Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2011
Место кветиапина в терапии психических расстройств №02 2011
Номера страниц в выпуске:47-53
Обсуждается клиническое действие кветиапина при терапии шизофрении и аффективных расстройств. Препарат не уступает по эффективности традиционным нейролептикам, однако отличается отсутствием побочных действий.
Резюме. Обсуждается клиническое действие кветиапина при терапии шизофрении и аффективных расстройств. Препарат не уступает по эффективности традиционным нейролептикам, однако отличается отсутствием побочных действий.
Ключевые слова: кветиапин, атипичные нейролептики, терапия шизофрении.
The place of quetiapine in the therapy of mental disorders
V.E.Medvedev
Russian University of People’s Friendship, Moscow
Summary. The clinical efficacy of quetiapine in the therapy of schizophrenia and affective disorders has been discussed. Quetiapine is efficient as conventional antypsychotics, but has no side-effects.
Key words: quetipine, atypical antipsychotics, treatment of schizophrenia.
Эффективность антипсихотиков первого поколения (галоперидол, хлорпромазин и др.) в лечении острого шизофренического и аффективного эпизодов, особенно с преобладанием психомоторного и идеаторного возбуждения, экспансивного бреда и т.д., установлена давно. В то же время выраженные экстрапирамидные осложнения и риск инверсии аффекта существенно ограничивают возможность применения этих средств [3, 11].
Атипичные антипсихотики также демонстрируют высокую эффективность при лечении расстройств шизофренического спектра и аффективной патологии. По всей видимости, их действие основано на способности не только связываться с различными подтипами серотониновых рецепторов (5-НТ1A, 5-НТ2A, 5-НТ2C и др.), но и блокировать D1-4-рецепторы дофамина, играющего важную роль в формировании как позитивной, так и негативной шизофренической, а также аффективной симптоматики [3, 5, 18, 82].
В то же время большинство современных атипичных антипсихотиков обладают рядом сопутствующих серьезных нежелательных явлений, в значительной степени ограничивающих их применение. Так, длительное лечение оланзапином связано с риском повышения массы тела [3, 9, 78]. Рисперидон способствует развитию гиперпролактинемии, что обусловливает гормональные, метаболические и иммунные нарушения, а также характеризуется относительно большим риском появления экстрапирамидных нарушений по сравнению с другими атипичными антипсихотиками [9, 78]. Арипипразол оказывает гепатотоксическое влияние, вызывает выраженные диспепсические нарушения и акатизию [3, 78]. На фоне приема зипразидона и сертиндола могут наблюдаться экстрапирамидные нарушения и существенно удлиняться интервал Q–T [3, 78].
Согласно данным литературы сравнительно высокую эффективность и безопасность при лечении широкого круга психопатологических расстройств демонстрирует атипичный антипсихотик кветиапин.
Фармакокинетика и фармакодинамика кветиапина
Кветиапин является производным дибензотиазепина [23, 31, 40, 59]. Фармакодинамика препарата характеризуется связыванием с несколькими нейромедиаторными системами [5, 25, 41]: наибольшее сродство отмечается к 5-НТ1А- и 5-НТ2-серотонинергическим, D2- и D1-дофаминовым, a1- и a2-адренергическим рецепторам [71, 74, 75]. У препарата не выявлено сродства к холинергическим мускариновым и бензодиазепиновым рецепторам, что обусловливает малую выраженность экстрапирамидных холинолитических побочных эффектов [8, 17, 24] и поздней дискинезии [43, 44, 68].
Основные характеристики линейной фармакокинетики кветиапина представлены в табл. 1. Прием пищи существенно не влияет на биодоступность препарата.
У пожилых больных средний клиренс кветиапина на 30–50% ниже, чем наблюдаемый у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет [40, 90].
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и циррозом печени клиренс лекарственного вещества уменьшается в среднем на 25% [40].
Особенности клинического действия кветиапина
Клинические исследования по применению кветиапина получили отражение в большом числе публикаций [4, 12, 21, 28, 32, 37, 39, 73].
Наиболее характерным для кветиапина традиционно считается выраженный седативный эффект, обусловленный высоким тропизмом к a1- и a2-адренорецепторам и блокадой H1-гистаминовых рецепторов [7, 8, 11, 12, 17, 22].
