Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2011
Роль препарата Церебролизин® в лечении болезни Альцгеймера: обзор доказательных исследований №04 2011
Номера страниц в выпуске:33-38
В статье обобщены материалы о результатах завершенных исследований отечественных и зарубежных авторов, которые подтверждают эффективность применения препарата Церебролизин® в лечении болезни Альцгеймера. Фармакотерапия Церебролизином вела к значимому улучшению когнитивных функций и общего состояния пациентов. В целом лечение Церебролизином было безопасно и хорошо переносилось.
Резюме. В статье обобщены материалы о результатах завершенных исследований отечественных и зарубежных авторов, которые подтверждают эффективность применения препарата Церебролизин® в лечении болезни Альцгеймера. Фармакотерапия Церебролизином вела к значимому улучшению когнитивных функций и общего состояния пациентов. В целом лечение Церебролизином было безопасно и хорошо переносилось.
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, Церебролизин®, эффективность.
Role of Cerebrolisin® in treatment Alzheimer’s disease: the review of evidence-based trials
E.A.Poddubny1,2, E.V.Eliseeva1, Yu.V.Feoktistova1,2, I.N.Dybnyak1,3
1Vladivostok State Medical University; 2Regional clinical centre of particular type medical help;
3Vladivostok City Hospital №2
Summary. The results of conducted trials which confirm efficacy of Cerebrolisin® in treatment Alzheimer’s disease were summarized in this article. Cerebrolisin® treatment led to significant improvement of cognitive function and general condition of patients. The treatment was safety and tolerable.
Key words: Alzheimer\'s disease, Сerebrolisin®, efficiency.
Введение
В настоящее время, помимо «эпидемии» инсульта, перед системой здравоохранения стоит не менее серьезная проблема – проблема деменции. Согласно проведенным оценкам распространенность этого недуга во всем мире в 2001 г. составила более 24 млн человек, из них 5 млн –
в Европейском союзе, 3,4 млн – в Северной Америке
(2,9 млн – в США) [17, 29]. Кроме того, ежегодно в мире регистрируется 4,6 млн новых случаев. В соответствии с глобальными прогнозами к 2020 г. во всем мире будут жить более 42 млн человек, страдающих от деменции [17, 29]. В Российской Федерации распространенность когнитивных нарушений также велика – до 25% пожилых лиц, приходящих на амбулаторный прием к неврологу, имеют деменцию. Однако на практике данный диагноз выставляется лишь пациентам с наиболее тяжелыми формами старческого слабоумия [1].
Болезнь Альцгеймера (БА) является самой распространенной формой деменции в популяции лиц пожилого возраста. В большинстве экономически развитых стран на долю БА среди других причин приобретенного слабоумия приходится от 50 до 70% [5, 13]. Оценки исследований, выполненные в 2009 г., показали, что в США от БА страдают 5,3 млн человек [12]. По данным эпидемиологических исследований, выполненных в НЦПЗ РАМН [2], распространенность БА в московском населении пожилого и старческого возраста составляет 4,5%, а общая численность больных, страдающих БА, в России приближается к 1,9 млн человек.
По результатам популяционного моделирования, проведенного Белоусовым и соавт. [1], на территории РФ в
2004 г. проживали 1 851 432 человека с деменцией, из них 1 127 934 человека с мягкой деменцией, 723 498 человек с умеренной и тяжелой деменцией. Из всех больных с деменцией было 646 449 мужчин и 1 204 983 женщины. Столь значительная разница (в 1,9 раза) в распределении по половому признаку, по-видимому, обусловлена тем, что свыше 90% лиц с приобретенным слабоумием находились в возрастной группе старше 70 лет.
Современные принципы лечения БА базируются на усилении холинергической нейропередачи. В настоящее время единственными лекарственными препаратами, которые утверждены Food and Drug Administration (США), а также органами большинства других стран для лечения основных симптомов БА, являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы, увеличивающие концентрацию ацетилхолина в синаптической щели. К ним относятся донепезил, ривастигмин и галантамин при легкой и умеренной степени тяжести заболевания [16, 21, 22, 40, 43]. Более новые препараты класса ингибиторов ацетилхолинэстеразы, такие как донепезил и ривастигмин, оказывают менее выраженные побочные действия.
Также нашли свою нишу антагонисты NMDA-рецепторов (мемантин) при умеренной и выраженной тяжести заболевания [31].
Препараты указанных групп широко применяются для лечения БА, могут улучшать симптомы и замедлять прогрессирование болезни. Несмотря на то что в клинических исследованиях эти препараты оказывают статистически достоверное влияние на когнитивные функции и глобальные показатели при деменции, с клинической точки зрения их эффективность оценивается как умеренная [30, 39]. Но несмотря на умеренное симптоматическое действие препараты ни одной из указанных групп не в состоянии в достаточной степени остановить прогрессирующее течение болезни [2, 16, 21, 27, 32, 38, 40, 43]. Также нет данных о том, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы или мемантин способны проявлять болезньмодифицирующие свойства [16, 22, 26, 30–32, 38, 39, 43].
Все это привлекает внимание исследователей именно к тем препаратам, которые в состоянии модифицировать патологический процесс. Такие фармацевтические препараты должны замедлить или даже приостановить прогрессирование нейродегенерации [21]. На сегодняшний день использование нейротрофических факторов является одним из перспективных направлений в поиске препаратов для терапии деменции. Влияние различных нейротрофических факторов на специфические рецепторы опосредует развитие мозга, сохранение его целостности и нейропротекторных эффектов. Следовательно, использование нейротрофических факторов при нейродегенеративных расстройствах может «спасать» дегенерирующие нейроны и стимулировать рост аксонов и дендритов, формировать образование новых связей [24, 29].
Открытие нейротрофических эффектов у отдельных нейропептидов, применяющихся в клинической практике, привлекло интересы исследователей и клиницистов к изучению их воздействий на патогенез дегенеративных повреждений головного мозга [6, 25]. Разработки, направленные на то, чтобы использовать для лечения БА нейротрофические субстанции, например NGF (фактор роста нервов), были затруднены в связи с их неспособностью проникать через гематоэнцефалический барьер, а также непереносимым побочным действием [21].
Кроме того, при проведении целого ряда исследований была подтверждена нейротрофическая активность Церебролизина, сходная с активностью естественных нейротрофических факторов [7, 15, 23, 37, 41]. Действие Церебролизина по своему конечному эффекту и его выраженности напоминает действие фактора роста нервов [7, 18, 19, 37].
Обзор исследований
Церебролизин® – лекарственный препарат природного происхождения, действующий подобно эндогенным нейротрофическим факторам. Помимо традиционного применения Церебролизина в лечении цереброваскулярных заболеваний, в последнее десятилетие были проведены клинические исследования по использованию Церебролизина в лечении деменции, что позволило накопить обширную доказательную базу в отношении способности Церебролизина замедлять нейродегенерацию при деменциях.
