Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2011
Атипичный нейролептик сульпирид: спектр эффектов и возможности использования в клинической практике №04 2011
Номера страниц в выпуске:19-27
Представленная статья составлена в виде аналитического обзора обширного литературного материала, посвященного применению атипичного нейролептика сульпирида при лечении психических расстройств. Она открывается исторической справкой о развитии психофармакологии антипсихотических средств с основным акцентом на истории введения в клиническую практику сульпирида. Приводится общая характеристика лекарственных средств – производных бензамида. Подробно обсуждаются нейрохимический механизм действия сульпирида и его отличия от механизма действия других нейролептиков. Основная часть статьи посвящена критическому анализу эффективности сульпирида (в качестве моно- и комбинированной терапии) при лечении шизофрении, аффективных расстройств, неврозов, психосоматических заболеваний, болезней зависимости и другой психической патологии.
Резюме. Представленная статья составлена в виде аналитического обзора обширного литературного материала, посвященного применению атипичного нейролептика сульпирида при лечении психических расстройств. Она открывается исторической справкой о развитии психофармакологии антипсихотических средств с основным акцентом на истории введения в клиническую практику сульпирида. Приводится общая характеристика лекарственных средств – производных бензамида. Подробно обсуждаются нейрохимический механизм действия сульпирида и его отличия от механизма действия других нейролептиков. Основная часть статьи посвящена критическому анализу эффективности сульпирида (в качестве моно- и комбинированной терапии) при лечении шизофрении, аффективных расстройств, неврозов, психосоматических заболеваний, болезней зависимости и другой психической патологии.
Ключевые слова: сульпирид, антипсихотические средства, бензамиды, история создания, механизм действия, спектр клинических эффектов, психические расстройства.
An atypical neuroleptic sulpiride: a spectrum of effects and potentials of its usage
in clinical practice
D.S.Danilov
S.S.Korsakov Clinics of Psychiatrics, University Clinical Hospital Three;
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University
Summary. The present article is formed as a analytical review of numerous literary data, dedicated to usage of an atypical neuroleptic sulpiride in treating of mental disorders. It is opened with a historical reference to the development of psychopharmacology of antipsychotics with a basic accent to a story of sulpiride introduction into clinical practice. Drugs – benzamide derivatives – are described. A neurochemical mechanism of sulpiride action and its differences from the action of other neuroleptics is discussed in detail. The main part of the article is dedicated to a critical analysis of sulpiride efficiency (as a mono- and combined therapy) in treating of schizophrenia, affective disorders, neuroses, psychosomatic diseases, dependence diseases and another mental pathology.
Key words: sulpiride, antipsychotics, benzamides, a story of creation, mechanism of action, a spectrum of clinical effects, mental disorders.
В числе значимых для психиатрии XX в. событий революционным стало создание психофармакологических препаратов, а среди них антипсихотических средств. Синтез хлорпромазина и описания его терапевтических эффектов в 1950–1952 гг. положили начало «нейролептической эре» с чередой событий, значение которых трудно переоценить (табл. 1). Появление первых нейролептиков (производные фенотиазина), создание их высокопотентных представителей (бутирофеноны и дифенилбутилпиперидины), синтез клозапина (средство с наибольшей антипсихотической активностью) и «клозапиноподобных» атипичных антипсихотических средств (достижение лучшей переносимости лечения), введение в практику пролонгированных форм нейролептиков (снижение риска прекращения лечения в амбулаторных условиях) кардинально изменило судьбу многих больных и их семей. Одним из значимых событий в истории нейролептиков стало появление сульпирида, механизм действия и профиль клинической активности которого столь уникальны, что заслуживают отдельного описания.
Первое упоминание о сульпириде появилось 1967 г. во Франции в статье L.Justin-Besançon и соавт. «Химическое строение и биологические возможности сульпирида» на страницах «Comptes rendus hebdomadaires des séances de l\'Académie des sciences». Двумя годами позже в журнале «Semaine des Hôpitaux» P.Borenstein и соавт. описали психотропные эффекты этого нейролептика, а A.Cornet и соавт. представили данные о его эффективности при пептической язве. В последующие десятилетия количество исследований, посвященных применению сульпирида в медицине, стремительно увеличивалось. Интерес к этому нейролептику не ослабевает до сих пор, что находит отражение в продолжении клинических исследований и регулярной публикации замечательных обзоров [6, 12, 22, 27, 45, 68, 78, 80].
Создание сульпирида стало новым этапом в развитии психофармакологии и терапии психических расстройств. Уже первые исследования показали его выгодные отличия от нейролептиков, доступных для применения в 60-е годы XX в. (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены). Оказалось, что сульпирид обладает двойным механизмом действия (активирующий эффект в низких дозах и антипсихотический эффект в высоких дозах) и тимоаналептической активностью (антидепрессивный и психостимулирующий эффекты). Эти свойства позволили отграничить сульпирид от других антипсихотических средств и обозначить его как средство «биполярного действия» и «тимонейролептик». Столь же примечательным для нейролептиков 60-х годов XX в. стало отсутствие у сульпирида выраженного влияния на неврологическую сферу. Вскоре сульпирид был отнесен к группе атипичных антипсихотических средств1 (наряду с клозапином, введенным в клиническую практику в 1966 г.2). Перечисленные особенности позволили сульпириду выдержать испытание временем. Он до сих пор широко используется при лечении различных психических расстройств3, тогда как многие нейролептики стали применяться ограниченно или полностью вышли из использования.
Появление сульпирида стало одним из первых шагов в создании лекарственных средств – производных бензамида. Хотя некоторые авторы называют сульпирид «первым бензамидом» [20, 22], история создания этой группы препаратов началась несколькими годами ранее. В 1964 г. в практику был введен метоклопрамид, который нашел применение в общей медицине в качестве прокинетического4 и противорвотного средства. В наши дни группа бензамидов многочисленна и представлена различными нейролептиками и прокинетическими/противорвотными средствами (табл. 2). Некоторые соединения, структурно сходные с бензамидами, обладают выраженным анальгезирующим эффектом (салициламид, этензамид) или проходят клинические испытания в качестве противоопухолевых препаратов (энтиностат). Российскими психиатрами накоплен большой опыт применения нейролептиков-бензамидов: сульпирида, тиаприда и сультоприда5. В 2004 г. на отечественном рынке появился новый нейролептик амисульприд, схожий по клиническому и нейрохимическому действию с родоначальником всей группы – сульпиридом. За рубежом для применения доступен левосульпирид, представляющий собой L- (левовращающийся) стереоизомер сульпирида, и немонаприд (в Японии).
Механизм действия сульпирида, подобно нейрохимической активности других нейролептиков, связан с блокадой нейромедиаторных рецепторов головного мозга и вегетативной нервной системы. Однако сульпириду присущи некоторые выдающиеся отличия:
Сродство сульпирида к дофаминовым рецепторам (D-рецепторам) головного мозга зависит от величины применяемой дозы. В высоких дозах (выше 600–800 мг/сут) сульпирид блокирует постсинаптические D2-Long-рецепторы и снижает активность дофаминергической системы. Это явление и последующие вторичные адаптационные перестройки клинически проявляются ослаблением продуктивной психопатологической симптоматики. По силе аффинитета к D2-Long-рецепторам сульпирид приближается к мощным инцизивным нейролептикам (галоперидол, трифлуоперазин, флуфеназин), что косвенно свидетельствует о его высокой антипсихотической активности. Применение сульпирида в низких и средних дозах (ниже 600–800 мг/сут6) приводит к преимущественной блокаде пресинаптических D-ауторецепторов7 (D2-Short- и D3-рецепторы [51]), усилению выброса дофамина в синаптическую щель и активации дофаминергической передачи. Клинически это проявляется антинегативным и дезингибирующим (ослабление тяжести негативной симптоматики), стимулирующим (активизация больных с астенией и депрессией) и антидепрессивным [57, 81] действием. Наличие этих эффектов приближает сульпирид к другим дезингибирующим нейролептикам (пимозид, пипотиазин), за тем исключением, что последние не обладают антидепрессивной активностью.
Наряду с центральным дофаминергическим действием большое значение имеет способность сульпирида блокировать дофаминовые D2-рецепторы вегетативной нервной системы (преимущественно в желудочно-кишечном тракте). Периферическая антидофаминовая активность проявляется нормализацией моторики желудка, кишечника и желчного пузыря. Прокинетический эффект сульпирида выгодно дополняется его центральным противорвотным действием (вследствие блокады дофаминовых D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра головного мозга) и протективным влиянием на слизистую оболочку. Эти свойства позволяют применять сульпирид в комплексной терапии заболеваний желудочно-кишечного тракта.