Другой важной характеристикой кветиапина является возможность назначения в широком диапазоне дозирования (до 800 мг/сут в США и Канаде) [23, 74]. При этом, по мнению C.Arango, J.Bobes (2004 г.), для достижения быстрого контроля над психопатологической симптоматикой более эффективным при терапии взрослых и подростков, госпитализированных с острым приступом шизофрении, является быстрый (по сравнению с указанным в аннотации к препарату: 300 мг/сут к 4 дню; 300–400 мг/сут к 4 дню) [22] темп наращивания доз препарата.
Диапазон экспериментально установленных эффективных терапевтических доз кветиапина представлен в табл. 2.
Кветиапин при купировании шизофренического психоза
Кветиапин является атипичным антипсихотиком с выраженной эффективностью в отношении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении [7, 15, 34, 59, 67, 85], а также когнитивного дефицита [56] и неврозоподобных расстройств в рамках малопрогредиентной шизофрении (сенестоипохондрия [2], ТФР и ОКР [6]). Клинически важно, что эффект, достигнутый при кратковременном курсе терапии этим препаратом, сохраняется и при длительной противорецидивной (профилактической) терапии [14–16].
Н.Wetzel и соавт. (1995 г.), изучив влияние кветиапина (до 750 мг/сут) на позитивную симптоматику у больных шизофренией на протяжении 4 нед с помощью валидизированных психометрических шкал (BPRS, SAPS, SANS, CGI и др.), находят, что в 42% наблюдений отмечается редукция психотической симптоматики по шкале BPRS на 40% и более по сравнению с исходным уровнем. При этом у 10% больных даже при столь кратковременном курсе терапии, согласно критериям общего клинического улучшения, регистрируется «очень выраженное» и «выраженное» улучшение.
В исследовании L.Fabre и соавт. (1995 г.), выполненном на больных с острой психотической симптоматикой, кветиапин применяется в диапазоне доз 75–750 мг/сут в течение 6 нед. Результаты исследования демонстрируют, что препарат приводит к статистически значимому снижению выраженности психотической симптоматики начиная уже с 7-го дня терапии.
В более поздней публикации C.Arango, J.Bobes (2004 г.) указывается, что у больных шизофренией, получавших кветиапин (100–1000 мг/сут), не позднее 5-го дня терапии отмечается улучшение по каждому из 4 пунктов (физическая агрессия к окружающим, физическая агрессия к себе, физическая агрессия, направленная на предметы, и вербальная агрессия) шкалы Overt Agression Scale (OAS). Улучшение от исходного уровня среднего суммарного балла OAS статистически значимо со 2-го дня терапии и далее (2 и 5-й дни, p<0,001; 3 и 4-й дни, p<0,001) [22].
Безусловного внимания заслуживают исследования, выполненные с применением контрольных групп сравнения. Так, при проведении сравнительных исследований кветиапина в дозе от 300 до 750 мг/сут с плацебо подтверждается, что препарат в большинстве случаев значительно более эффективен, чем плацебо для уменьшения выраженности позитивных симптомов шизофрении [32, 36].
C.Arango, J.Bobes (2004 г.), проводя анализ неопубликованных результатов ряда плацебо-контролируемых двойных слепых рандомизированных исследований у пациентов с шизофренией, также сообщают, что кветиапин обеспечивает значительно большее улучшение по показателям BPRS (p<0,001) и более значимую общую эффективность (уменьшение значения суммарного балла относительно исходной оценки на 40% и более) в сравнении с плацебо (p<0,001).
В ряде крупных исследований проводятся сравнения кветиапина с другими антипсихотиками.
В одной из работ С.Link и соавт. (1994 г.) кветиапин и хлорпромазин применяются в течение 6 нед в суточной дозе до 750 мг (средняя доза кветиапина – 407 мг/сут, хлорпромазина – 384 мг/сут). Анализ динамики баллов психометрических шкал BPRS, PANSS и шкалы общего клинического впечатления (CGI) показывает, что под влиянием каждого из нейролептиков происходит снижение выраженности психотической симптоматики. При этом число респондеров (с учетом преодоления 50% редукции суммарной оценки BPRS) оказывается 65% – при лечении кветиапином и 53% – при лечении хлорпромазином (р=0,04).