Данные о клинической эффективности Церебролизина при БА были изучены в нескольких рандомизированных двойных слепых/открытых плацебо-контролируемых исследованиях [10, 11, 14, 26, 28, 33–36, 42] и разных по дизайну сравнительных исследованиях с донепезилом [8, 9], ривастигмином [4]. Одно из плацебо-контролируемых исследований было направлено на поиск оптимальной дозы Церебролизина [10]. Кроме того, проведенные исследования показали, что терапевтический эффект препарата сохраняется на протяжении от 2 до 6 мес после завершения терапии.
Критерии включения и исключения были сопоставимы в различных исследованиях. Пациентов обычно включали в исследование в том случае, если у них была заподозрена БА на основании критериев NINCDS–ADRDA (Национальный институт неврологических и коммуникативных расстройств и инсульта – Ассоциация болезни Альцгеймера и связанных расстройств), реже на основании критериев справочника по диагностике и статистике психических расстройств (DSM-IV или более ранние версии). Обычно больные набирали менее 5 баллов по модифицированной шкале ишемии Хачински, около 12–24 баллов по шкале MMSE (краткая шкала оценки психического статуса) и были в возрасте 50 лет и старше.
Важно, что во всех исследованиях использовались сходные критерии исключения, позволявшие отобрать только тех больных, у которых деменция была вызвана именно БА. В соответствии с ними в исследование не могли быть включены больные с такими психическими расстройствами, как шизофрения или большая депрессия, и цереброваскулярными заболеваниями (исключение проводилось с помощью КТ и МРТ).
При проведении плацебо-контролируемых исследований первичные конечные точки оценивали обычно по шкалам ADAS-cog (или ADAS-cog-plus) и CIBIC-plus (или CGIS/C) сразу после окончания лечения или спустя несколько недель после этого [10, 11, 14, 28, 33, 34].
Результаты проведенных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований Церебролизина, в которых оценивали вышеупомянутые первичные конечные точки, свидетельствуют о сопоставимом, статистически достоверном улучшении общих оценок по шкалам CIBIC-plus или CGIS/C у пациентов с легким и умеренным течением БА (4 исследования) [10, 14, 28, 34] и у пациентов с большой степенью когнитивных нарушений в исходных условиях (2 подгрупповых анализа) [11, 33]. Более того, эти эффекты наблюдались и в том случае, если первичные конечные точки оценивали сразу после окончания лечения [14, 33], и в том случае, если подобную оценку выполняли через несколько недель после приема последней дозы препарата [10, 11, 28].
В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном Bae и соавт. в 2000 г., изучалось применение Церебролизина у 53 пациентов с БА. Испытуемая группа (n=34) получала Церебролизин в дозе 30 мл на 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида внутривенно 1 раз/сут 5 дней в нед (с понедельника по пятницу) в течение 4 нед. Контрольная группа (n=19) получала плацебо. В качестве первичных переменных для статистического анализа использовались шкала ADAS-cog и шкала CGIS/C. В качестве вторичных переменных использовались шкала MMSE, шкала оценки старческой депрессии (GDS), индекс Катца (ADL), шкала Лоутона (IADL). После
4 нед лечения испытуемая группа демонстрировала значительные улучшения по шкалам ADAS-cog (p=0,02), CGIS/C (p=0,01) и MMSE (p=0,04) в сравнении с контролем. Среди испытуемой группы 82, 62 и 44% пациентов показали улучшения по ADAS-cog, CGIS/C и MMSE ретроспективно в сравнении с 31,6, 22 и 17% в контрольной группе ретроспективно. Тем не менее значительного улучшения в испытуемой группе в сравнении с контрольной по шкалам GDS, ADL, IADL не отмечалось. Исследование показало, что Церебролизин® – безопасный лекарственный препарат, улучшающий умственную недостаточность и общую функциональность у пациентов со слабыми или среднетяжелыми проявлениями БА [14].
В указанных исследованиях улучшение по шкалам ADAS-cog или ADAS-cog-plus при оценке конечных точек по сравнению с исходным уровнем обычно не превышало
3 баллов. Однако межгрупповая разница при оценке конечных точек часто была 4 балла и более, что является клинически значимым.
В 2005 г. были опубликованы результаты исследования, проведенного группой российских ученых. С.Н.Гаврилова и соавт. изучила возможность связи между генотипом ApoE4 у больных с мягкой и умеренной стадией БА и эффективностью нейротрофической терапии (на модели Церебролизина) и холинергической терапии (на модели ривастигмина). Исследование проводилось в параллельных группах больных, сформированных по методу парного контроля, на 60 больных – по 30 в каждой группе. Больные 1-й группы прошли по 2 стандартных курса терапии Церебролизином, каждый из которых состоял из 20 внутривенных капельных инфузий по 30,0 мл Церебролизина и 100 мл физиологического раствора с перерывом в 8 нед. Больные 2-й группы получали ривастигмин (Экселон®) в индивидуально переносимых максимальных суточных дозах. Общая продолжительность терапии составила в обеих группах 16 нед. Исследование начиналось с периода скрининга продолжительностью 4 нед. Через 8 нед после окончания курса терапии (24 нед от начала лечения) у больных обеих групп проводилась оценка эффективности 4-месячной терапии Церебролизином и ривастигмином (в индивидуально переносимых дозах) в равнозначных по численности и сопоставимых по клиническим параметрам группах больных с мягкой и умеренной стадией БА, которая показала, что оба вида лечения сразу по завершении дают достоверный клинический эффект как в отношении когнитивного функционирования (шкалы MMSE и ADAS-cog), так и по оценке функциональной активности (шкала IADL). При отсроченной (катамнестической) оценке состояния больных через 8 нед после завершения лечения установлены отчетливые межгрупповые различия в выраженности расстройств когнитивного и повседневного функционирования пациентов (соответственно, по ADAS-cog и IADL) в пользу Церебролизина, причем эти различия не зависели от тяжести деменции. Среди леченных Церебролизином больных число респондеров (с улучшением оценки по ADAS-cog 4 балла и более и оценкой по CGI как «умеренное и значительное улучшение») в 1,7 раза превышало число респондеров среди больных, лечившихся ривастигмином. Исследование также выявило связь между АроЕ4 и терапевтическим ответом. Было обнаружено, что среди больных с АроЕ4(+)-генотипом доля респондеров в группах, леченных Церебролизином и ривастигмином, практически одинакова. Среди пациентов с АроЕ4(–)- генотипом доли респондеров в группе больных, леченных Церебролизином, в 3 раза превышала долю респондеров среди больных, леченных ривастигмином. Следовательно, больные с АроЕ4(–)-генотипом достоверно лучше реагируют на сдвоенные курсы Церебролизина, нежели на 4-месячную терапию ривастигмином. Отсроченные эффекты Церебролизина в отношении когнитивных функций (оценка по ADAS-cog) у больных с АроЕ4(–)-генотипом также оказались в 6,5 раза выше по сравнению с ривастигмином. У больных с АроЕ4(+)-генотипом отсроченные эффекты Церебролизина достоверно не отличались от эффектов ривастигмина. У больных с АроЕ4(–)-генотипом отсроченные терапевтические эффекты при лечении Церебролизином оказались в 13 раз лучше, нежели у пациентов с АроЕ4(+)-генотипом [4].