В отличие от многих нейролептиков сульпирид не взаимодействует с центральными и периферическими серотониновыми (HT)10, мускариновыми (М), гистаминовыми (Н) и адренергическими (a) рецепторами. Эта особенность объясняет редкость возникновения некоторых побочных эффектов, столь характерных для других нейролептиков (ортостатическая гипотензия, аритмии, сухость слизистых, запоры, задержка мочеиспускания, нарушение аккомодации, усиление аппетита и др.). По этой же причине сульпирид лишен седативного и снотворного действия, что ограничивает его применение при возбуждении и выраженной тревоге.
Большой интерес представляет сопоставление профилей нейрохимической активности сульпирида и одного из последних нейролептиков из группы бензамидов – амисульприда. Оно свидетельствует об идентичном влиянии обоих средств на различные нейромедиаторные системы головного мозга (табл. 3) и, как следствие, схожести спектров и силы клинических эффектов [8]. Вероятно, на практике сульпирид и амисульприд взаимозаменяемы. Однако последнее предположение пока предварительно в связи с отсутствием данных клинических и фармакоэкономических исследований сравнения сульпирида и амисульприда (в том числе проведенных с учетом принципов доказательной медицины). Сложившаяся ситуация парадоксальна с учетом наличия множества сравнительных исследований амисульприда и других нейролептиков (галоперидол, флупентиксол, рисперидон, оланзапин, кветиапин и др.). Таким образом, остается актуальным мнение, высказанное 5 лет назад: «Материалов сравнительных исследований сульпирида и амисульприда в литературе обнаружить не удалось, а реальные различия между ними (кроме 8-кратной разницы в стоимости курсового лечения средними терапевтическими дозами11) представляются минимальными» [39]. С момента опубликования этих данных было проведено лишь единственное сравнительное исследование эффективности сульпирида и амисульприда при лечении синдрома Жиль де ля Туретта [71].
Сочетание антипсихотического, стимулирующего и антидепрессивного эффектов определяет возможность применения сульпирида для лечения широкого круга психических заболеваний (шизофрения, аффективная патология, неврозы, болезни зависимости, тики и пр.). «Мягкость» психотропного действия и благоприятное соматотропное влияние (хорошая переносимость, лечебное воздействие на некоторые соматические функции, отсутствие печеночного метаболизма) позволяют использовать сульпирид в общесоматической сети (гастроэнтерология, кардиология, пульмонология, дерматология, неврология) для лечения психосоматических расстройств и психопатологической симптоматики, возникающей вследствие соматической патологии.
Результаты многих исследований свидетельствуют об эффективности сульпирида при лечении шизофрении.
В высоких дозах (более 1000 мг/сут) сульпирид обладает выраженным антипсихотическим действием (сопоставимым с инцизивным действием трифлуоперазина, галоперидола и зуклопентиксола [55, 58, 59, 66, 72]). Специфическое (избирательное) антипсихотическое действие высоких доз сульпирида направлено на галлюцинаторную и бредовую симптоматику [2, 45, 55, 70]. Эти свойства определяют возможность применения сульпирида при шизофрении, проявляющейся расстройствами психотического уровня (шубообразная и рекуррентная формы, типичная форма непрерывной параноидной шизофрении). Однако слабая выраженность седативного, антикататонического и антигебефренического эффектов не позволяют широко использовать препарат при непрерывной шизофрении с выраженным прогредиентным течением и в случаях резкого психомоторного возбуждения. Также приходится признать недостаточность силы инцизивного действия сульпирида при этих формах шизофрении.
В низких (менее 400 мг/сут) и средних (400–800 мг/сут) дозах сульпирид эффективен при лечении продуктивной симптоматики невротического регистра и негативных расстройств. Такой спектр психотропной активности определяет возможность применения сульпирида при вялотекущей и простой шизофрении, в период ремиссий шизофрении, протекающей приступообразно. При лечении этих форм заболевания сульпирид значительно ослабляет тяжесть обсессий и фобий, небредовой ипохондрии, соматопсихической и «дефектной» деперсонализации (в сочетании с антидепрессантами) и псевдоастенической симптоматики [14, 21, 34, 74]. Применение сульпирида также приводит к ослаблению тревоги в рамках различных симптомокомплексов в структуре шизофрении [34, 70], хотя с этим мнением соглашаются не все авторы. Некоторые расценивают «анксиолитический» эффект сульпирида как следствие влияния терапии на другие продуктивные симптомы [45].
Особого обсуждения требует способность сульпирида ослаблять проявления депрессии у больных шизофренией. Наличие у сульпирида тимоаналептического действия было отмечено сразу после его введения в клиническую практику. В этой связи он выделяется в отдельную группу антипсихотических средств, обозначаемых «тимонейролептики». Среди показаний к применению сульпирида называются депрессивно-параноидный синдром при приступообразных формах шизофрении и субдепрессия при вялотекущей шизофрении [2]. В этих случаях терапия приводит к гармоничному ослаблению аффективной и иной продуктивной симптоматики. Наличие у сульпирида избирательного антидепрессивного действия признается не всеми авторами. В.А.Точилов и соавт. (1998 г.) указывают, что улучшение настроения может быть связано с ослаблением продуктивных расстройств, составляющих «ядро» синдрома, т.е. является вторичным эффектом. Также предполагается возможность погрешности высокой оценки силы антидепрессивного действия сульпирида из-за трудности разграничения депрессивной симптоматики и негативных расстройств.
Многочисленные исследования демонстрируют высокую эффективность сульпирида при лечении негативных расстройств в структуре шизофрении. Особенно это относится к симптомам эмоционально-волевого снижения (пассивность, эмоциональная отгороженность). Показано, что терапия сульпиридом приводит к большему их ослаблению, чем лечение типичными нейролептиками [48, 60], а низкие дозы сульпирида эффективнее его средних доз [48, 76, 84]. Однако до сих пор неясно, эффективен ли сульпирид в отношении первичных негативных (дефицитарных) расстройств, или активизация больных связана с ослаблением тяжести вторичной негативной симптоматики (ослабление депрессии или неврологических расстройств, вызванных предшествующим приемом других нейролептиков).
Несмотря на широко распространенное мнение о высокой эффективности сульпирида при лечении шизофрении, необходимо остановиться на спорности некоторых вопросов. Важно отметить немногочисленность слепых плацебо-контролируемых исследований эффективности сульпирида. I.Omori и соавт. (2009 г.) обнаружили всего 2 строго спланированных исследования [75]. Обобщение их результатов не позволяет определенно судить о превосходстве сульпирида над плацебо. Данные систематического Кокрейновского обзора, проведенного с учетом принципов доказательной медицины, свидетельствуют об отсутствии неоспоримых доказательств различия эффективности сульпирида и других нейролептиков при лечении продуктивных и негативных расстройств [83]. Часть исследований демонстрирует равное ослабление продуктивных расстройств при применении сульпирида и высокопотентных типичных нейролептиков (галоперидол, трифлуоперазин) [55, 58, 59, 72]. В других исследованиях показана равная эффективность сульпирида и низкопотентных типичных антипсихотических средств (хлорпромазин) [48, 60, 89].
Наличие у сульпирида тимоаналептического эффекта определяет возможность его использования для лечения аффективных расстройств. Сочетание в спектре активности сульпирида тимоаналептических и антипсихотических свойств позволяет одновременно ослабить проявления классической депрессивной триады и «дополнительных» продуктивных расстройств, сопровождающих пониженное настроение (навязчивости, ипохондрия, деперсонализация, тревога и др.).
Результаты многих исследований свидетельствуют об эффективности сульпирида при терапии эндогенных и реактивных депрессий. Отмечается даже, что его эффективность сопоставима с эффективностью трициклических антидепрессантов. Однако более широко распространено мнение, что антидепрессивный эффект сульпирида не столь выражен. Его применение наиболее полезно при депрессиях легкой и средней тяжести: маскированных депрессиях, субдепрессиях при биполярном расстройстве, дистимиях, инволюционных и сосудистых субдепрессиях [12, 45, 79]. Сульпирид малоэффективен при тяжелых депрессиях в рамках маниакально-депрессивного психоза (биполярное расстройство). В этих случаях ослабление психопатологических расстройств наблюдается в меньшей степени, чем при лечении амитриптилином [86], хотя комбинация антидепрессантов с сульпиридом может способствовать преодолению терапевтической резистентности [45].