В многоцентровом исследовании, результаты которого подытоживают W.Fleischhacker и соавт. (1996 г.), ведется сравнительное изучение кветиапина (в среднем 450 мг/сут) и галоперидола (в среднем 8 мг/сут). Как указывают авторы, у больных обеих групп отмечается статистически не различающееся снижение выраженности суммарной оценки шкалы PANSS (18,7±1,63 балла для кветиапина и 22,1±1,63 балла для галоперидола). Число респондеров в этом исследовании (уменьшение показателей по шкале PANSS не менее чем на 30%) при лечении кветиапином достигает 44 и 47% – при лечении галоперидолом (статистически значимые различия отсутствуют), что позволяет исследователям считать кветиапин и галоперидол равными по эффективности препаратами.
В ряде 6-недельных многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [20, 26] сравниваются клинические эффекты кветиапина (75, 150, 300, 600 и 750 мг/сут), галоперидола (12 мг/сут). Данное исследование выполнено на 361 больном с обострением шизофрении. Результаты работы указывают на то, что наибольшая редукция суммарного балла по шкале BPRS наблюдается при лечении кветиапином в дозах 150 и 300 мг/сут (выраженность симптоматики снижается на 8,7 и 8,6 балла соответственно). Кветиапин в суточной дозе 600 мг и галоперидол приводят к снижению симптоматики на 7,7 и 7,6 балла по шкале BPRS соответственно. Различия между кветиапином в высоких дозах и галоперидолом по всем показателям отсутствуют, что также приводит авторов к заключению о равной эффективности препаратов в выбранных дозировках. Вместе с тем при анализе частоты положительных эффектов в зависимости от доли редукции симптоматики по шкале BPRS оказывается, что кветиапин превосходит галоперидол по критерию редукции симптоматики на 20, 40 и 60%. При расчете в качестве критерия 80% редукции симптоматики доля респондеров на кветиапине и галоперидоле одинаковая – 6%.
Кветиапин при лечении хронической шизофрении и преодолении резистентности
Около 30% больных хронической шизофренией являются резистентными к стандартной антипсихотической терапии. Результаты клинических исследований, представленные в литературе, свидетельствуют об успешности применения кветиапина у этой категории больных [2, 14, 24, 36, 37, 72, 82].
В плацебо-контролируемых исследованиях С.Link и соавт. (1994 г.) и S.Hirsch и соавт. (1996 г.) по определению эффективной дозы кветиапина в сравнении с плацебо больные с хронической шизофренией принимают кветиапин в диапазоне доз от 75 до 750 мг/сут (средняя доза препарата – 307 мг/сут). Различия с плацебо по шкалам BPRS и SANS регистрируются на 14, 28 и 35-й дни терапии. По динамике негативной симптоматики отмечаются статистически значимые различия по сравнению с плацебо как на 21, так и на 42-й дни терапии.
R.Emsley и соавт. (2000 г.), сравнивая действие кветиапина (600 мг/сут) и галоперидола (20 мг/сут) у 288 больных шизофренией с признаками терапевтической резистентности (отсутствие терапевтического ответа или частичный ответ на терапию флуфеназином в дозе 20 мг/сут), обращают внимание на выраженный общий терапевтический эффект атипичного антипсихотика, превосходящий таковой галоперидола (52,2% против 38% респондеров соответственно по установленным в исследовании критериям), и его действие на негативную симптоматику [37]. Результаты этой работы позволяют предположить, что для преодоления терапевтической резистентности, сформировавшейся на фоне терапии конвенциональными нейролептиками, назначение кветиапина более предпочтительно, чем галоперидола.
К аналогичному выводу приходят W.Simons и соавт. (2001 г.), M.Smith и соавт. (2005 г.), отмечающие, что пациенты с хронической шизофренией, которые переводятся на кветиапин в связи с непереносимостью или отсутствием эффекта предшествующей терапии другими атипичными антипсихотиками (оланзапин), демонстрируют существенное улучшение психического состояния.