В рамках исследования E.Ruether и соавт. также был выполнен подгрупповой анализ у пациентов с более выраженными когнитивными нарушениями в исходных условиях (MMSE<20 баллов). Было обнаружено, что Церебролизин® достоверно эффективнее, чем плацебо, оказывает позитивное влияние на первичные конечные точки исследования (шкалы ADAS-cog и CGI) [33].
В целом результаты, полученные в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, подтверждаются теми плацебо-контролируемыми исследованиями, в которых также изучались пациенты с БА легкой и умеренной степени тяжести (n=60–157), но которые выполнялись как открытые [26] или в ходе проведения которых оценивались другие первичные конечные точки [35, 36, 42]. В одном из открытых исследований (D.Muresanu и соавт.) лечение Церебролизином оказывало благотворное влияние на активность пациентов в повседневной жизни при БА. При проведении исследования больные получали инфузию 30 мл Церебролизина или плацебо 5 дней в нед на протяжении 6 последовательных нед. После окончания лечения наблюдалось значительное улучшение по шкалам ADAS-cog, CIBIC-plus и DAD. Интересно, что в соответствии с данными, полученными в более ранних исследованиях, эффект от лечения Церебролизином сохранялся до 18 нед после прекращения лечения [26].
В другом исследовании, проведенном в 1994 г. Ruther и соавт., также было обнаружено, что Церебролизин® в дозе 30 мл/день (5 дней в нед) был эффективнее плацебо по
3 первичным конечным точкам – SCAG, CGIS/C и ZVT-G, отражающим состояние когнитивных функций. В этом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали эффективность Церебролизина у 120 пациентов с БА средней степени тяжести. Две группы больных получали или лекарство, или плацебо 1 раз в день (30 мл Церебролизина в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида внутривенно капельно) с понедельника по пятницу в течение 4 нед, в качестве плацебо использовалось 130 мл изотонического раствора натрия хлорида. В качестве первичных переменных для статистического анализа использовались шкалы CGIS/C, SCAG и ZVT-G. Шкала самооценки настроения (Bf-S) и активность дневной жизни были использованы как вторичные переменные. Побочные реакции и нежелательные эффекты препарата оценивались по международным стандартизированным процедурам DOTES и TWIS. В данном исследовании была продемонстрирована эффективность терапии Церебролизином. В испытуемой группе наблюдалось улучшение в сравнении с группой контроля по шкалам CGIS/C, SCAG и ZVT-G. Статистическая возможность ошибки (p) была менее 0,0001, а улучшение вторичных переменных были аналогичны улучшениям в первичных переменных. Уровень эффективности в опытной группе составил 61,7%, т.е. большинство пациентов среагировали на лечение с клинически значимыми улучшениями. Таким образом, можно сделать вывод, что лечение Церебролизином вело к быстрому и значимому улучшению клинической симптоматики у пациентов с БА [35]. Следует отметить, что результаты, полученные по шкале SCAG, оценивающей клинические симптомы, оставались достоверно лучшими в группе с Церебролизином и в отдаленном периоде времени – на 28-й неделе (т.е. спустя 6 мес после окончания лечения) [36].
Еще в одном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (S.Xiao и соавт.) было выявлено достоверно лучшее влияние Церебролизина в дозе 30 мл/день (5 дней в нед) на первичные конечные точки исследования – значения по шкалам MMSE и CGIS/C по сравнению с плацебо у пациентов со слабой и средней тяжести БА. В данное исследование были рандомизированы 157 пациентов в возрасте от 55 до 85 лет для лечения Церебролизином в дозе 30 мл или плацебо в виде инфузий 1 раз/сут с понедельника по пятницу в течение 4 нед. Результаты оценивались по шкалам, включавшим: MMSE, SCAG, HDS, NAI, активности дневной жизни, ZVT. Пациенты, получавшие лечение Церебролизином, демонстрировали статистически значимое (p<0,05 или p<0,01) улучшение по шкалам MMSE, SCAG и NAI и по результатам ZVT-теста. MMSE-оценка была выше в среднем на 2,5 балла у пациентов, получавших Церебролизин®, в сравнении с базовой оценкой MMSE. Доля побочных реакций в опытной группе (8%) была очень низкой и сравнимой с контрольной группой (2%). В результате этого исследования выявлено, что Церебролизин® дает клинически значимые улучшения когнитивной функции, некогнитивных психиатрических расстройств и активности дневной жизни у пациентов БА [42].
Многоцентровое (с участием 14 клинических центров) двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами, проведенное в Канаде [21], было специально направлено на оценку возможного влияния Церебролизина на характер течения БА у больных с легкой до умеренной степенью тяжести. Для этого клиническую оценку проводили до начала лечения, а затем – через 1, 3 и 6 мес. Всего в исследование было включено 192 пациента с БА (диагностика проводилась на основе критериев NINCDS–ADRDA), оценка по шкале MMSE составляла от 14 до 26 баллов. Больных лечили в течение 4 последовательных нед, при этом каждую неделю проводили 5 внутривенных инфузий (всего по 20 инфузий). В испытуемой группе доза Церебролизина составляла 30 мл в 100 мл физиологического раствора, в группе плацебо вводили 130 мл физиологического раствора (0,9% NaCl). Для оценки реакции на лечение в качестве первичных переменных использовались показатели CIBIC-plus и ADAS-cоg. Вторичные переменные эффективности включали MMSE, Корнельскую шкалу депрессии, шкалу оценки инвалидности, связанной с деменцией, шкалу сохранности самоподдержки при осуществлении физических функций (Physical Self-Maintenance Scale), шкалу активности повседневной жизни, шкалу оценки поведения при БА и рейтинговую шкалу клинических проявлений деменции. Первичный анализ по состоянию на 3-й месяц показал отсутствие статистически значимых различий между группами Церебролизина и плацебо по шкале ADAS-cоg, но было обнаружено значимое различие по шкале CIBIC-plus между указанными группами. В группе Церебролизина выявлено 76% положительных реакций, в группе плацебо – 57%. Таким образом, установлено существенное различие (p<0,007) в числе больных с положительной реакцией. Различие между 2 группами в среднем изменении рейтинга было также статистически значимым в группе ITT (intent to treat). Это различие было значительно более выраженным в популяции PPP (per protocol population). Положительно реагировали 80% больных в группе Церебролизина и только 55% – в группе плацебо. Различие в 25%, так же как различие рейтинга изменений по шкале CIBIC-plus, было статистически значимым. Из-за того что в группах Церебролизина и плацебо число больных, страдающих галлюцинациями, было разным, вторичный (post hoc) анализ был проведен только в той части соответствующей протоколу популяции, из которой такие больные были исключены. Анализ, проведенный с соблюдением этого требования, показал наличие исключительно высокого (30%) различия в пользу Церебролизина при сравнении положительных реакций по шкале CIBIC-plus. Было показано также значимое различие по шкале DAD. Проведенное исследование показало, что после курса терапии отмечается улучшение в состоянии больных, проявляющееся увеличением активности в повседневной жизни и уменьшением выраженности поведенческих расстройств. Полученные данные подтверждают способность Церебролизина замедлять прогрессирование БА, поскольку даже после прекращения лечения состояние больных имело тенденцию к улучшению. В целом, несмотря на то что существенные различия, определяемые по шкале ADAS-cоg, отсутствовали, следует подчеркнуть, что параллельно рейтингу CIBIC-plus в популяции PPP у 80% больных, получавших Церебролизин®, отмечена положительная реакция на лечение. Это хорошо согласуется с результатами других клинических исследований Церебролизина. Важно подчеркнуть также, что на общий рейтинг влияло улучшение способности больных к преодолению трудностей, возникающих в процессе повседневной жизни, что находило отражение в показателях шкалы инвалидности, связанной с деменцией.
