex (escitalopram) and cipramil (citalopram), and the first-generation tricyclic antidepressant amitriptyline.
An 8-week open-label, comparative trial could analyze differences in the therapeutic efficacy of all the three drugs in relation to the nosological entity and typological category of depressions and to the type of dominant affect. It revealed that cipralex and cipramil were somewhat superior to amitriptyline in showing both a higher therapeutic response and a better tolerability profile, which allows the data on selective serotonin reuptake inhibitors to be ranked as first-line agents for the treatment of juvenile endogenous depressions.
Key words: endogenous depression, juvenile age, antidepressant treatment, efficiency of therapy, safety of therapy.

Особое реагирование больных юношеского возраста (16–25 лет) с эндогенными депрессиями на тимоаналептическую терапию обусловлено психобиологическими особенностями этого периода онтогенеза (незавершенностью морфофункционального созревания нервной, эндокринной и иммунной систем, выраженными процессами гормональной перестройки и т.д.), что требует разработки оригинальных методик лечения данных состояний с выделением этого аспекта из общей проблемы психофармакотерапии депрессий (М.Я.Цуцульковская и соавт., 2003; В.В.Артюх, 2005; И.В.Олейчик, Г.И.Копейко, 2007; K.Wagner, 2005; J.Asarnow и соавт., 2009; J.Campo, J.Bridge, 2009; U.Rao, L.Chen, 2009). Однако до настоящего времени большинство исследователей не рассматривают этот возрастной период в его целостном единстве, изучая особенности терапии депрессий либо в подростковом возрасте (12–17 лет), либо включая молодых людей в возрастную когорту взрослого населения (от 18 лет и старше).
Среди особенностей терапии юношеских эндогенных депрессий (ЮЭД) следует в первую очередь отметить тот факт, что препаратами выбора здесь являются серотонинергические антидепрессанты (СИОЗС), оказывающие избирательное влияние на обратный захват серотонина при минимальном воздействии на норадреналиновые, гистаминовые, дофаминовые и мускариновые рецепторы (Г.И.Копейко и соавт., 2007; J.Hyttel, 1994). Приоритет СИОЗС связан с отмечаемой рядом исследователей «серотонинзависимостью» патогенеза депрессий, манифестирующих в юношеском возрасте (A.Everett, 2002; K.Michael, S.Growley, 2002; A.Cheung, G.Emslie, T.Mayes, 2005).
Кроме того, по мнению J.Asarnow и соавт. (2009 г.), среди побочных эффектов терапии СИОЗС отсутствуют нарушения когнитивных функций, что весьма важно при лечении ЮЭД. Кроме того, серотонинергические антидепрессанты демонстрируют относительно равнозначную эффективность при лечении депрессии, дисфории, обсессивно-компульсивных, тревожных и панических расстройств, что способствует купированию сразу нескольких синдромальных проявлений, составляющих сущность атипии юношеских депрессивных состояний (T.Kairuz и соавт., 2003; A.Anderson, 2009).
Однако если эффективность и переносимость терапии больных подростково-юношескими депрессиями основными СИОЗС (пароксетин, циталопрам, флуоксетин, сертралин, флувоксамин) достаточно полно изучены (В.В.Артюх, 2005; И.В.Олейчик, Г.И.Копейко, 2011; D.Axelson и соавт., 2005; C.Whittington, T.Kendall, S.Pilling, 2005; D.Bailly, 2006), то так называемый СИОЗС второго поколения ципралекс (эсциталопрам), разработанный фармацевтической компанией Лундбек (Дания) и зарегистрированный в 2004 г. в России, до настоящего времени применительно к юношеской когорте населения не изучался. Целесообразно уточнить, что исследовалась в основном эффективность данного препарата при лечении больных депрессиями в возрасте от 18 до 65 лет в целом – без акцентирования внимания на отдельных возрастных группах (В.И.Бородин и соавт., 2005; Л.И.Абрамова и соавт., 2007; С.Н.Мосолов и соавт., 2007; M.Keller, 2000; W.Burke, I.Gergel, A.Bose, 2002; J.Gorman, A.Korotzer, G.Su, 2002; C.Barbui, 2009). В этой связи представляются особо интересными данные о выполненных в США двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях эффективности и переносимости ципралекса на больных подросткового возраста, продемонстрировавших высокий уровень терапевтического ответа. Так, G.Emslie и соавт. (2009 г.) провели двойное слепое исследование эффективности и безопасности терапии 12–17-летних подростков с депрессией эсциталопрамом (126 человек) в сравнении с плацебо (133 человека). Исследование продолжалось 8 нед, дозировка антидепрессанта составляла 10–20 мг/сут. По окончании исследования число респондеров составляло 57,6% в группе больных, получавших активный препарат, что существенно превышало аналогичный показатель в группе пациентов, получавших плацебо.