Применение кветиапина у пожилых пациентов
С учетом данных о практически полном отсутствии экстрапирамидных побочных эффектов при применении кветиапина (о переносимости препарата см. далее), использование его для купирования и профилактики психотических состояний у пожилых пациентов, в том числе с болезнью Паркинсона [31, 41, 55], болезнью Альцгеймера [62, 64], с органическими психозами [66], которые особенно чувствительны к этому типу нежелательных явлений [14], считается некоторыми авторами наиболее предпочтительным [56, 59].
Кветиапин при терапии аффективных расстройств
В настоящее время активно изучается терапевтическое действие кветиапина как на маниакальную, так и на депрессивную симптоматику, развивающуюся в рамках психогенно провоцированной или эндогенной аффективной патологии (постпсихотические депрессии [17, 73], шизоаффективный психоз [5, 6, 33], биполярное аффективное расстройство – БАР [15, 19, 45–48, 53, 54, 80, 91, 92]).
Кветиапин – один из немногих антипсихотиков, имеющих широкую доказательную базу при лечении острого маниакального (маниакально-бредового) эпизода [16, 58, 82]. Препарат утвержден EMEA и FDA в качестве одного из препаратов выбора в терапии нейролептиками биполярной мании [20].
В публикации М.В.Иванова и соавт. (2004 г.) по результатам 12-недельного открытого клинического исследования отмечается, что к окончанию курса лечения снижение баллов шкалы мании Янга (YMRS) у пациентов с БАР I типа достигает 72%. При этом уменьшение баллов от исходного уровня на 50% у некоторых пациентов отмечается уже в течение 1-го месяца терапии.
Антиманиакальный эффект кветиапина также подтверждается в ряде плацебо-контролируемых исследований. В публикации B.Paulsson и K.Huizar (2003 г.) и E.Vieta и соавт. (2005 г.) анализ результатов 12-недельного исследования эффективности монотерапии кветиапином при актуальной мании у 403 пациентов с БАР I типа свидетельствует о статистически достоверном превосходстве препарата над плацебо (р=0,021) [63]. При этом половина больных соответствуют критериям респондеров (снижение баллов на 50% и более по шкале YMRS) уже к 28 дню терапии.
В режиме купирующей монотерапии эффективность кветиапина является сопоставимой с действием лития, вальпроата и галоперидола, а в некоторых случаях даже превосходит их, в том числе по показателям безопасности и переносимости [3, 17, 51, 52, 61, 87]. Так, M.Jones и K.Huizar (2002 г.) в заключении по двойному слепому рандомизированному плацебо-контролиролируемому исследованию активности кветиапина, галоперидола, лития и плацебо при маниях в структуре БАР I типа сообщают, что у больных, получавших кветиапин, наблюдается редукция суммарной оценки по шкале YMRS на 19 баллов, тогда как в случаях плацебо-контроля – только на 5 баллов. Доля респондеров в группе, получавшей кветиапин, увеличивается с 21 к 81 дню исследования на 20%, а в группе контроля (плацебо) – на 5%. Кветиапин, галоперидол и литий по сумме выявленных отклонений по шкалам CGI, CGI-BP, MADRS, PANSS, GAS, SAS и BARS демонстрируют сходную степень эффективности и статистически достоверное различие с контрольной группой.
По наблюдениям M.Brecher и K.Huizar (2003 г.) и R.McIntyre и соавт. (2005 г.), показатели шкалы YMRS достоверно уменьшаются с 21-го дня терапии кветиапином (p<0,01). При этом отличие от галоперидола и плацебо в пользу кветиапина увеличивается к 84 дню (р<0,001). Галоперидол также демонстрирует преимущество перед плацебо, но заметно уступает кветиапину по показателям безопасности и переносимости.
B.Paulsson и K.Huizar (2003 г.) описывают результаты 12-недельного многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования, в котором, согласно итоговым показателям шкалы YMRS, кветиапин не уступает литию по степени выраженности антиманиакального эффекта.