Выводы
Применение Церебролизина способствует улучшению когнитивных способностей и общего состояния больных, страдающих БА. Достигнутый терапевтический эффект длительно сохраняется после окончания лечения. Результаты проведенных исследований показывают, что Церебролизин® может замедлять прогрессирование БА. Лечение Церебролизином обычно хорошо переносится, и возникающие побочные реакции крайне редко ведут к отмене лечения. Помимо этого Церебролизин® может использоваться в комбинации с традиционными лекарственными средствами, применяемыми в лечении БА, для достижения более выраженного терапевтического эффекта.
Сведения об авторах
Елисеева Екатерина Валерьевна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава. E-mail: yeliseeff@rbcmail.ru
Поддубный Евгений Александрович – канд. мед. наук, ассистент каф. общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава, врач клинический фармаколог ГБУЗ Краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи (материнства и детства). E-mail: evgeny_brain@rambler.ru
Феоктистова Юлия Владимировна – канд. мед. наук, ассистент каф. общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава, ст. клинический фармаколог ГБУЗ Краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи (материнства и детства). E-mail: feoktistovauv@rambler.ru
Дубняк Игорь Николаевич – аспирант каф. общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава, врач-нейрохирург МУЗ Городская клиническая больница №2, Владивосток. E-mail: zyank@mail.ru
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, Церебролизин®, эффективность.
Role of Cerebrolisin® in treatment Alzheimer’s disease: the review of evidence-based trials
E.A.Poddubny1,2, E.V.Eliseeva1, Yu.V.Feoktistova1,2, I.N.Dybnyak1,3
1Vladivostok State Medical University; 2Regional clinical centre of particular type medical help;
3Vladivostok City Hospital №2
Summary. The results of conducted trials which confirm efficacy of Cerebrolisin® in treatment Alzheimer’s disease were summarized in this article. Cerebrolisin® treatment led to significant improvement of cognitive function and general condition of patients. The treatment was safety and tolerable.
Key words: Alzheimer\'s disease, Сerebrolisin®, efficiency.
Введение
В настоящее время, помимо «эпидемии» инсульта, перед системой здравоохранения стоит не менее серьезная проблема – проблема деменции. Согласно проведенным оценкам распространенность этого недуга во всем мире в 2001 г. составила более 24 млн человек, из них 5 млн –
в Европейском союзе, 3,4 млн – в Северной Америке
(2,9 млн – в США) [17, 29]. Кроме того, ежегодно в мире регистрируется 4,6 млн новых случаев. В соответствии с глобальными прогнозами к 2020 г. во всем мире будут жить более 42 млн человек, страдающих от деменции [17, 29]. В Российской Федерации распространенность когнитивных нарушений также велика – до 25% пожилых лиц, приходящих на амбулаторный прием к неврологу, имеют деменцию. Однако на практике данный диагноз выставляется лишь пациентам с наиболее тяжелыми формами старческого слабоумия [1].
Болезнь Альцгеймера (БА) является самой распространенной формой деменции в популяции лиц пожилого возраста. В большинстве экономически развитых стран на долю БА среди других причин приобретенного слабоумия приходится от 50 до 70% [5, 13]. Оценки исследований, выполненные в 2009 г., показали, что в США от БА страдают 5,3 млн человек [12]. По данным эпидемиологических исследований, выполненных в НЦПЗ РАМН [2], распространенность БА в московском населении пожилого и старческого возраста составляет 4,5%, а общая численность больных, страдающих БА, в России приближается к 1,9 млн человек.
По результатам популяционного моделирования, проведенного Белоусовым и соавт. [1], на территории РФ в
2004 г. проживали 1 851 432 человека с деменцией, из них 1 127 934 человека с мягкой деменцией, 723 498 человек с умеренной и тяжелой деменцией. Из всех больных с деменцией было 646 449 мужчин и 1 204 983 женщины. Столь значительная разница (в 1,9 раза) в распределении по половому признаку, по-видимому, обусловлена тем, что свыше 90% лиц с приобретенным слабоумием находились в возрастной группе старше 70 лет.
Современные принципы лечения БА базируются на усилении холинергической нейропередачи. В настоящее время единственными лекарственными препаратами, которые утверждены Food and Drug Administration (США), а также органами большинства других стран для лечения основных симптомов БА, являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы, увеличивающие концентрацию ацетилхолина в синаптической щели. К ним относятся донепезил, ривастигмин и галантамин при легкой и умеренной степени тяжести заболевания [16, 21, 22, 40, 43]. Более новые препараты класса ингибиторов ацетилхолинэстеразы, такие как донепезил и ривастигмин, оказывают менее выраженные побочные действия.
Также нашли свою нишу антагонисты NMDA-рецепторов (мемантин) при умеренной и выраженной тяжести заболевания [31].
Препараты указанных групп широко применяются для лечения БА, могут улучшать симптомы и замедлять прогрессирование болезни. Несмотря на то что в клинических исследованиях эти препараты оказывают статистически достоверное влияние на когнитивные функции и глобальные показатели при деменции, с клинической точки зрения их эффективность оценивается как умеренная [30, 39]. Но несмотря на умеренное симптоматическое действие препараты ни одной из указанных групп не в состоянии в достаточной степени остановить прогрессирующее течение болезни [2, 16, 21, 27, 32, 38, 40, 43]. Также нет данных о том, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы или мемантин способны проявлять болезньмодифицирующие свойства [16, 22, 26, 30–32, 38, 39, 43].