Накопленные данные свидетельствуют о различии эффективности сульпирида при различных вариантах депрессивного синдрома. Наибольшее улучшение состояния наблюдается у больных с апатическими, астеническими и тревожными депрессиями [27, 45]. В этих случаях эффективность терапии определяется выгодным сочетанием в спектре действия сульпирида антидепрессивного, активирующего и анксиолитического эффектов. По мнению А.Б.Смулевича (2001 г.), сульпирид эффективен при депрессии с идеаторным возбуждением (в комбинации с антидепрессантами) [32, 33]. Двухкомпонентность действия сульпирида имеет значение при дифференцированной терапии апатических (адинамических, астенических) или тревожных депрессий.
Традиции отечественной психиатрии не предполагают применение сульпирида в качестве монотерапии депрессий. Обычно он используется в комбинации с антидепрессантами для потенцирования или расширения спектра их психотропной активности. По некоторым данным, комбинация ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, пароксетин) и сульпирида способствует быстрому наступлению терапевтического эффекта, гармонизации антидепрессивного и усилению вегетостабилизирующего действия, уменьшению тяжести «серотониновых» побочных эффектов, предотвращению развития терапевтической резистентности [42, 90]. Есть сообщения о пользе сочетания тианептина и сульпирида при легких эндогенных депрессиях, субдепрессиях, развивающихся на фоне соматических заболеваний, при соматизированной депрессии [30, 36]. А.Б.Смулевич (2001 г.) рекомендует использовать комбинацию антидепрессантов и сульпирида при депрессии с ипохондрическими идеями, бредом ревности. Сульпирид также применяется для коррекции патохарактерологических нарушений, развивающихся при длительном течении некоторых реактивных депрессий (сверхценные образования в виде идеализации объекта утраты, «одержимости скорбью», «борьбы за справедливое наказание виновников несчастья») [13].
Уже вскоре после введения сульпирида в клиническую практику появились данные об его эффективности при пограничных психических расстройствах. В наши дни сульпирид широко используется для лечения психосоматических заболеваний и психических расстройств невротического регистра, сопровождающих соматическую патологию. По мнению Е.В.Снедкова (2006 г.), «безошибочными предикторами высокой эффективности» сульпирида и других замещенных бензамидов являются «астенический фон, анергическая депрессия, адинамия, картины растерянности и астенической спутанности, бледность лица, «мраморные» ладони, тенденция к брадикардии, аритмии и гипотонии». Несмотря на то что представленное описание довольно размыто, лишено нозологической принадлежности и неполно, оно подчеркивает направленность действия сульпирида на расстройства невротического уровня и связанные с ними вегетативные нарушения. Некоторые авторы называют сульпирид «непревзойденным препаратом» при лечении патологии этого круга [41]. Показано, что эффективность сульпирида у таких больных сопоставима или даже превосходит эффективность транквилизаторов и некоторых нейролептиков [69, 73, 88].
Механизм действия сульпирида при лечении различных психосоматических заболеваний является предметом дискуссии. Вероятно, он влияет на патогенез этих расстройств благодаря своей психотропной активности (ослабление тревоги, улучшение настроения, снижение восприимчивости к стрессам) и лечебным периферическим эффектам на внутренние органы. Также высказано мнение, что эффективность сульпирида связана с улучшением взаимодействия между полушариями головного мозга и ослаблением алекситимии12 [20].
Наиболее часто сульпирид применяется для лечения психосоматических заболеваний, проявляющихся нарушениями функции желудочно-кишечного тракта. При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки используется выгодное сочетание его психотропных и прокинетических свойств. Центральным механизмом действия сульпирида считается ослабление восприимчивости к внешним стрессовым факторам [10], играющим важную роль в развитии язвенной болезни. Одновременно сульпирид оказывает прямое влияние на желудочно-кишечный тракт. Он способствует усилению выработки слизи в желудке, улучшает кровоснабжение слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, ослабляет явление гастроэзофагального и дуоденогастрального рефлюксов [44, 92, 93]. Высказано предположение (нуждающееся, однако, в подтверждении), что эффективность сульпирида при язвенной болезни связана с усилением выработки соматотропного гормона в гипофизе, который усиливает репарацию слизистой желудочно-кишечного тракта вследствие анаболических свойств [41]. Эффективность сульпирида при язвенной болезни подтверждена в целом ряде открытых и слепых исследований (обычно в комплексной терапии с антацидами, блокаторами гистаминовых H2-рецепторов и другими средствами).
Сульпирид используется для лечения психических расстройств невротического регистра, развивающихся вследствие соматических заболеваний. Продемонстрирована его высокая эффективность (превосходящая эффективность галоперидола, рисперидона и оланзапина) при лечении нозогенных реакций и депрессии у больных ишемической болезнью сердца (в том числе инфарктом миокарда), гипертонической болезнью, бронхиальной астмой, обструктивным бронхитом, кожными13 и неврологическими заболеваниями [1, 5, 11, 23, 35, 38, 43, 56]. Сульпирид эффективен при ипохондрическом развитии личности (невротическая ипохондрия), формирующемся вследствие тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе у больных, перенесших операцию на сердце [31]. Неоспоримым преимуществом сульпирида у таких больных является отсутствие влияния на уровень артериального давления и сердечную проводимость.
При классических формах неврозов сульпирид применяется не столь часто, как при психосоматической патологии, поскольку в этих случаях используются методы большей патогенетической направленности (психотерапия, транквилизаторы, серотонинергические антидепрессанты). Обычно сульпирид применяется для ослабления тревоги, например при генерализованном тревожном и паническом расстройствах [46]. Однако, по мнению В.А.Точилова и соавт. (1998 г.), сульпирид эффективен лишь при тревоге в структуре астенического симптомокомплекса и малоэффективен при тревожно-обсессивных расстройствах. «Тропность» сульпирида к астеническому симптомокомплексу позволяет применять его в низких дозах при астенической психопатии [27]. Есть сообщения об эффективности сульпирида при лечении нервной анорексии [91] и некоторых форм импотенции у мужчин, сопровождающихся «неврозом ожидания» [27].
Особый интерес вызывает эффективность сульпирида при лечении детей с синдромом Жиль де ля Туретта и хроническими моторными или голосовыми тиками [62]. Некоторые авторы относят сульпирид (наряду с метоклопрамидом, тиапридом, пимозидом и пипотиазином) к наиболее эффективным и безопасным средствам для лечения этих расстройств [28]. Монотерапия сульпиридом приводит к ослаблению тиков примерно в 50% случаев. К преимуществам сульпирида при применении у детей относится низкий риск повышения веса и развития неврологических расстройств.
Широкий спектр психотропной активности и хорошая переносимость сульпирида позволяют применять его при болезнях зависимости. Сульпирид назначается в период абстиненции при алкоголизме и опийной наркомании (в сочетании с другими лекарственными средствами) [3, 17]. В этом случае используется его способность ослаблять патологическое влечение к психоактивному веществу, поведенческие, аффективные, вегетативные и болевые проявления синдрома отмены. Активирующее и антидепрессивное действие определяет возможность применения сульпирида при апатических депрессиях в структуре абстинентного синдрома эфедрон-первитиновой наркомании [16, 29]. Сульпирид используется для ослабления тревоги и дисфории в постабстинентном периоде и в период ремиссии опийной наркомании и наркомании, вызванной сочетанным злоупотреблением опиатов и психостимуляторов [16, 40]. Важными свойствами сульпирида при лечении болезней зависимости является отсутствие холинолитического и адренолитического действия (низкий риск декомпенсации сердечно-сосудистой патологии и развития фармакогенных психозов) и незначительное влияние на печеночный метаболизм (безопасность применения при патологии печени).
Представленные данные свидетельствуют об уникальности нейрохимической и клинической активности сульпирида, его значительных преимуществах перед большинством других антипсихотических средств. Отличия сульпирида от других нейролептиков заключаются в особом профиле нейрохимического действия, широком спектре психотропных эффектов и благоприятной соматотропной активности. Перечисленные особенности определяют возможность применения сульпирида для лечения широкого круга психических расстройств (шизофрения, эндогенные и реактивные депрессии, психосоматические заболевания, неврозы, расстройства личности, психические расстройства при соматических заболеваниях, болезни зависимости, тики и др.) и ряда соматических заболеваний. Безусловно, терапию сульпиридом нельзя воспринимать как панацею от психической патологии. Его назначение должно проводиться строго дифференцированно с учетом клинических особенностей состояния больного. Большое значение сульпирида в психофармакотерапии психических расстройств доказывается его почти полувековым использованием в клинической практике и стремлением к созданию новых средств с близкой нейрохимической и терапевтической активностью (амисульприд).
Сведения об авторе
Данилов Дмитрий Сергеевич – канд. мед. наук, зав. отд-нием Клиники психиатрии им. С.С.Корсакова Университетской клинической больницы №3 ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова.