В ряде работ рассматривается возможность сочетанного применения кветиапина и нормотимиков для усиления антиманиакального/антипсихотического действия [3, 69, 70, 87]. При этом в условиях комбинированной терапии добавление кветиапина к лечению нормотимиками повышает эффективность терапии примерно на 20% [69, 70]. Особо указывается, что назначение кветиапина в этих случаях зачастую позволяет избежать добавления в схему бензодиазепинов для купирования психомоторного возбуждения [14, 61, 70, 87]. Следует также отметить регистрируемую в исследованиях эффективность кветиапина (как в виде монотерапии, так и в сочетании с нормотимиками) в лечении БАР с быстрой сменой циклов [42, 51, 89].
Кветиапин на данный момент – единственный антипсихотик, утвержденный FDA для монотерапии острого депрессивного эпизода сроком до 8 нед [3, 10, 20]. Можно предположить, что антидепрессивный эффект кветиапина обусловлен влиянием на 5-НТ1А- и 5-НТ2-серотонинергические и дофаминовые рецепторы [55, 92].
В проводимых в последние годы исследованиях кветиапин демонстрирует эффективность в лечении биполярной депрессии при оценке клинического ответа по редукции на 50% и более баллов шкал оценки депрессии Монтгомери–Асберга (MADRS) и шкалы оценки депрессии Гамильтона (HDRS) [35, 42, 65, 72, 73, 84].
В 8-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании M.Thase и соавт. (2006 г.) уменьшение выраженности депрессии в рамках БАР I и II типов (509 больных) по сравнению с исходным уровнем значимо больше у пациентов, принимавших кветиапин, в сравнении с плацебо как на первой, так и на последней неделе терапии (р<0,001 в обоих случаях). Снижение баллов по шкале MADRS при приеме кветиапина к 8-й неделе составляет 61 и 54% при приеме доз 300 и 600 мг/сут соответственно. Уменьшение баллов по шкале HDRS также достоверно больше в группе пациентов, принимавших кветиапин, чем в группе плацебо (р<0,001), уже с 1-й недели лечения и на протяжении всего периода терапии.
В аналогичном исследовании, включавшем 542 амбулаторных пациента с большим депрессивным эпизодом в рамках БАР I и II типов, а также больных с «быстрым ритмом», кветиапин демонстрирует по сравнению с плацебо статистически значимое уменьшение депрессии по шкалам MADRS, HDRS также с 1-й недели терапии. На завершающем визите респондерами по установленным в исследовании критериям (снижение баллов по шкале MADRS на 50% и более) являются 57,6 и 58,2% (при приеме 300 и 600 мг/сут соответственно) больных, принимавших кветиапин, против 36,1% пациентов из группы плацебо. Соотношение пациентов, достигших ремиссии (12 баллов и менее по шкале MADRS), составляет 52,9% при приеме кветиапина и 28,4% – на фоне приема плацебо [29].
Переносимость и нежелательные явления кветиапина
Кветиапин обладает хорошей переносимостью, уменьшающей риск отказа пациента от приема препарата, что, в свою очередь, способствует соблюдению режима терапии, эффективности лечения и повышает качество жизни пациентов [22, 64, 77]. Как сообщают J.Hellewell и соавт. (1999 г.), 97% пациентов, которые переводятся на кветиапин с других антипсихотических препаратов, предпочитают предшествующему лечению терапию кветиапином. Проведенный W.Simons и соавт. (2001 и 2003 гг.) ретроспективный анализ информации, взятой из американской базы данных по исследованию комплаентности антипсихотикам, доказывает, что доля пациентов, остающихся на монотерапии кветиапином, значительно выше, чем доля пациентов, получающих галоперидол или другие атипичные антипсихотики.
В сравнительных исследованиях указывается на сопоставимость частоты возникновения нежелательных явлений при приеме кветиапина и плацебо [23, 56, 58, 80, 86, 89].