Все это привлекает внимание исследователей именно к тем препаратам, которые в состоянии модифицировать патологический процесс. Такие фармацевтические препараты должны замедлить или даже приостановить прогрессирование нейродегенерации [21]. На сегодняшний день использование нейротрофических факторов является одним из перспективных направлений в поиске препаратов для терапии деменции. Влияние различных нейротрофических факторов на специфические рецепторы опосредует развитие мозга, сохранение его целостности и нейропротекторных эффектов. Следовательно, использование нейротрофических факторов при нейродегенеративных расстройствах может «спасать» дегенерирующие нейроны и стимулировать рост аксонов и дендритов, формировать образование новых связей [24, 29].
Открытие нейротрофических эффектов у отдельных нейропептидов, применяющихся в клинической практике, привлекло интересы исследователей и клиницистов к изучению их воздействий на патогенез дегенеративных повреждений головного мозга [6, 25]. Разработки, направленные на то, чтобы использовать для лечения БА нейротрофические субстанции, например NGF (фактор роста нервов), были затруднены в связи с их неспособностью проникать через гематоэнцефалический барьер, а также непереносимым побочным действием [21].
Кроме того, при проведении целого ряда исследований была подтверждена нейротрофическая активность Церебролизина, сходная с активностью естественных нейротрофических факторов [7, 15, 23, 37, 41]. Действие Церебролизина по своему конечному эффекту и его выраженности напоминает действие фактора роста нервов [7, 18, 19, 37].
Обзор исследований
Церебролизин® – лекарственный препарат природного происхождения, действующий подобно эндогенным нейротрофическим факторам. Помимо традиционного применения Церебролизина в лечении цереброваскулярных заболеваний, в последнее десятилетие были проведены клинические исследования по использованию Церебролизина в лечении деменции, что позволило накопить обширную доказательную базу в отношении способности Церебролизина замедлять нейродегенерацию при деменциях.
Данные о клинической эффективности Церебролизина при БА были изучены в нескольких рандомизированных двойных слепых/открытых плацебо-контролируемых исследованиях [10, 11, 14, 26, 28, 33–36, 42] и разных по дизайну сравнительных исследованиях с донепезилом [8, 9], ривастигмином [4]. Одно из плацебо-контролируемых исследований было направлено на поиск оптимальной дозы Церебролизина [10]. Кроме того, проведенные исследования показали, что терапевтический эффект препарата сохраняется на протяжении от 2 до 6 мес после завершения терапии.
Критерии включения и исключения были сопоставимы в различных исследованиях. Пациентов обычно включали в исследование в том случае, если у них была заподозрена БА на основании критериев NINCDS–ADRDA (Национальный институт неврологических и коммуникативных расстройств и инсульта – Ассоциация болезни Альцгеймера и связанных расстройств), реже на основании критериев справочника по диагностике и статистике психических расстройств (DSM-IV или более ранние версии). Обычно больные набирали менее 5 баллов по модифицированной шкале ишемии Хачински, около 12–24 баллов по шкале MMSE (краткая шкала оценки психического статуса) и были в возрасте 50 лет и старше.
Важно, что во всех исследованиях использовались сходные критерии исключения, позволявшие отобрать только тех больных, у которых деменция была вызвана именно БА. В соответствии с ними в исследование не могли быть включены больные с такими психическими расстройствами, как шизофрения или большая депрессия, и цереброваскулярными заболеваниями (исключение проводилось с помощью КТ и МРТ).
При проведении плацебо-контролируемых исследований первичные конечные точки оценивали обычно по шкалам ADAS-cog (или ADAS-cog-plus) и CIBIC-plus (или CGIS/C) сразу после окончания лечения или спустя несколько недель после этого [10, 11, 14, 28, 33, 34].
Результаты проведенных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований Церебролизина, в которых оценивали вышеупомянутые первичные конечные точки, свидетельствуют о сопоставимом, статистически достоверном улучшении общих оценок по шкалам CIBIC-plus или CGIS/C у пациентов с легким и умеренным течением БА (4 исследования) [10, 14, 28, 34] и у пациентов с большой степенью когнитивных нарушений в исходных условиях (2 подгрупповых анализа) [11, 33]. Более того, эти эффекты наблюдались и в том случае, если первичные конечные точки оценивали сразу после окончания лечения [14, 33], и в том случае, если подобную оценку выполняли через несколько недель после приема последней дозы препарата [10, 11, 28].
В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном Bae и соавт. в 2000 г., изучалось применение Церебролизина у 53 пациентов с БА. Испытуемая группа (n=34) получала Церебролизин в дозе 30 мл на 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида внутривенно 1 раз/сут 5 дней в нед (с понедельника по пятницу) в течение 4 нед. Контрольная группа (n=19) получала плацебо. В качестве первичных переменных для статистического анализа использовались шкала ADAS-cog и шкала CGIS/C. В качестве вторичных переменных использовались шкала MMSE, шкала оценки старческой депрессии (GDS), индекс Катца (ADL), шкала Лоутона (IADL). После
4 нед лечения испытуемая группа демонстрировала значительные улучшения по шкалам ADAS-cog (p=0,02), CGIS/C (p=0,01) и MMSE (p=0,04) в сравнении с контролем. Среди испытуемой группы 82, 62 и 44% пациентов показали улучшения по ADAS-cog, CGIS/C и MMSE ретроспективно в сравнении с 31,6, 22 и 17% в контрольной группе ретроспективно. Тем не менее значительного улучшения в испытуемой группе в сравнении с контрольной по шкалам GDS, ADL, IADL не отмечалось. Исследование показало, что Церебролизин® – безопасный лекарственный препарат, улучшающий умственную недостаточность и общую функциональность у пациентов со слабыми или среднетяжелыми проявлениями БА [14].
В указанных исследованиях улучшение по шкалам ADAS-cog или ADAS-cog-plus при оценке конечных точек по сравнению с исходным уровнем обычно не превышало
3 баллов. Однако межгрупповая разница при оценке конечных точек часто была 4 балла и более, что является клинически значимым.