Аналогичный дизайн исследования использовали также Y.Lily и L.Scott (2010 г.) при проведении рандомизированных контролируемых исследований в группах подростков с депрессивными состояниями (154 человека получали ципралекс, 157 – плацебо). По истечении 8 нед исследования авторы наблюдали статистически значимую разницу (p=0,02) между эффективностью антидепрессанта и плацебо. При этом переносимость эсциталопрама и плацебо практически не имела различий. С учетом данных исследований в настоящее время FDA одобрило использование эсциталопрама в США для лечения подростков с депрессивными расстройствами.
Однако в нашей стране подобные исследования до сих пор не проводились.
Эти соображения, а также полученные ранее данные о высокой эффективности ципралекса при лечении депрессий различной степени тяжести у больных зрелого возраста (Л.И.Абрамова и соавт., 2007; С.Н.Мосолов и соавт., 2007) позволили считать актуальной проблему изучения эффективности и безопасности применения ципралекса, являющегося S-энантиомером рацемического циталопрама, для терапии ЮЭД. В качестве препаратов сравнения ­изучались: циталопрам, обладающий наиболее высокой селективностью среди классических СИОЗС (J.Hyttel, 1994), и амитриптилин – трициклический антидепрессант первого поколения, активно влияющий на реаптейк норадреналина и серотонина, а также проявляющий холинолитическую, адренолитическую активность и антигистаминные свойства (A.Kramer, R.Feiguine, 1981; T.Kairuz и соавт., 2003). Как известно, данный препарат давно и довольно успешно используется для терапии подростково-юношеских депрессий (С.Kye и соавт., 1996; B.Birmaher и соавт., 1998), однако обладает существенными ограничениями в применении – высоким уровнем побочных эффектов (R.Lydiard и соавт., 1997; B.Liu, 1998; B.Geller и соавт., 1999), что существенно влияет на комплаенс, особенно хрупкий у больных юношеского возраста, и нередко является причиной прекращения терапии.
С целью оптимизации терапии ЮЭД (в первую очередь это касалось поиска путей повышения эффективности и безопасности лечения) было проведено настоящее клинико-фармакотерапевтическое исследование, включающее оценку монотерапии антидепрессантами 124 пациентов мужского пола из числа больных, проходивших стационарный курс лечения в клинике НЦПЗ РАМН по поводу развившихся у них ЮЭД. Возраст больных на момент исследования составлял от 18 до 25 лет (в среднем 20,2 года). По нозологической принадлежности больные распределялись следующим образом. Аффективное расстройство – рубрики по МКБ-10: умеренно выраженный либо тяжелый депрессивный эпизод без психотических симптомов (F32.1; F32.3), рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод умеренной или тяжелой депрессии без психотических симптомов (F33.1; F33.2), биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод умеренной или тяжелой депрессии без психотических симптомов (F31.3; F31.4), циклотимия (F34.0) – 45 (36,3%) человек; шизотипическое расстройство – рубрики по МКБ-10: F21+F31.3; F21+F32.1; F21+F33.1 – 79 (63,7%) человек.
Схема исследования предусматривала проведение трех 8-недельных курсов монотерапии антидепрессантами, применявшихся в гибких дозировках: 41 человек получал ципралекс (в дозе от 10 до 20 мг, в среднем 14,7 мг/сут), 40 человек получали ципрамил (в дозе 20–60 мг, в среднем 35,2 мг/сут), 43 человека – амитриптилин. Доза здесь колебалась от 100 до 300 мг/сут, в среднем 175,3 мг. Оценка выраженности депрессии и психического состояния в целом проводилась в динамике методом еженедельного клинического наблюдения, а также с использованием трех оценочных шкал: шкалы Гамильтона для оценки депрессий, состоящей из 21 пункта (ШГ), шкалы общего клинического впечатления (CGI) и шкалы оценки побочных явлений (UKU). В качестве ответной реакции на лечение определялось число больных, положительно отреагировавших на терапию снижением среднего суммарного балла ШГ на 50% и более (респондеры); по шкале CGI определялась доля больных, достигших оценок «значительное улучшение» и «существенное улучшение» состояния. Кроме того, определялась степень и динамика редукции среднего балла ШГ (РСБ). При этом в группе больных, получавших ципралекс, степень тяжести депрессии к началу терапии составляла в среднем 26,9 балла по ШГ, у больных, принимавших ципрамил, – 26,3 балла, амитриптилин – 25,8 балла.