E-mail: clinica2001@inbox.ru
Ключевые слова: сульпирид, антипсихотические средства, бензамиды, история создания, механизм действия, спектр клинических эффектов, психические расстройства.
An atypical neuroleptic sulpiride: a spectrum of effects and potentials of its usage
in clinical practice
D.S.Danilov
S.S.Korsakov Clinics of Psychiatrics, University Clinical Hospital Three;
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University
Summary. The present article is formed as a analytical review of numerous literary data, dedicated to usage of an atypical neuroleptic sulpiride in treating of mental disorders. It is opened with a historical reference to the development of psychopharmacology of antipsychotics with a basic accent to a story of sulpiride introduction into clinical practice. Drugs – benzamide derivatives – are described. A neurochemical mechanism of sulpiride action and its differences from the action of other neuroleptics is discussed in detail. The main part of the article is dedicated to a critical analysis of sulpiride efficiency (as a mono- and combined therapy) in treating of schizophrenia, affective disorders, neuroses, psychosomatic diseases, dependence diseases and another mental pathology.
Key words: sulpiride, antipsychotics, benzamides, a story of creation, mechanism of action, a spectrum of clinical effects, mental disorders.
В числе значимых для психиатрии XX в. событий революционным стало создание психофармакологических препаратов, а среди них антипсихотических средств. Синтез хлорпромазина и описания его терапевтических эффектов в 1950–1952 гг. положили начало «нейролептической эре» с чередой событий, значение которых трудно переоценить (табл. 1). Появление первых нейролептиков (производные фенотиазина), создание их высокопотентных представителей (бутирофеноны и дифенилбутилпиперидины), синтез клозапина (средство с наибольшей антипсихотической активностью) и «клозапиноподобных» атипичных антипсихотических средств (достижение лучшей переносимости лечения), введение в практику пролонгированных форм нейролептиков (снижение риска прекращения лечения в амбулаторных условиях) кардинально изменило судьбу многих больных и их семей. Одним из значимых событий в истории нейролептиков стало появление сульпирида, механизм действия и профиль клинической активности которого столь уникальны, что заслуживают отдельного описания.
Первое упоминание о сульпириде появилось 1967 г. во Франции в статье L.Justin-Besançon и соавт. «Химическое строение и биологические возможности сульпирида» на страницах «Comptes rendus hebdomadaires des séances de l\'Académie des sciences». Двумя годами позже в журнале «Semaine des Hôpitaux» P.Borenstein и соавт. описали психотропные эффекты этого нейролептика, а A.Cornet и соавт. представили данные о его эффективности при пептической язве. В последующие десятилетия количество исследований, посвященных применению сульпирида в медицине, стремительно увеличивалось. Интерес к этому нейролептику не ослабевает до сих пор, что находит отражение в продолжении клинических исследований и регулярной публикации замечательных обзоров [6, 12, 22, 27, 45, 68, 78, 80].
Создание сульпирида стало новым этапом в развитии психофармакологии и терапии психических расстройств. Уже первые исследования показали его выгодные отличия от нейролептиков, доступных для применения в 60-е годы XX в. (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены). Оказалось, что сульпирид обладает двойным механизмом действия (активирующий эффект в низких дозах и антипсихотический эффект в высоких дозах) и тимоаналептической активностью (антидепрессивный и психостимулирующий эффекты). Эти свойства позволили отграничить сульпирид от других антипсихотических средств и обозначить его как средство «биполярного действия» и «тимонейролептик». Столь же примечательным для нейролептиков 60-х годов XX в. стало отсутствие у сульпирида выраженного влияния на неврологическую сферу. Вскоре сульпирид был отнесен к группе атипичных антипсихотических средств1 (наряду с клозапином, введенным в клиническую практику в 1966 г.2). Перечисленные особенности позволили сульпириду выдержать испытание временем. Он до сих пор широко используется при лечении различных психических расстройств3, тогда как многие нейролептики стали применяться ограниченно или полностью вышли из использования.
Появление сульпирида стало одним из первых шагов в создании лекарственных средств – производных бензамида. Хотя некоторые авторы называют сульпирид «первым бензамидом» [20, 22], история создания этой группы препаратов началась несколькими годами ранее. В 1964 г. в практику был введен метоклопрамид, который нашел применение в общей медицине в качестве прокинетического4 и противорвотного средства. В наши дни группа бензамидов многочисленна и представлена различными нейролептиками и прокинетическими/противорвотными средствами (табл. 2). Некоторые соединения, структурно сходные с бензамидами, обладают выраженным анальгезирующим эффектом (салициламид, этензамид) или проходят клинические испытания в качестве противоопухолевых препаратов (энтиностат). Российскими психиатрами накоплен большой опыт применения нейролептиков-бензамидов: сульпирида, тиаприда и сультоприда5. В 2004 г. на отечественном рынке появился новый нейролептик амисульприд, схожий по клиническому и нейрохимическому действию с родоначальником всей группы – сульпиридом. За рубежом для применения доступен левосульпирид, представляющий собой L- (левовращающийся) стереоизомер сульпирида, и немонаприд (в Японии).
Механизм действия сульпирида, подобно нейрохимической активности других нейролептиков, связан с блокадой нейромедиаторных рецепторов головного мозга и вегетативной нервной системы. Однако сульпириду присущи некоторые выдающиеся отличия:
- избирательное сродство к рецепторам дофамина и отсутствие влияния на рецепторы других нейромедиаторных систем (серотонинергической, холинергической, адренергической и др.);
- стимуляция дофаминергической передачи при использовании низких доз и ее подавление при применении высоких доз (2-компонентный механизм действия);
- сильное влияние на дофаминовые рецепторы в мезолимбической и гипоталамо-гипофизарной системах и слабое воздействие на них в нигростриальном тракте.
Сродство сульпирида к дофаминовым рецепторам (D-рецепторам) головного мозга зависит от величины применяемой дозы. В высоких дозах (выше 600–800 мг/сут) сульпирид блокирует постсинаптические D2-Long-рецепторы и снижает активность дофаминергической системы. Это явление и последующие вторичные адаптационные перестройки клинически проявляются ослаблением продуктивной психопатологической симптоматики. По силе аффинитета к D2-Long-рецепторам сульпирид приближается к мощным инцизивным нейролептикам (галоперидол, трифлуоперазин, флуфеназин), что косвенно свидетельствует о его высокой антипсихотической активности. Применение сульпирида в низких и средних дозах (ниже 600–800 мг/сут6) приводит к преимущественной блокаде пресинаптических D-ауторецепторов7 (D2-Short- и D3-рецепторы [51]), усилению выброса дофамина в синаптическую щель и активации дофаминергической передачи. Клинически это проявляется антинегативным и дезингибирующим (ослабление тяжести негативной симптоматики), стимулирующим (активизация больных с астенией и депрессией) и антидепрессивным [57, 81] действием. Наличие этих эффектов приближает сульпирид к другим дезингибирующим нейролептикам (пимозид, пипотиазин), за тем исключением, что последние не обладают антидепрессивной активностью.
Наряду с центральным дофаминергическим действием большое значение имеет способность сульпирида блокировать дофаминовые D2-рецепторы вегетативной нервной системы (преимущественно в желудочно-кишечном тракте). Периферическая антидофаминовая активность проявляется нормализацией моторики желудка, кишечника и желчного пузыря. Прокинетический эффект сульпирида выгодно дополняется его центральным противорвотным действием (вследствие блокады дофаминовых D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра головного мозга) и протективным влиянием на слизистую оболочку. Эти свойства позволяют применять сульпирид в комплексной терапии заболеваний желудочно-кишечного тракта.
В отличие от многих нейролептиков сульпирид не взаимодействует с центральными и периферическими серотониновыми (HT)10, мускариновыми (М), гистаминовыми (Н) и адренергическими (a) рецепторами. Эта особенность объясняет редкость возникновения некоторых побочных эффектов, столь характерных для других нейролептиков (ортостатическая гипотензия, аритмии, сухость слизистых, запоры, задержка мочеиспускания, нарушение аккомодации, усиление аппетита и др.). По этой же причине сульпирид лишен седативного и снотворного действия, что ограничивает его применение при возбуждении и выраженной тревоге.