Другие авторы подчеркивают лучшую переносимость кветиапина в сравнении с типичными антипсихотиками. Так, С.Link и соавт. (1994 г.) находят, что кветиапин в сравнении с хлорпромазином реже вызывает сомноленцию (14% против 19% соответственно), инсомнию (10% против 16%) и не снижает уровень артериального давления (18% наблюдений при приеме хлорпромазина). По данным L.Arvanitis и соавт. (1997 г.), частота ЭПС при применении кветиапина составляет 4–8%, а на фоне приема галоперидола – 37%. R.McIntyre и соавт. (2005 г.) сообщают, что ЭПС наблюдаются у 12,7% больных, получающих кветиапин, против 59,6% больных, принимающих галоперидол (р<0,0001). В исследованиях, выполненных L.Fabre и соавт. (1995 г.), С.Link и соавт. (1994 г.), S.Stahl (1999 г.), С.Arango, J.Bobes (2005 г.), ЭПС, включая острые дистонические реакции и паркинсонизма, не регистрируется вовсе.
При сравнении переносимости кветиапина и нормотимиков G.Sacts и соавт. (2000 г.) устанавливают, что частота отмены терапии вследствие развития у больных побочных эффектов при использовании комбинации лития и вальпроатов достигает 5,9% случаев. Присоединение к этой схеме кветиапина с одновременным снижением доз нормотимиков уменьшает данный показатель до 2,3%.
Наиболее частые нежелательные явления, отмечающиеся при применении кветиапина, представлены в табл. 3.
Установлено, что такие нежелательные явления, возникающие при приеме кветиапина, как седация, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение, диспепсия, носят транзиторный и/или дозозависимый характер и нивелируются через 2–3 нед от начала терапии [22] или при уменьшении дозы препарата [3].
В отличие от многих атипичных антипсихотиков кветиапин практически не влияет на уровень пролактина в крови [15, 17, 23, 57, 82], не оказывает токсического действия на картину крови, значимого влияния на сердечную деятельность и показатели ЭКГ [17, 60].
Необходимо подчеркнуть также, что в отличие от терапии галоперидолом и некоторыми атипичными антипсихотиками случаев инверсии аффекта и развития депрессивного эпизода при применении кветиапина не наблюдается [3, 12, 58].
В литературе описаны случаи передозировки кветиапина в виде однократного приема 3–10 г препарата [47, 62, 67, 81]. При этом в течение 24 ч регистрируются увеличение частоты сердечных сокращений до 128 уд/мин и гипотензия.
Заключение
Приведенные данные свидетельствуют о том, что кветиапин характеризуется быстрым наступлением выраженных антипсихотического, антиманиакального, антидепрессивного, анксиолитического и седативного эффектов, обусловливающих его применение при широком круге психопатологических расстройств (резистентные к терапии состояния, продуктивные и негативные симптомы у больных острой и хронической шизофренией, эндогенные аффективные расстройства и др.).
Кветиапин по своей эффективности не уступает таким конвенциональным нейролептикам, как галоперидол и хлорпромазин, но выгодно отличается от них и других атипичных антипсихотиков отсутствием побочных экстрапирамидных эффектов во всем диапазоне используемых доз и отсутствием длительного повышения уровня пролактина.
Сведения об авторе:
Медведев В.Э. – каф. психиатрии медицинского факультета Университета дружбы народов (e-mail: melcorcard@mail.ru)
Ключевые слова: кветиапин, атипичные нейролептики, терапия шизофрении.
The place of quetiapine in the therapy of mental disorders
V.E.Medvedev
Russian University of People’s Friendship, Moscow
Summary. The clinical efficacy of quetiapine in the therapy of schizophrenia and affective disorders has been discussed. Quetiapine is efficient as conventional antypsychotics, but has no side-effects.
Key words: quetipine, atypical antipsychotics, treatment of schizophrenia.
Эффективность антипсихотиков первого поколения (галоперидол, хлорпромазин и др.) в лечении острого шизофренического и аффективного эпизодов, особенно с преобладанием психомоторного и идеаторного возбуждения, экспансивного бреда и т.д., установлена давно. В то же время выраженные экстрапирамидные осложнения и риск инверсии аффекта существенно ограничивают возможность применения этих средств [3, 11].
Атипичные антипсихотики также демонстрируют высокую эффективность при лечении расстройств шизофренического спектра и аффективной патологии. По всей видимости, их действие основано на способности не только связываться с различными подтипами серотониновых рецепторов (5-НТ1A, 5-НТ2A, 5-НТ2C и др.), но и блокировать D1-4-рецепторы дофамина, играющего важную роль в формировании как позитивной, так и негативной шизофренической, а также аффективной симптоматики [3, 5, 18, 82].