В 2005 г. были опубликованы результаты исследования, проведенного группой российских ученых. С.Н.Гаврилова и соавт. изучила возможность связи между генотипом ApoE4 у больных с мягкой и умеренной стадией БА и эффективностью нейротрофической терапии (на модели Церебролизина) и холинергической терапии (на модели ривастигмина). Исследование проводилось в параллельных группах больных, сформированных по методу парного контроля, на 60 больных – по 30 в каждой группе. Больные 1-й группы прошли по 2 стандартных курса терапии Церебролизином, каждый из которых состоял из 20 внутривенных капельных инфузий по 30,0 мл Церебролизина и 100 мл физиологического раствора с перерывом в 8 нед. Больные 2-й группы получали ривастигмин (Экселон®) в индивидуально переносимых максимальных суточных дозах. Общая продолжительность терапии составила в обеих группах 16 нед. Исследование начиналось с периода скрининга продолжительностью 4 нед. Через 8 нед после окончания курса терапии (24 нед от начала лечения) у больных обеих групп проводилась оценка эффективности 4-месячной терапии Церебролизином и ривастигмином (в индивидуально переносимых дозах) в равнозначных по численности и сопоставимых по клиническим параметрам группах больных с мягкой и умеренной стадией БА, которая показала, что оба вида лечения сразу по завершении дают достоверный клинический эффект как в отношении когнитивного функционирования (шкалы MMSE и ADAS-cog), так и по оценке функциональной активности (шкала IADL). При отсроченной (катамнестической) оценке состояния больных через 8 нед после завершения лечения установлены отчетливые межгрупповые различия в выраженности расстройств когнитивного и повседневного функционирования пациентов (соответственно, по ADAS-cog и IADL) в пользу Церебролизина, причем эти различия не зависели от тяжести деменции. Среди леченных Церебролизином больных число респондеров (с улучшением оценки по ADAS-cog 4 балла и более и оценкой по CGI как «умеренное и значительное улучшение») в 1,7 раза превышало число респондеров среди больных, лечившихся ривастигмином. Исследование также выявило связь между АроЕ4 и терапевтическим ответом. Было обнаружено, что среди больных с АроЕ4(+)-генотипом доля респондеров в группах, леченных Церебролизином и ривастигмином, практически одинакова. Среди пациентов с АроЕ4(–)- генотипом доли респондеров в группе больных, леченных Церебролизином, в 3 раза превышала долю респондеров среди больных, леченных ривастигмином. Следовательно, больные с АроЕ4(–)-генотипом достоверно лучше реагируют на сдвоенные курсы Церебролизина, нежели на 4-месячную терапию ривастигмином. Отсроченные эффекты Церебролизина в отношении когнитивных функций (оценка по ADAS-cog) у больных с АроЕ4(–)-генотипом также оказались в 6,5 раза выше по сравнению с ривастигмином. У больных с АроЕ4(+)-генотипом отсроченные эффекты Церебролизина достоверно не отличались от эффектов ривастигмина. У больных с АроЕ4(–)-генотипом отсроченные терапевтические эффекты при лечении Церебролизином оказались в 13 раз лучше, нежели у пациентов с АроЕ4(+)-генотипом [4].
В рамках исследования E.Ruether и соавт. также был выполнен подгрупповой анализ у пациентов с более выраженными когнитивными нарушениями в исходных условиях (MMSE<20 баллов). Было обнаружено, что Церебролизин® достоверно эффективнее, чем плацебо, оказывает позитивное влияние на первичные конечные точки исследования (шкалы ADAS-cog и CGI) [33].
В целом результаты, полученные в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, подтверждаются теми плацебо-контролируемыми исследованиями, в которых также изучались пациенты с БА легкой и умеренной степени тяжести (n=60–157), но которые выполнялись как открытые [26] или в ходе проведения которых оценивались другие первичные конечные точки [35, 36, 42]. В одном из открытых исследований (D.Muresanu и соавт.) лечение Церебролизином оказывало благотворное влияние на активность пациентов в повседневной жизни при БА. При проведении исследования больные получали инфузию 30 мл Церебролизина или плацебо 5 дней в нед на протяжении 6 последовательных нед. После окончания лечения наблюдалось значительное улучшение по шкалам ADAS-cog, CIBIC-plus и DAD. Интересно, что в соответствии с данными, полученными в более ранних исследованиях, эффект от лечения Церебролизином сохранялся до 18 нед после прекращения лечения [26].
В другом исследовании, проведенном в 1994 г. Ruther и соавт., также было обнаружено, что Церебролизин® в дозе 30 мл/день (5 дней в нед) был эффективнее плацебо по
3 первичным конечным точкам – SCAG, CGIS/C и ZVT-G, отражающим состояние когнитивных функций. В этом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали эффективность Церебролизина у 120 пациентов с БА средней степени тяжести. Две группы больных получали или лекарство, или плацебо 1 раз в день (30 мл Церебролизина в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида внутривенно капельно) с понедельника по пятницу в течение 4 нед, в качестве плацебо использовалось 130 мл изотонического раствора натрия хлорида. В качестве первичных переменных для статистического анализа использовались шкалы CGIS/C, SCAG и ZVT-G. Шкала самооценки настроения (Bf-S) и активность дневной жизни были использованы как вторичные переменные. Побочные реакции и нежелательные эффекты препарата оценивались по международным стандартизированным процедурам DOTES и TWIS. В данном исследовании была продемонстрирована эффективность терапии Церебролизином. В испытуемой группе наблюдалось улучшение в сравнении с группой контроля по шкалам CGIS/C, SCAG и ZVT-G. Статистическая возможность ошибки (p) была менее 0,0001, а улучшение вторичных переменных были аналогичны улучшениям в первичных переменных. Уровень эффективности в опытной группе составил 61,7%, т.е. большинство пациентов среагировали на лечение с клинически значимыми улучшениями. Таким образом, можно сделать вывод, что лечение Церебролизином вело к быстрому и значимому улучшению клинической симптоматики у пациентов с БА [35]. Следует отметить, что результаты, полученные по шкале SCAG, оценивающей клинические симптомы, оставались достоверно лучшими в группе с Церебролизином и в отдаленном периоде времени – на 28-й неделе (т.е. спустя 6 мес после окончания лечения) [36].
Еще в одном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (S.Xiao и соавт.) было выявлено достоверно лучшее влияние Церебролизина в дозе 30 мл/день (5 дней в нед) на первичные конечные точки исследования – значения по шкалам MMSE и CGIS/C по сравнению с плацебо у пациентов со слабой и средней тяжести БА. В данное исследование были рандомизированы 157 пациентов в возрасте от 55 до 85 лет для лечения Церебролизином в дозе 30 мл или плацебо в виде инфузий 1 раз/сут с понедельника по пятницу в течение 4 нед. Результаты оценивались по шкалам, включавшим: MMSE, SCAG, HDS, NAI, активности дневной жизни, ZVT. Пациенты, получавшие лечение Церебролизином, демонстрировали статистически значимое (p<0,05 или p<0,01) улучшение по шкалам MMSE, SCAG и NAI и по результатам ZVT-теста. MMSE-оценка была выше в среднем на 2,5 балла у пациентов, получавших Церебролизин®, в сравнении с базовой оценкой MMSE. Доля побочных реакций в опытной группе (8%) была очень низкой и сравнимой с контрольной группой (2%). В результате этого исследования выявлено, что Церебролизин® дает клинически значимые улучшения когнитивной функции, некогнитивных психиатрических расстройств и активности дневной жизни у пациентов БА [42].