Проведенное исследование позволило получить данные, отраженные на рис. 1 и 2. Как показано на рис. 1, эффективность применения ципралекса к 56-му дню терапии по всем трем показателям существенно (р<0,05 по критерию c2) преобладала над уровнем терапевтического ответа на прием амитриптилина. Так, доля респондеров по ШГ на фоне приема эсциталопрама достигала 75,6% (31 из 41 человека), тогда как при терапии больных амитриптилином она составляла лишь 60,5% (26 из 43 человек). Число больных, достигших «заметного» и «значительного» улучшения состояния по шкале CGI, составляло 73,2 и 58,1% соответственно. Уровень терапевтической эффективности ципрамила по этим двум критериям занимал промежуточное положение (72,5 и 67,5%), несколько уступая показателям ципролекса и более значимо превосходя терапевтический ответ на лечение больных амитриптилином.
По степени редукции депрессивной симптоматики в процессе терапии ЮЭД изученные антидепрессанты также существенно отличались (р<0,05), демонстрируя более высокий уровень терапевтического ответа на применение ципралекса по сравнению с ципрамилом, и особенно амитриптилином (77,0, 71,1 и 64,7% соответственно). При этом, анализируя скорость редукции психопатологических проявлений ЮЭД при лечении больных каждым из антидепрессантов (рис. 2), можно отметить, что наиболее интенсивно депрессивная симптоматика снижалась у больных, получавших ципралекс. Достаточно выраженный терапевтический эффект наблюдался здесь уже в 1-ю неделю после начала приема препарата (р<0,05): средний балл ШГ за 7 дней снизился на 6,6 (24,5%) пункта, тогда как прием циталопрама привел к редукции лишь 17,9% балла.
Еще ниже скорость снижения депрессивной симптоматики за этот период оказалась у больных, получавших амитриптилин (13,2%). К 14-му дню исследования уровень среднего балла ШГ при лечении больных ципралексом снизился на 45,4%, к концу 3-й недели – на 55,8% (р<0,01). У больных, принимавших амитриптилин, к этим же временным промежуткам редукция среднего балла составила лишь 29,1 и 43,4%. Уровень РСБ у больных, получавших терапию циталопрамом, составил соответственно 36,1% (р<0,05) и 47,2% (р<0,01). Однако в дальнейшем различия в темпе РСБ между антидепрессантами несколько выровнялись. При этом уровень остаточной депрессивной симптоматики у больных, получавших эсциталопрам, составил к 8-й неделе в среднем 6,2 балла, при терапии циталопрамом – 7,6 балла, амитриптилином – 9,1 балла.
Наряду с общей оценкой эффективности терапии больных ЮЭД существенный интерес представляло также изучение терапевтического эффекта изученных антидепрессантов в зависимости от нозологической принадлежности ЮЭД.
Результаты данного фрагмента исследования представлены на рис. 3, демонстрирующем, что каждый из изученных антидепрессантов оказался более эффективным по числу респондеров по ШГ при терапии больных юношескими депрессиями, протекающими в рамках аффективного расстройства, чем при шизотипическом расстройстве. Однако уровень этих отличий варьировал в определенных пределах. Так, например, если разница в эффективности терапии больных ЮЭД ципралексом и ципрамилом применительно к аффективному расстройству и шизотипическому расстройству была примерно одинаковой и составляла 5,3 и 5,5% соответственно, то различия в эффективности амитриптилина оказались более выраженными и достигали 9,6% (р<0,05).
Существенным моментом являлось и то, что среди изученных антидепрессантов наиболее эффективным при лечении депрессий в рамках обоих нозологических единиц оказался ципралекс, обеспечивший при терапии аффективного расстройства 81,3% респондеров и 76,0% – при терапии шизотипического расстройства. Незначительно уступал данному препарату по уровню терапевтического эффекта ципрамил (78,6 и 73,1%). Более заметной была разница между эффективностью ципралекса и амитриптилина. Здесь различия достигали степени статистической значимости (14,6 и 18,9% соответственно; р<0,05).