Большой интерес представляет сопоставление профилей нейрохимической активности сульпирида и одного из последних нейролептиков из группы бензамидов – амисульприда. Оно свидетельствует об идентичном влиянии обоих средств на различные нейромедиаторные системы головного мозга (табл. 3) и, как следствие, схожести спектров и силы клинических эффектов [8]. Вероятно, на практике сульпирид и амисульприд взаимозаменяемы. Однако последнее предположение пока предварительно в связи с отсутствием данных клинических и фармакоэкономических исследований сравнения сульпирида и амисульприда (в том числе проведенных с учетом принципов доказательной медицины). Сложившаяся ситуация парадоксальна с учетом наличия множества сравнительных исследований амисульприда и других нейролептиков (галоперидол, флупентиксол, рисперидон, оланзапин, кветиапин и др.). Таким образом, остается актуальным мнение, высказанное 5 лет назад: «Материалов сравнительных исследований сульпирида и амисульприда в литературе обнаружить не удалось, а реальные различия между ними (кроме 8-кратной разницы в стоимости курсового лечения средними терапевтическими дозами11) представляются минимальными» [39]. С момента опубликования этих данных было проведено лишь единственное сравнительное исследование эффективности сульпирида и амисульприда при лечении синдрома Жиль де ля Туретта [71].
Сочетание антипсихотического, стимулирующего и антидепрессивного эффектов определяет возможность применения сульпирида для лечения широкого круга психических заболеваний (шизофрения, аффективная патология, неврозы, болезни зависимости, тики и пр.). «Мягкость» психотропного действия и благоприятное соматотропное влияние (хорошая переносимость, лечебное воздействие на некоторые соматические функции, отсутствие печеночного метаболизма) позволяют использовать сульпирид в общесоматической сети (гастроэнтерология, кардиология, пульмонология, дерматология, неврология) для лечения психосоматических расстройств и психопатологической симптоматики, возникающей вследствие соматической патологии.
Результаты многих исследований свидетельствуют об эффективности сульпирида при лечении шизофрении.
В высоких дозах (более 1000 мг/сут) сульпирид обладает выраженным антипсихотическим действием (сопоставимым с инцизивным действием трифлуоперазина, галоперидола и зуклопентиксола [55, 58, 59, 66, 72]). Специфическое (избирательное) антипсихотическое действие высоких доз сульпирида направлено на галлюцинаторную и бредовую симптоматику [2, 45, 55, 70]. Эти свойства определяют возможность применения сульпирида при шизофрении, проявляющейся расстройствами психотического уровня (шубообразная и рекуррентная формы, типичная форма непрерывной параноидной шизофрении). Однако слабая выраженность седативного, антикататонического и антигебефренического эффектов не позволяют широко использовать препарат при непрерывной шизофрении с выраженным прогредиентным течением и в случаях резкого психомоторного возбуждения. Также приходится признать недостаточность силы инцизивного действия сульпирида при этих формах шизофрении.
В низких (менее 400 мг/сут) и средних (400–800 мг/сут) дозах сульпирид эффективен при лечении продуктивной симптоматики невротического регистра и негативных расстройств. Такой спектр психотропной активности определяет возможность применения сульпирида при вялотекущей и простой шизофрении, в период ремиссий шизофрении, протекающей приступообразно. При лечении этих форм заболевания сульпирид значительно ослабляет тяжесть обсессий и фобий, небредовой ипохондрии, соматопсихической и «дефектной» деперсонализации (в сочетании с антидепрессантами) и псевдоастенической симптоматики [14, 21, 34, 74]. Применение сульпирида также приводит к ослаблению тревоги в рамках различных симптомокомплексов в структуре шизофрении [34, 70], хотя с этим мнением соглашаются не все авторы. Некоторые расценивают «анксиолитический» эффект сульпирида как следствие влияния терапии на другие продуктивные симптомы [45].
Особого обсуждения требует способность сульпирида ослаблять проявления депрессии у больных шизофренией. Наличие у сульпирида тимоаналептического действия было отмечено сразу после его введения в клиническую практику. В этой связи он выделяется в отдельную группу антипсихотических средств, обозначаемых «тимонейролептики». Среди показаний к применению сульпирида называются депрессивно-параноидный синдром при приступообразных формах шизофрении и субдепрессия при вялотекущей шизофрении [2]. В этих случаях терапия приводит к гармоничному ослаблению аффективной и иной продуктивной симптоматики. Наличие у сульпирида избирательного антидепрессивного действия признается не всеми авторами. В.А.Точилов и соавт. (1998 г.) указывают, что улучшение настроения может быть связано с ослаблением продуктивных расстройств, составляющих «ядро» синдрома, т.е. является вторичным эффектом. Также предполагается возможность погрешности высокой оценки силы антидепрессивного действия сульпирида из-за трудности разграничения депрессивной симптоматики и негативных расстройств.
Многочисленные исследования демонстрируют высокую эффективность сульпирида при лечении негативных расстройств в структуре шизофрении. Особенно это относится к симптомам эмоционально-волевого снижения (пассивность, эмоциональная отгороженность). Показано, что терапия сульпиридом приводит к большему их ослаблению, чем лечение типичными нейролептиками [48, 60], а низкие дозы сульпирида эффективнее его средних доз [48, 76, 84]. Однако до сих пор неясно, эффективен ли сульпирид в отношении первичных негативных (дефицитарных) расстройств, или активизация больных связана с ослаблением тяжести вторичной негативной симптоматики (ослабление депрессии или неврологических расстройств, вызванных предшествующим приемом других нейролептиков).
Несмотря на широко распространенное мнение о высокой эффективности сульпирида при лечении шизофрении, необходимо остановиться на спорности некоторых вопросов. Важно отметить немногочисленность слепых плацебо-контролируемых исследований эффективности сульпирида. I.Omori и соавт. (2009 г.) обнаружили всего 2 строго спланированных исследования [75]. Обобщение их результатов не позволяет определенно судить о превосходстве сульпирида над плацебо. Данные систематического Кокрейновского обзора, проведенного с учетом принципов доказательной медицины, свидетельствуют об отсутствии неоспоримых доказательств различия эффективности сульпирида и других нейролептиков при лечении продуктивных и негативных расстройств [83]. Часть исследований демонстрирует равное ослабление продуктивных расстройств при применении сульпирида и высокопотентных типичных нейролептиков (галоперидол, трифлуоперазин) [55, 58, 59, 72]. В других исследованиях показана равная эффективность сульпирида и низкопотентных типичных антипсихотических средств (хлорпромазин) [48, 60, 89].
Наличие у сульпирида тимоаналептического эффекта определяет возможность его использования для лечения аффективных расстройств. Сочетание в спектре активности сульпирида тимоаналептических и антипсихотических свойств позволяет одновременно ослабить проявления классической депрессивной триады и «дополнительных» продуктивных расстройств, сопровождающих пониженное настроение (навязчивости, ипохондрия, деперсонализация, тревога и др.).
Результаты многих исследований свидетельствуют об эффективности сульпирида при терапии эндогенных и реактивных депрессий. Отмечается даже, что его эффективность сопоставима с эффективностью трициклических антидепрессантов. Однако более широко распространено мнение, что антидепрессивный эффект сульпирида не столь выражен. Его применение наиболее полезно при депрессиях легкой и средней тяжести: маскированных депрессиях, субдепрессиях при биполярном расстройстве, дистимиях, инволюционных и сосудистых субдепрессиях [12, 45, 79]. Сульпирид малоэффективен при тяжелых депрессиях в рамках маниакально-депрессивного психоза (биполярное расстройство). В этих случаях ослабление психопатологических расстройств наблюдается в меньшей степени, чем при лечении амитриптилином [86], хотя комбинация антидепрессантов с сульпиридом может способствовать преодолению терапевтической резистентности [45].
Накопленные данные свидетельствуют о различии эффективности сульпирида при различных вариантах депрессивного синдрома. Наибольшее улучшение состояния наблюдается у больных с апатическими, астеническими и тревожными депрессиями [27, 45]. В этих случаях эффективность терапии определяется выгодным сочетанием в спектре действия сульпирида антидепрессивного, активирующего и анксиолитического эффектов. По мнению А.Б.Смулевича (2001 г.), сульпирид эффективен при депрессии с идеаторным возбуждением (в комбинации с антидепрессантами) [32, 33]. Двухкомпонентность действия сульпирида имеет значение при дифференцированной терапии апатических (адинамических, астенических) или тревожных депрессий.