Многоцентровое (с участием 14 клинических центров) двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами, проведенное в Канаде [21], было специально направлено на оценку возможного влияния Церебролизина на характер течения БА у больных с легкой до умеренной степенью тяжести. Для этого клиническую оценку проводили до начала лечения, а затем – через 1, 3 и 6 мес. Всего в исследование было включено 192 пациента с БА (диагностика проводилась на основе критериев NINCDS–ADRDA), оценка по шкале MMSE составляла от 14 до 26 баллов. Больных лечили в течение 4 последовательных нед, при этом каждую неделю проводили 5 внутривенных инфузий (всего по 20 инфузий). В испытуемой группе доза Церебролизина составляла 30 мл в 100 мл физиологического раствора, в группе плацебо вводили 130 мл физиологического раствора (0,9% NaCl). Для оценки реакции на лечение в качестве первичных переменных использовались показатели CIBIC-plus и ADAS-cоg. Вторичные переменные эффективности включали MMSE, Корнельскую шкалу депрессии, шкалу оценки инвалидности, связанной с деменцией, шкалу сохранности самоподдержки при осуществлении физических функций (Physical Self-Maintenance Scale), шкалу активности повседневной жизни, шкалу оценки поведения при БА и рейтинговую шкалу клинических проявлений деменции. Первичный анализ по состоянию на 3-й месяц показал отсутствие статистически значимых различий между группами Церебролизина и плацебо по шкале ADAS-cоg, но было обнаружено значимое различие по шкале CIBIC-plus между указанными группами. В группе Церебролизина выявлено 76% положительных реакций, в группе плацебо – 57%. Таким образом, установлено существенное различие (p<0,007) в числе больных с положительной реакцией. Различие между 2 группами в среднем изменении рейтинга было также статистически значимым в группе ITT (intent to treat). Это различие было значительно более выраженным в популяции PPP (per protocol population). Положительно реагировали 80% больных в группе Церебролизина и только 55% – в группе плацебо. Различие в 25%, так же как различие рейтинга изменений по шкале CIBIC-plus, было статистически значимым. Из-за того что в группах Церебролизина и плацебо число больных, страдающих галлюцинациями, было разным, вторичный (post hoc) анализ был проведен только в той части соответствующей протоколу популяции, из которой такие больные были исключены. Анализ, проведенный с соблюдением этого требования, показал наличие исключительно высокого (30%) различия в пользу Церебролизина при сравнении положительных реакций по шкале CIBIC-plus. Было показано также значимое различие по шкале DAD. Проведенное исследование показало, что после курса терапии отмечается улучшение в состоянии больных, проявляющееся увеличением активности в повседневной жизни и уменьшением выраженности поведенческих расстройств. Полученные данные подтверждают способность Церебролизина замедлять прогрессирование БА, поскольку даже после прекращения лечения состояние больных имело тенденцию к улучшению. В целом, несмотря на то что существенные различия, определяемые по шкале ADAS-cоg, отсутствовали, следует подчеркнуть, что параллельно рейтингу CIBIC-plus в популяции PPP у 80% больных, получавших Церебролизин®, отмечена положительная реакция на лечение. Это хорошо согласуется с результатами других клинических исследований Церебролизина. Важно подчеркнуть также, что на общий рейтинг влияло улучшение способности больных к преодолению трудностей, возникающих в процессе повседневной жизни, что находило отражение в показателях шкалы инвалидности, связанной с деменцией.
Выводы
Применение Церебролизина способствует улучшению когнитивных способностей и общего состояния больных, страдающих БА. Достигнутый терапевтический эффект длительно сохраняется после окончания лечения. Результаты проведенных исследований показывают, что Церебролизин® может замедлять прогрессирование БА. Лечение Церебролизином обычно хорошо переносится, и возникающие побочные реакции крайне редко ведут к отмене лечения. Помимо этого Церебролизин® может использоваться в комбинации с традиционными лекарственными средствами, применяемыми в лечении БА, для достижения более выраженного терапевтического эффекта.
Сведения об авторах
Елисеева Екатерина Валерьевна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава. E-mail: yeliseeff@rbcmail.ru
Поддубный Евгений Александрович – канд. мед. наук, ассистент каф. общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава, врач клинический фармаколог ГБУЗ Краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи (материнства и детства). E-mail: evgeny_brain@rambler.ru
Феоктистова Юлия Владимировна – канд. мед. наук, ассистент каф. общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава, ст. клинический фармаколог ГБУЗ Краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи (материнства и детства). E-mail: feoktistovauv@rambler.ru
Дубняк Игорь Николаевич – аспирант каф. общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава, врач-нейрохирург МУЗ Городская клиническая больница №2, Владивосток. E-mail: zyank@mail.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К., Белоусов Д.Ю., Бекетов А.С. Клинико-экономические аспекты терапии болезни Альцгеймера в России. Качественная клин. практика. 2009; с. 28. http://www.clinvest.ru/ part.php? pid=148
2. Гаврилова С.И., Селезнева Н.Д., Густов А.В. и др. Возможности превентивной терапии болезни Альцгеймера: результаты 3-летнего проспективного открытого сравнительного исследования эффективности и безопасности курсовой терапии Церебролизином и Винпоцетином у пожилых пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения. Журн. неврологии и психиатрии. 2010; 110 (1): 62–9.
3. Гаврилова С.И., Калын Я.Б. Эпидемиологические и фармакоэкономические аспекты болезни Альцгеймера. Психотерапия. 2008; 4: 7–12.
4. Гаврилова С.И., Федорова Я.Б., Колыхалов И.В. и др. АроЕ-генотип и эффективность нейротрофической и холинергической терапии при болезни Альцгеймера. Журн. неврологии и психиатрии. 2005; 105 (4): 27–33.
5. Селезнева Н.Д. Терапия деменции при болезни Альцгеймера. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2002. http://www.psychiatry.ru/diss.php?dissnum=35
6. Чуканова Е.И. Патогенетические и клинические моменты применения Церебролизина. Трудный пациент. 2009; 6–7. http://www.t-pacient.ru/archive/tp6-7-09/tp5-6-09_584.html
7. Дамулин И.В. Применение Церебролизина при сосудистой деменции и болезни Альцгеймера. http://www.medlinks.ru/article.php?sid=11754
8. Alvarez A, Cacabelos R, Aleixandre M et al. Synergistic treatment effects with Cerebrolysin and donepezil: results from a randomized, double-blind, multicenter trial to compare safety and effiacy of Cerebrolysin, donepezil and a combination of both in patients with probable Alzheimer’s disease. Vienna. Intern Confer on Alzheimer’s Disease 2009.