Анализ эффективности изученных антидепрессантов по показателю «число респондеров» с учетом типологической принадлежности ЮЭД (особенностей доминирующего в клинической картине депрессии симптомокомплекса) показал (рис. 4), что наиболее курабельными оказались психастеноподобные депрессии. Уровни терапевтического ответа на прием ципралекса и ципрамила здесь достигал 81,9 и 80,0% соответственно. Значительно меньше была доля респондеров среди больных, получавших амитриптилин (66,7%; р<0,05).
Эффективность терапии депрессий с картиной ЮАН каждым из антидепрессантов незначительно уступала уровню терапевтического ответа на лечение психастеноподобных депрессий: 77,8, 73,7 и 61,9% соответственно. Наименее эффективной оказалась терапия депрессий с обсессивно-фобическими и сенесто-ипохондрическими расстройствами. Оценивая эффективность каждого из применявшихся препаратов, следует отметить, что в трех из четырех случаев (за исключением терапии депрессий с сенесто-ипохондрическими расстройствами) ципралекс обеспечивал более высокий уровень терапевтического ответа, чем циталопрам, хотя различия и не достигали уровня статистической достоверности. При лечении сенесто-ипохондрических депрессий эффект применения данных препаратов оказался равнозначным (66,7%). Амитриптилин продемонстрировал минимальную эффективность при терапии всех типологических вариантов ЮЭД, причем выявленные различия достигали уровня статистической достоверности по критерию c2 (р<0,05).
В исследованиях, посвященных изучению депрессий, многими авторами подчеркивалось, что наряду с отличиями, обусловленными синдромальными характеристиками и нозологической природой, существенную роль в их клинической картине играет структура депрессивного аффекта, т.е. доминирование того или иного компонента аффективной триады. Как указывает С.Н.Мосолов (1995 г.), учет этой характеристики особенно важен при выборе адекватного терапевтического подхода к лечению больных эндогенной депрессией.
Как уже было отмечено (Г.И.Копейко, И.В.Олейчик, 2007), структура собственно тимического компонента депрессивной триады в юношеском возрасте представлена астено-апатическим, дисфорическим, тревожным и тоскливым аффектами. В связи с этим нами была оценена эффективность применявшихся для лечения ЮЭД антидепрессантов в зависимости от типа преобладающего в структуре депрессии аффекта. Результаты данного фрагмента исследования представлены на рис. 5, демонстрирующем, что при лечении больных ципралексом доля респондеров во всех изученных группах превышала аналогичные показатели как для циталопрама, так и для амитриптилина. Особенно значимыми оказались различия при терапии астено-апатических депрессий – 31,8% (р<0,05). У больных, получавших ципрамил, доля положительно ответивших на терапию превышала число респондеров в группах больных, лечившихся амитриптилином, на меньшую величину (от 11,6% при дисфорических депрессиях до 23,7% – при астено-апатических) (р<0,05).
Среди групп больных с преобладанием того или иного аффекта наиболее курабельными оказались пациенты с астено-апатическим и тревожными депрессиями. В этих выборках наблюдался и наиболее высокий уровень терапевтического ответа на лечение больных ципралексом: доля респондеров составила здесь 80,0 и 78,9% соответственно. Замыкали этот ряд дисфорические и тоскливые депрессии. Лишь при лечении данного типа депрессий амитриптилин несколько превосходил циталопрам, уступая тем не менее ципралексу.
Наряду с оценкой клинической эффективности изученных антидепрессантов особое внимание уделялось анализу переносимости терапии, связанной с возможностью возникновения в ходе лечения различных по частоте и выраженности нежелательных явлений (НЯ).
Установленные в настоящем исследовании частота возникновения, клиническая характеристика, структура, степень тяжести и длительность НЯ при лечении больных ЮЭД каждым из применявшихся антидепрессантов отличались выраженным разнообразием. Так, побочные эффекты сопровождали терапию ЮЭД ципралексом значительно реже (р<0,01), чем при использовании амитриптилина (рис. 6). Частота и выраженность НЯ, сопровождавших терапию больных ципрамилом, в свою очередь, незначительно превышала долю НЯ, возникавших при использовании ципралекса, и существенно уступали частоте НЯ в группе больных, принимавших амитриптилин (р=0,02).
При терапии больных ципралексом НЯ наблюдались у 19 (46,3%) из 41 больного, получавшего данный антидепрессант. При этом у 8 (19,5%) из них НЯ встречались в сочетании двух или трех видов. Всего в группе больных, принимавших ципралекс, наблюдалось 35 случаев развития побочных эффектов, при этом все они были выражены незначительно, отличались транзиторностью. Ни в одном случае из-за побочных эффектов не потребовалось прекращать дальнейшую терапию.