Традиции отечественной психиатрии не предполагают применение сульпирида в качестве монотерапии депрессий. Обычно он используется в комбинации с антидепрессантами для потенцирования или расширения спектра их психотропной активности. По некоторым данным, комбинация ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, пароксетин) и сульпирида способствует быстрому наступлению терапевтического эффекта, гармонизации антидепрессивного и усилению вегетостабилизирующего действия, уменьшению тяжести «серотониновых» побочных эффектов, предотвращению развития терапевтической резистентности [42, 90]. Есть сообщения о пользе сочетания тианептина и сульпирида при легких эндогенных депрессиях, субдепрессиях, развивающихся на фоне соматических заболеваний, при соматизированной депрессии [30, 36]. А.Б.Смулевич (2001 г.) рекомендует использовать комбинацию антидепрессантов и сульпирида при депрессии с ипохондрическими идеями, бредом ревности. Сульпирид также применяется для коррекции патохарактерологических нарушений, развивающихся при длительном течении некоторых реактивных депрессий (сверхценные образования в виде идеализации объекта утраты, «одержимости скорбью», «борьбы за справедливое наказание виновников несчастья») [13].
Уже вскоре после введения сульпирида в клиническую практику появились данные об его эффективности при пограничных психических расстройствах. В наши дни сульпирид широко используется для лечения психосоматических заболеваний и психических расстройств невротического регистра, сопровождающих соматическую патологию. По мнению Е.В.Снедкова (2006 г.), «безошибочными предикторами высокой эффективности» сульпирида и других замещенных бензамидов являются «астенический фон, анергическая депрессия, адинамия, картины растерянности и астенической спутанности, бледность лица, «мраморные» ладони, тенденция к брадикардии, аритмии и гипотонии». Несмотря на то что представленное описание довольно размыто, лишено нозологической принадлежности и неполно, оно подчеркивает направленность действия сульпирида на расстройства невротического уровня и связанные с ними вегетативные нарушения. Некоторые авторы называют сульпирид «непревзойденным препаратом» при лечении патологии этого круга [41]. Показано, что эффективность сульпирида у таких больных сопоставима или даже превосходит эффективность транквилизаторов и некоторых нейролептиков [69, 73, 88].
Механизм действия сульпирида при лечении различных психосоматических заболеваний является предметом дискуссии. Вероятно, он влияет на патогенез этих расстройств благодаря своей психотропной активности (ослабление тревоги, улучшение настроения, снижение восприимчивости к стрессам) и лечебным периферическим эффектам на внутренние органы. Также высказано мнение, что эффективность сульпирида связана с улучшением взаимодействия между полушариями головного мозга и ослаблением алекситимии12 [20].
Наиболее часто сульпирид применяется для лечения психосоматических заболеваний, проявляющихся нарушениями функции желудочно-кишечного тракта. При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки используется выгодное сочетание его психотропных и прокинетических свойств. Центральным механизмом действия сульпирида считается ослабление восприимчивости к внешним стрессовым факторам [10], играющим важную роль в развитии язвенной болезни. Одновременно сульпирид оказывает прямое влияние на желудочно-кишечный тракт. Он способствует усилению выработки слизи в желудке, улучшает кровоснабжение слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, ослабляет явление гастроэзофагального и дуоденогастрального рефлюксов [44, 92, 93]. Высказано предположение (нуждающееся, однако, в подтверждении), что эффективность сульпирида при язвенной болезни связана с усилением выработки соматотропного гормона в гипофизе, который усиливает репарацию слизистой желудочно-кишечного тракта вследствие анаболических свойств [41]. Эффективность сульпирида при язвенной болезни подтверждена в целом ряде открытых и слепых исследований (обычно в комплексной терапии с антацидами, блокаторами гистаминовых H2-рецепторов и другими средствами).
Сульпирид используется для лечения психических расстройств невротического регистра, развивающихся вследствие соматических заболеваний. Продемонстрирована его высокая эффективность (превосходящая эффективность галоперидола, рисперидона и оланзапина) при лечении нозогенных реакций и депрессии у больных ишемической болезнью сердца (в том числе инфарктом миокарда), гипертонической болезнью, бронхиальной астмой, обструктивным бронхитом, кожными13 и неврологическими заболеваниями [1, 5, 11, 23, 35, 38, 43, 56]. Сульпирид эффективен при ипохондрическом развитии личности (невротическая ипохондрия), формирующемся вследствие тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе у больных, перенесших операцию на сердце [31]. Неоспоримым преимуществом сульпирида у таких больных является отсутствие влияния на уровень артериального давления и сердечную проводимость.
При классических формах неврозов сульпирид применяется не столь часто, как при психосоматической патологии, поскольку в этих случаях используются методы большей патогенетической направленности (психотерапия, транквилизаторы, серотонинергические антидепрессанты). Обычно сульпирид применяется для ослабления тревоги, например при генерализованном тревожном и паническом расстройствах [46]. Однако, по мнению В.А.Точилова и соавт. (1998 г.), сульпирид эффективен лишь при тревоге в структуре астенического симптомокомплекса и малоэффективен при тревожно-обсессивных расстройствах. «Тропность» сульпирида к астеническому симптомокомплексу позволяет применять его в низких дозах при астенической психопатии [27]. Есть сообщения об эффективности сульпирида при лечении нервной анорексии [91] и некоторых форм импотенции у мужчин, сопровождающихся «неврозом ожидания» [27].
Особый интерес вызывает эффективность сульпирида при лечении детей с синдромом Жиль де ля Туретта и хроническими моторными или голосовыми тиками [62]. Некоторые авторы относят сульпирид (наряду с метоклопрамидом, тиапридом, пимозидом и пипотиазином) к наиболее эффективным и безопасным средствам для лечения этих расстройств [28]. Монотерапия сульпиридом приводит к ослаблению тиков примерно в 50% случаев. К преимуществам сульпирида при применении у детей относится низкий риск повышения веса и развития неврологических расстройств.
Широкий спектр психотропной активности и хорошая переносимость сульпирида позволяют применять его при болезнях зависимости. Сульпирид назначается в период абстиненции при алкоголизме и опийной наркомании (в сочетании с другими лекарственными средствами) [3, 17]. В этом случае используется его способность ослаблять патологическое влечение к психоактивному веществу, поведенческие, аффективные, вегетативные и болевые проявления синдрома отмены. Активирующее и антидепрессивное действие определяет возможность применения сульпирида при апатических депрессиях в структуре абстинентного синдрома эфедрон-первитиновой наркомании [16, 29]. Сульпирид используется для ослабления тревоги и дисфории в постабстинентном периоде и в период ремиссии опийной наркомании и наркомании, вызванной сочетанным злоупотреблением опиатов и психостимуляторов [16, 40]. Важными свойствами сульпирида при лечении болезней зависимости является отсутствие холинолитического и адренолитического действия (низкий риск декомпенсации сердечно-сосудистой патологии и развития фармакогенных психозов) и незначительное влияние на печеночный метаболизм (безопасность применения при патологии печени).
Представленные данные свидетельствуют об уникальности нейрохимической и клинической активности сульпирида, его значительных преимуществах перед большинством других антипсихотических средств. Отличия сульпирида от других нейролептиков заключаются в особом профиле нейрохимического действия, широком спектре психотропных эффектов и благоприятной соматотропной активности. Перечисленные особенности определяют возможность применения сульпирида для лечения широкого круга психических расстройств (шизофрения, эндогенные и реактивные депрессии, психосоматические заболевания, неврозы, расстройства личности, психические расстройства при соматических заболеваниях, болезни зависимости, тики и др.) и ряда соматических заболеваний. Безусловно, терапию сульпиридом нельзя воспринимать как панацею от психической патологии. Его назначение должно проводиться строго дифференцированно с учетом клинических особенностей состояния больного. Большое значение сульпирида в психофармакотерапии психических расстройств доказывается его почти полувековым использованием в клинической практике и стремлением к созданию новых средств с близкой нейрохимической и терапевтической активностью (амисульприд).
Сведения об авторе
Данилов Дмитрий Сергеевич – канд. мед. наук, зав. отд-нием Клиники психиатрии им. С.С.Корсакова Университетской клинической больницы №3 ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова.
E-mail: clinica2001@inbox.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Абсеитова С.Р. Сравнительная эффективность различных вариантов психофармакотерапии у больных с острым инфарктом миокарда и невротическими тревожно-депрессивными расстройствами. Психические расстройства в общей медицине. 2009; 4: 26–9.
2. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. М.: Медицина, 1988.
3. Агишев В.Г., Шаламайко Г.М., Кондратьева Н.А. и др. Клиническая эффективность препарата «Эглек» (сульпирид) при лечении психических расстройств. Психиатр. и психофармакотер. 2005; 7 (5): 284–6.
4. Бройтигам В., Кристиан П., Рад М. Психосоматическая медицина. Краткий учебник. М.: ГЭОТАР-Медицина, 1999.
5. Вейн А.М., Авруцкий М.Я. Боль и обезболивание. М.: Медицина, 1997.
6. Вельтищев Д.Ю. Многоликий эглонил. Рус. мед. журн. 2001; 9 (25): 1197–201.
7. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Синдром раздраженной кишки, ассоциированный с дисбактериозом. Cons. Med. 2000; 2 (7): 305–7.
8. Данилов Д.С. Сульпирид: применение в психиатрии и соматической медицине. Томск: Иван Федоров, 2011.
9. Данилов Д.С. Терапия шизофрении (атипичные нейролептики и индивидуальная организация лечебного процесса). М.: Миклош, 2010.
10. Дегтярева И.И., Скрыпник И.Н., Козачок Н.Н. и др. Эффективность применения сульпирида в комплексном лечении больных с заболеваниями органов пищеварения (обзор литературы и собственные исследования). Сучасна гастроентерологія. 2002; 3: 69–76.
11. Дороженок И.Ю., Терентьева М.А. Терапия тревожных и обсессивно-компульсивных расстройств в дерматологической клинике: опыт применения эглека (сульпирид). Психиатр. и психофармакотер. 2005; 7 (3): 152–4.
12. Дробижев М.Ю. Сульпирид: механизм действия и возможности клинического использования. Психиатр. и психофармакотер. 2004; 6 (4): 173–9.
13. Дубницкая Э.Б. К вопросу адекватной терапии затяжных реактивных депрессий (введение в проблему). Психиатр. и психофармакотер. 2000; 2 (4): 102–4.
14. Дубницкая Э.Б., Андрющенко А.В. Психотропная активность эглонила при терапии вялотекущей ипохондрической шизофрении. В кн.: Шизофрения и расстройства шизофренического спектра. Под ред. А.Б.Смулевича. М.: Изд-во МЗ РФ НЦПЗ РАМН. 1999; с. 261–3.
15. Есаулов В.И. О пограничных психических расстройствах у больных с синдромом раздраженной толстой кишки и методах их лечения. Современные клинические проблемы в неврологии и психоневрологии (сб. научных трудов). Ставрополь: Изд-во СГМА, 2007; с. 148–52.
16. Иванец Н.Н., Винникова М.А., Рохлина М.Л. Терапия зависимости от опиоидов. В кн.: Руководство по наркологии. Ред. Н.Н.Иванец. М.: Мед. информ. агентство, 2008; с. 557–66.
17. Иванец Н.Н., Стрелец Н.В., Уткин С.И. и др. Опыт применения атипичного нейролептика эглонила при лечении героиновой наркомании. Психиатр. и психофармакотер. 2001; 3 (3): 91–3.
18. Иванов С.В. Лечение органных неврозов. Психиатр. и психофармакотер. 2002; 4 (5): 24–7.
19. Иванов С.В. Синдром раздраженной толстой кишки. Психиатр. и психофармакотер. 2000; 2 (2): 45–9.
20. Калинин В.В. Парадоксы эглонила – атипичного нейролептика биполярного действия. Психиатр. и психофармакотер. 2001; 3 (6): 207–9.
21. Колюцкая Е.В., Стась С.Ю. Отчет о клиническом исследовании препарата Эглек (сульпирид) в комплексной терапии обсессивно-компульсивных расстройств. В кн.: Эглек (сульпирид). М.: Мастерлек, 2005; с. 1–4.
22. Костюкова Е.Г. Сульпирид (эглонил) в лечении острых и хронических психозов. Соц. и клин. психиатрия. 2001; 11 (2): 97–101.
23. Львов А.Н. Особенности психосоматического статуса у больных атопическим дерматитом и пути их комплексной коррекции. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2001.
24. Маев И.В., Черемушкин С.В. Психосоциальные факторы в развитии синдрома раздраженного кишечника: возможности терапии. Cons. Med. 2006; 8 (7): 34–42.
25. Мосолов С.Н. Полвека антипсихотической фармакотерапии: основные итоги и новые рубежи. В кн.: Дофаминовая теория патогенеза шизофрении. Руководство для врачей. Ред. С.Н.Мосолов. London, New York. Taylor & Francis 2004; с. 14–49.
26. Мосолов С.Н. Современные тенденции в лечении шизофрении. Место эглонила при терапии острых и хронических психозов. Психиатр. и психофармакотер. (Прил.). 2000; 2 (3): 3–6.
27. Овсянников С.А. Сульпирид – атипичный нейролептик широкого спектра действия. Психиатр. и психофармакотер. 2003; 5 (2): 72–3.
28. Пушков В.В., Кравченко И.В. Клиническая динамика и терапия болезни Туретта у детей. Обозрение психиатрии и мед. психологии. 2007; 3: 17–8.
29. Пятницкая И.П. Наркомании. М.: Медицина, 1994.
30. Ромасенко Л.В., Артюхова М.Г., Абрамова И.В. и др. Применение Коаксила при лечении депрессивных расстройств в общей медицинской практике. Рос. психиатр. журн. 2008; 4: 85–9.
31. Самушия М.А., Вечеринина К.О. Патохарактерологические нарушения в отдаленном послеоперационном периоде аортокоронарного шунтирования (клиника и терапия). Психиатр. и психофармакотер. 2005; 7 (4): 214–7.
32. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине. М.: Мед. информ. агентство, 2001.
33. Смулевич А.Б. Дифференцированная терапия при депрессиях и коморбидной патологии. Психиатр. и психофармакотер. (Прил.). 2001; 3 (3): 3–7.
34. Смулевич А.Б. Малопрогредиентная шизофрения и пограничные состояния. М.: Медицина, 1987.
35. Смулевич А.Б. Психические расстройства в дерматологической клинике. Психические расстройства в общей медицине. 2006; 1 (1): 4–9.
36. Смулевич А.Б., Иванов С.В. Коаксил (тианептин) в терапии непсихотических депрессий у пациентов психиатрического стационара. Психиатр. и психофармакотер. 2006; 8 (3): 10–5.
37. Смулевич А.Б., Иванов С.В. Терапия психосоматических расстройств. Клинические эффекты Эглонила (сульпирида). Психиатр. и психофармакотер. 2000; 2 (3): 112–4.
38. Смулевич А.Б., Ильина Н.А., Батурин К.А. Терапия тревожно-депрессивных расстройств в психиатрической и общемедицинской сети: опыт применения препарата «Просульпин». Психиатр. и психофармакотер. 2004; 6 (3): 128–30.
39. Снедков Е.В. Атипичные антипсихотики: поиск решения старых и новых проблем. Психиатр. и психофармакотер. 2006; 8 (4): 45–50.
40. Стрелец Н.В. Клиника и лечение полинаркомании. В кн.: Лекции по наркологии. Ред. Н.Н.Иванец. М.: Нолидж, 2000; с. 271–82.
41. Сыропятов О.Г., Дзеружинская Н.А., Астафуров Л.А. Эглонил: место препарата в системе фармакотерапии. Нейронауки (международный научно-практический журнал). 2005; 1 (1): 12–6.
42. Сыропятов О.Г., Дзеружинская Н.А., Яновский С.С. Сульпирид как адъювантное средство в лечении больных с депрессией. Архiв психіатрії. 2003; 9 (3): 89–92.
43. Терентьева М.А., Фрагина А.В. Психопатологические аспекты патомимии (на модели невротических экскориаций). Психиатр. и психофармакотер. 2002; 4 (4): 160–2.
44. Тополянский В.Д. Дуоденальная язва: психосоматическая природа и психофармакотерапия. Независимый психиатр. журн. 1998; 4: 44–8.
45. Точилов В.А., Протальская А.Г. Нейролептики – производные бензамидов в психиатрической практике. Соц. и клин. психиатрия. 1998; 8 (3): 137–45.
46. Ястребов Д.В., Чеберда О.А., Костычева Е.А. Эффективность препарата «Эглек» (сульпирид) в качестве средства заместительной терапии у больных, длительно принимающих бензодиазепиновые транквилизаторы. Психиатр. и психофармакотер. 2005; 7 (4): 200–6.
47. Alberts J, Franhois F, Josserand F. Study of side-effects reported in patients under Dogmatil (article in French). Semaine des Hopitaux 1985; 85: 1351–7.
48. Alfredsson G, Härnryd C, Wiesel FA. Effects of sulpiride and chlorpromazine on autistic and positive psychotic symptoms in schizophrenic patients – relationship to drug concentrations. Psychopharmacology (Berl) 1985; 85 (1): 8–13.
49. Assion HJ, Reinbold H, Lemanski S et al. Amisulpride augmentation in patients with schizophrenia partially responsive or unresponsive to clozapine. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pharmacopsychiatry 2008; 41 (1): 24–8.