9. Alvarez XA, Cacabelos R. Integrated clinical study report (EBE0 31010). A randomized, double-blind, clinical trial to compare the safety and efficacy of a Cerebrolysin and Aricept (donepezil) and a combination therapy in patients with probable Alzheimer’s disease. Unterach. Austria. EBEWE Neuro Pharma GmbH 2008.
10. Alvarez XA, Cacabelos R, Laredo M et al. A 24-week, double-blind, placebo-controlled study of three dosages of Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease. Eur J Neurol 2006; 13 (1): 43–54.
11. Alvarez XA, Cacabelos R, Sanpedro C et al. Efficacy and safety of Cerebrolysin in moderate to moderately severe Alzheimer’s disease: results of a randomized, double-blind, controlled trial investigating three dosages of Cerebrolysin. Unterach, Austria. EBEWE Neuro Pharma GmbH 2009.
12. Alzheimer’s Association. 2009 Alheimer’s disease facts and figures. http://www.alz.org/national/documents/report_alzfactsfigures2009.pdf
13. Alzheimer’s Disease: Early Warning Signs and Diagnostic Resources. Used with the permission of The Junior League of NYC, Inc. 1988.
14. Bae CY, Cho CY, Cho K et al. A double-blind, placebocontrolled, multicenter study of Cerebrolysin for Alzheimer’s disease. J Am Geriatr Soc 2000; 48 (12): 1566–71.
15. Boado RJ. In vivo upregulation of the bloodbrain barrier GLUT1 glucose transporter by brainderived peptides. Eur J Neurol 1999; 6 (Suppl. 3): p. 37.
16. Dooley M, Lamb HM. Donepezil: a review of its use in Alzheimer’s disease. Drugs Aging 2000; 16 (3): 199–226.
17. Ferri CP, Prince M, Brayne C et al. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet 2005; 366: 2112–7.
18. Francis-Turner L, Valouskova V. Nerve growth factor and nootropic drug Cerebrolysin but not fibroblast growth factor can reduce spatial memory impairment elicited by fimbriafornix transection: shortterm study. Neurosci Lett 1996; 202: 193–6.
19. Francis Turner L, Valouskova V, Morky J. Longterm effect of NGF, bFGF and Cerebrolysin on the spatial memory after fimbriafornix lesion in rats. J Neural Trasm 1996; 47 (Suppl.): p. 277.
20. Gauthier S. Results of a 6 month randomized placebo controlled study with Cerebrolysin in Alzheimers disease. Eur J Neurol 1999; 6 (Suppl. 3): p. 28.
21. Gauthier SG, Boado RJ, Windisch M. Церебролизин – эффективность при лечении болезни Альцгеймера (результаты 6-месячного рандомизированного плацебо-контролируемого испытания эффективности Церебролизина при болезни Альцгеймера). Сons. Med. 2000; 2 (3).
22. Goldsmith DR, Scott LJ. Donepezil: in vascular dementia. Drugs Aging 2003; 20 (15): 1127–36.
23. Hartbauer M, Hutter-Paier B, Skofitsch G, Windisch M. Antiapoptotic effects of the peptidergic drug Cerebrolysin on primary cultures of embryonic chick cortical neurons. J Neural Transm 2001; 108: 459–73.
24. Jönhagen ME. Nerve growth factor treatment in dementia. Alzheimer Dis Assoc Disord 2000; 14 (Suppl. 1): 31–8.
25. Muresanu DF. Neuroprotection and neuroplasticity. A holistic approach and future perspectives. J Neurological Sciences 2007; 257: 38–43.
26. Muresanu DF, Rainer M, Moessler H. Improved global function and activities of daily living in patients with AD: a placebo-controlled clinical study with the neurotrophic agent Cerebrolysin. J Neural Transm 2002; 62: 277–85.
27. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. National institutes of Health. Dementia: hope through research. http://www.ninds.nih.gov/disorders/dementias/detail_dementia.htm
28. Panisset M, Gauthier S, Moessler H et al. Cerebrolysin in Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind, placebo controlled trial with a neurotrophic agent. J Neural Transm 2002; 109 (7–8): 1089–104.
29. Plosker GL, Gauthier S. Церебролизин. Аспекты применения при деменции. Практ. неврологу. 2010; 31 (1). http://neurology.mif-ua.com/archive/issue-11786/article-11841
30. Raina P, Santaguida P, Ismaila A et al. Effectiveness of cholinesterase inhibitors and memantine for treating dementia: evidence review for a clinical practice guideline. Ann Intern Med 2008; 148: 379–97.
31. Robinson DM, Keating GM. Memantine: a review of its use in Alzheimer’s disease. Drugs 2006; 66 (11): 1515–34.
32. Robinson DM, Plosker GL. Galantamine extended release. CNS Drugs 2006; 20 (8): 673–81.
33. Ruether E, Alvarez XA, Rainer M et al. Sustained improvement of cognition and global function in patients with moderately severe Alzheimer’s disease: a doubleblind, placebo-controlled study with the neurotrophic agent Cerebrolysin. J Neural Transm 2002; 62: 265–75.
34. Ruether E, Husmann R, Kinzler E et al. A 28-week, doubleblind, placebo-controlled study with Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease. Int Clin Psychopharmacol 2001; 16 (5): 253–63.
35. Ruеther E, Ritter R, Apecechea M et al. Efficacy of the peptidergic nootropic drug Cerebrolysin in patients with senile dementia of the Alzheimer type (SDAT). Pharmacopsychiat 1994; 27 (1): 32–40.
36. Ruеther E, Ritter R, Apecechea M et al. Sustained improvements in patients with dementia of Alzheimer’s type (DAT) 6 months after termination of Cerebrolysin therapy. J Neural Transm 2000; 107 (7): 815–29.
37. Satou T, Imano M, Akai F et al. Morphological observation of effects of Cerebrolysin on culture neural cells. Adv Biosci 1993; 87: 195–6.
38. Scott LJ, Goa KL. Galantamine: a review of its use in Alzheimer’s disease. Drugs 2000; 60 (5): 1095–122.
39. Seow D, Gauthier S. Pharmacotherapy of Alzheimer disease. Can J Psychiatry 2007; 52 (10): 620–9.
40. Spencer CM, Noble S. Rivastigmine: a review of its use in Alzheimer’s disease. Drugs Aging 1998; 13 (5): 391–411.
41. Windisch M, Gschanes A, Hutter-Paier B. Neurotrophic activities and therapeutic experience with brain derived peptide preparation. J Neural Transm 1998; 53 (Suppl.): 289–98.
42. Xiao S, Yan H, Yao P et al. Efficacy of FPF1070 (Cerebrolysin) in patients with Alzheimer’s disease: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Drug Invest 2000; 19 (1): 43–53.
43. Yang LPH, Keating GM. Rivastigmine transdermal patch: in the treatment of dementia of the Alzheimer’s type. CNS Drugs 2007; 21 (11): 957–65.