Лечение больных ципрамилом сопровождалось НЯ в 55,0% (22 из 40 человек) случаев, при этом сочетанные НЯ возникли у 9 (22,5%) человек. Общее число побочных эффектов в данной группе больных составило 36. Ни в одном случае характер и тяжесть НЯ не привели к отмене антидепрессивной терапии.
При терапии ЮЭД амитриптилином НЯ наблюдались у 33 (78,4%) из 43 больных, при этом сочетанные НЯ сопровождали лечение 14 (32,6%) больных. Всего в этой группе больных было выявлено 48 случаев развития побочных эффектов. Характерно, что в этой группе больных длительность и степень тяжести НЯ были более выраженными. Причем 5 больным потребовалась корректировка дозировки препарата, у 2 больных лечение амитриптилином было прекращено досрочно (по причине стойкой задержки мочеиспускания в одном случае и гиперседации – в другом).
Структура и частота возникновения побочных эффектов при терапии больных изученными антидепрессантами представлены в таблице, демонстрирующей, что лечение ЮЭД ципралексом чаще всего (9,8%) сопровождалось такими НЯ, как инсомния, диареи и половая дисфункция, выражающаяся в первую очередь нарушениями эякуляции.
Несколько реже (7,3%) больных беспокоили: сухость во рту, тошнота, головокружения. У 4,9% больных наблюдались: усиление тревоги, повышенная утомляемость, потливость, диспепсия. У 2,4% (1 человек) больных возникли сонливость и тремор кистей рук.
При терапии ЮЭД ципрамилом чаще всего (7,5%) возникали такие НЯ, как сонливость, тремор кистей рук, потливость, дизурия, тошнота, диарея и половая дисфункция. У 5,0% больных лечение сопровождалось астенией, сухостью во рту, прибавкой массы тела и кожным зудом; 2,5% больных беспокоили бессонница, когнитивные нарушения, тахикардия, диспепсия, головокружения и риниты.
При терапии ЮЭД амитриптилином наиболее частыми НЯ (11,6%) оказались повышенная сонливость, седация, сухость слизистой оболочки рта и когнитивные нарушения, 4 (9,3%) больных беспокоил тремор кистей рук. Реже (7,0% больных) возникали такие НЯ, как повышение артериального давления, головокружения, запоры или диарея, изменение массы тела и половая дисфункция. В 4,7% случаев терапию амитриптилином сопровождали повышенная утомляемость, мышечная дистония, тахикардия, дизурия, тошнота, диспепсия, кожный аллергический зуд и риниты. Прочие НЯ возникали гораздо реже, наблюдаясь лишь у одного больного в каждом случае.
Таким образом, подводя итог проведенному 8-недельному исследованию клинической эффективности и переносимости ципралекса, ципрамила и амитриптилина при лечении ЮЭД в условиях специализированного стационара, следует отметить следующие моменты: ципралекс является препаратом с наиболее выраженной антидепрессивной активностью, отчетливо проявляющейся уже в 1-ю неделю лечения, с низкой частотой развития минимальных по степени выраженности транзиторных НЯ, что позволяет считать его одним из препаратов выбора для лечения ЮЭД независимо от их нозологической принадлежности. Следует особо отметить высокую эффективность ципралекса при лечении депрессий с преобладанием астено-апатического, тревожного и дисфорического аффектов, а также депрессий по типу юношеской астенической несостоятельности.
Ципрамил несколько уступает ципралексу в степени антидепрессивной активности по каждому из изученных показателей терапевтической эффективности, а также в скорости развития тимоаналептического действия. Данный препарат обладает довольно высокой переносимостью, лишь незначительно уступая по данному показателю ципралексу.
Трициклический антидепрессант амитриптилин, существенно уступая в эффективности изученным СИОЗС, характеризуется также и более низкой переносимостью тимоаналептической монотерапии, вследствие чего целесообразность его использования ограничивается случаями недостаточной эффективности или непереносимости терапии ЮЭД серотонинергическими антидепрессантами. При этом особого внимания требует тщательный мониторинг вероятного возникновения выраженных побочных эффектов, в первую очередь со стороны сердечно-сосудистой системы.

Сведения об авторах
И.В.Олейчик – д-р мед. наук, вед. науч. сотр. НЦПЗ РАМН. E-mail: i.oleichik@mail.ru
Г.И.Копейко – канд. мед. наук, зам. директора по научной работе НЦПЗ РАМН