50. Ayd FJ. Aplastic anemia associated with remoxipride. International Drug Therapy Newsletter 1994; 29: 3.
51. Baldessarini RJ, Tarazi FI. Медикаментозное лечение психозов и маний. В кн.: Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. М.: Практика. 2006; с. 382–411.
52. Bazire S. Psychotropic Drug Directory 2003/04: The professional’s pocket handbook and aide memoire. UK: Fivepin Publishing 2003.
53. Caley CF, Weber SS. Sulpiride: an antipsychotic with selective dopaminergic antagonist properties. Annals Pharmacotherapy 1995; 29 (2): 152–60.
54. Carranza-Lira S. Actual status of veralipride use. Clin Interventions Aging 2010; 5: 271–6.
55. Cassano GB, Castrogiovanni P, Conti L et al. Sulpiride versus haloperidol in schizophrenia: a double-blind comparative trial. Current Therapeutic Research. Clin and Experimental 1975; 17 (2): 189–201.
56. De Maio D, Valzelli L, Scieghi G. Sulpiride and headache syndromes. Psychiatria Clin (Basel) 1979; 12 (4): 202–8.
57. Drago F, Arezzi A, Virzì A. Effects of acute or chronic administration of substituted benzamides in experimental models of depression in rats. Eur Neuropsychopharmacol 2000; 10 (6): 437–42.
58. Edwards JG, Alexander JR, Alexander MS et al. Controlled trial of sulpiride in chronic schizophrenic patients. British J Psychiatry 1980; 137: 522–9.
59. Gerlach J, Behnke K, Heltberg J et al. Sulpiride and haloperidol in schizophrenia: a double-blind cross-over study of therapeutic effect, side effects and plasma concentrations. British J Psychiatry 1985; 147: 283–8.
60. Härnryd C, Bjerkenstedt L, Björk K et al. Clinical evaluation of sulpiride in schizophrenic patients: a double-blind comparison with chlorpromazine. Acta Psychiatrica Scandinavica (Suppl.) 1984; 311: 7–30.
61. Herrera-Marschitz M, Stahle L, Tossman U et al. Behavioural and biochemical studies with the benzamide sulpiride in rats. Acta Psychiatrica Scandinavica (Suppl.) 1984; 311: 147–62.
62. Ho CS, Chen HJ, Chiu NC et al. Short-term sulpiride treatment of children and adolescents with Tourette syndrome or chronic tic disorder. J Formosan Med Association 2009; 108 (10): 788–93.
63. Hoppe KD, Bogen JE. Alexithymia in twelve commissurotomized patients. Psychotherapy and Psychosomatics 1977; 28 (1–4): 148–55.
64. Kerwin RW, Bolonna A. Management of clozapine-resistant schizophrenia. Advances in Psychiatric Treatment 2005; 11: 101–6.
65. Lepping P, Russel I, Freudenmann RW. Antipsychotic treatment of primary delusional parasitosis: systematic review. British J Psychiatry 2007; 191: 198–205.
66. Mahadevan K, Gadhvi HM, Suri AK et al. A multicentre comparison of oral zuclopenthixol dihydrochloride and oral sulpiride in the treatment of acute schizophrenia. British J Clin Research 1991; 2: 13–20.
67. Maitre M, Ratomponirina C, Gobaille S et al. Displacement of [3H] gamma-hydroxybutyrate binding by benzamide neuroleptics and prochlorperazine but not by other antipsychotics. Eur J Pharmacol 1994; 256 (2): 211–4.
68. Mauri MC, Bravin S, Bitetto A et al. A risk-benefit assessment of sulpiride in the treatment of schizophrenia. Drug Safety 1996; 14 (5): 288–98.
69. Meyers C, Vranckx C, Elgen K. Psychosomatic disorders in general practice: comparison of treatment with flupentixol, diazepam and sulpiride. Pharmacotherapeutica 1985; 4 (4): 244–50.
70. Mielke DH, Gallant DM, Riniger JJ et al. Sulpiride: evaluation of antipsychotic activity in schizophrenic patients. Diseases of the Nervous System 1977; 38: 569–71.
71. Müller-Vahl KR. The benzamides tiapride, sulpiride, and amisulpride in treatment for Tourette\'s syndrome (article in German). Nervenarzt 2007; 78 (3): 264–71.
72. Munk-Andersen E, Behnke K, Heltberg J et al. Sulpiride versus haloperidol, a clinical trial in schizophrenia. A preliminary report. Acta Psychiatrica Scandinavica (Suppl.) 1984; 311: 31–41.
73. Nishida K, Namba T, Kato G et al. A comparison of a new tranquilliser sulpiride and oxazolam on psychosomatic diseases, neurosis and masked depression using double-blind method (article in Japanese). J Medical Society Toho University 1974; 21: 267–78.
74. Nishikawa T, Tanaka M, Tsuda A et al. Prophylactic effects of neuroleptics in symptom-free schizophrenics: a comparative dose-response study of timiperone and sulpiride. Biological Psychiatry 1989; 25 (7): 861–6.
75. Omori IM, Wang J. Sulpiride versus placebo for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009; Is. 2.
76. Petit M, Zann M, Lesieur P et al. The effect of sulpiride on negative symptoms of schizophrenia. British J Psychiatry 1987; 150: 270–1.
77. Ratomponirina Ch, Gobaille S, Hodé Y et al. Sulpiride, but not haloperidol, up-regulates g-hydroxybutyrate receptors in vivo and in cultured cells. Eur J Pharmacology 1998; 346 (2–3): 331–7.
78. Rich TD. Sulpiride: assessment of a pharmacologically and chemically distinct neuroleptic. Medical Hypotheses 1984; 14 (1): 69–81.
79. Rüther E, Degner D, Munzel U et al. Antidepressant action of sulpiride. Results of a placebo-controlled double-blind trial. Pharmacopsychiatry 1999; 32 (4): 127–35.
80. Rzewuska M. Sulpiride: the best known atypical, safe neuroleptic drug. Review of literature (article in Polish). Psychiatria Polska 1998; 32 (5): 655–66.
81. Serra G, Forgione A, D\'Aquila PS et al. Possible mechanism of antidepressant effect of L-sulpiride. Clin Neuropharmacol 1990; 13 (Suppl. 1): 76–83.
82. Shiloh R, Zemishlany Z, Aizenberg D et al. Sulpiride augmentation in people with schizophrenia partially responsive to clozapine. A double-blind, placebo-controlled study. British J Psychiatry 1997; 171: 569–73.
83. Soares B, Fenton M, Chue P. Sulpiride for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 1999; Is. 1.
84. Soni SD, Mallik A, Schiff A. Sulpiride in negative schizophrenia: A placebo-controlled double-blind assessment. Human Psychopharmacol. Clin and Experimental 1990; 5 (3): 233–8.
85. Stahl SM. Новые достижения в терапии шизофрении. В кн.: Шизофрения. Изучение спектра психозов. Под ред. R.Ancill, S.Holliday, J.Higenbottam. М.: Медицина, 2001; с. 154–70.
86. Standish-Barry HM, Bouras N, Bridges PK et al. A randomized double blind group comparative study of sulpiride and amitriptyline in affective disorder. Psychopharmacol (Berl) 1983; 81 (3): 258–60.
87. Stubbs JH, Haw CM, Staley CJ et al. Augmentation with sulpiride for a schizophrenic patient partially responsive to clozapine. Acta Psychiatrica Scandinavica 2000; 102 (5): 390–3.
88. Toru M, Moriya H, Yamamoto K et al. A double-blind comparison of sulpiride with chlordiazepoxide in neurosis. Folia Psychiatrica Neurologica Japonica 1976; 30 (2): 153–64.
89. Toru M, Shimazono Y, Miyasaka M et al. A double-blind comparison of sulpiride with chlorpromazine in chronic schizophrenia. J Clin Pharmacology and New Drugs 1972; 12 (5): 221–9.
90. Uchida H, Takeuchi H, Suzuki T et al. Combined treatment with sulpiride and paroxetine for accelerated response in patients with major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol 2005; 25 (6): 545–51.
91. Vandereycken W. Neuroleptics in the short-term treatment of anorexia nervosa: A double-blind placebo-controlled study with sulpiride. British J Psychiatry 1984; 144: 288–92.
92. Wada T. Peptic ulcer and gastric mucus secretion. Proc 6th Congress New Drug Treatment. Osaka: Fujisawa Pharmaceutical Co 1969; p. 88–95.
93. Zeniba T, Fujii K, Fujii Y et al. Effect of Dogmathyl (sulpiride) on gastric movement and gastrin mucosal blood flow. Proc 5th Congress New Drug Treatment. Osaka: Fujisawa Pharmaceutical Co 1968; p. 48–59.