В то же время большинство современных атипичных антипсихотиков обладают рядом сопутствующих серьезных нежелательных явлений, в значительной степени ограничивающих их применение. Так, длительное лечение оланзапином связано с риском повышения массы тела [3, 9, 78]. Рисперидон способствует развитию гиперпролактинемии, что обусловливает гормональные, метаболические и иммунные нарушения, а также характеризуется относительно большим риском появления экстрапирамидных нарушений по сравнению с другими атипичными антипсихотиками [9, 78]. Арипипразол оказывает гепатотоксическое влияние, вызывает выраженные диспепсические нарушения и акатизию [3, 78]. На фоне приема зипразидона и сертиндола могут наблюдаться экстрапирамидные нарушения и существенно удлиняться интервал Q–T [3, 78].
Согласно данным литературы сравнительно высокую эффективность и безопасность при лечении широкого круга психопатологических расстройств демонстрирует атипичный антипсихотик кветиапин.
Фармакокинетика и фармакодинамика кветиапина
Кветиапин является производным дибензотиазепина [23, 31, 40, 59]. Фармакодинамика препарата характеризуется связыванием с несколькими нейромедиаторными системами [5, 25, 41]: наибольшее сродство отмечается к 5-НТ1А- и 5-НТ2-серотонинергическим, D2- и D1-дофаминовым, a1- и a2-адренергическим рецепторам [71, 74, 75]. У препарата не выявлено сродства к холинергическим мускариновым и бензодиазепиновым рецепторам, что обусловливает малую выраженность экстрапирамидных холинолитических побочных эффектов [8, 17, 24] и поздней дискинезии [43, 44, 68].
Основные характеристики линейной фармакокинетики кветиапина представлены в табл. 1. Прием пищи существенно не влияет на биодоступность препарата.
У пожилых больных средний клиренс кветиапина на 30–50% ниже, чем наблюдаемый у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет [40, 90].
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и циррозом печени клиренс лекарственного вещества уменьшается в среднем на 25% [40].
Особенности клинического действия кветиапина
Клинические исследования по применению кветиапина получили отражение в большом числе публикаций [4, 12, 21, 28, 32, 37, 39, 73].
Наиболее характерным для кветиапина традиционно считается выраженный седативный эффект, обусловленный высоким тропизмом к a1- и a2-адренорецепторам и блокадой H1-гистаминовых рецепторов [7, 8, 11, 12, 17, 22].
Другой важной характеристикой кветиапина является возможность назначения в широком диапазоне дозирования (до 800 мг/сут в США и Канаде) [23, 74]. При этом, по мнению C.Arango, J.Bobes (2004 г.), для достижения быстрого контроля над психопатологической симптоматикой более эффективным при терапии взрослых и подростков, госпитализированных с острым приступом шизофрении, является быстрый (по сравнению с указанным в аннотации к препарату: 300 мг/сут к 4 дню; 300–400 мг/сут к 4 дню) [22] темп наращивания доз препарата.
Диапазон экспериментально установленных эффективных терапевтических доз кветиапина представлен в табл. 2.
Кветиапин при купировании шизофренического психоза
Кветиапин является атипичным антипсихотиком с выраженной эффективностью в отношении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении [7, 15, 34, 59, 67, 85], а также когнитивного дефицита [56] и неврозоподобных расстройств в рамках малопрогредиентной шизофрении (сенестоипохондрия [2], ТФР и ОКР [6]). Клинически важно, что эффект, достигнутый при кратковременном курсе терапии этим препаратом, сохраняется и при длительной противорецидивной (профилактической) терапии [14–16].
Н.Wetzel и соавт. (1995 г.), изучив влияние кветиапина (до 750 мг/сут) на позитивную симптоматику у больных шизофренией на протяжении 4 нед с помощью валидизированных психометрических шкал (BPRS, SAPS, SANS, CGI и др.), находят, что в 42% наблюдений отмечается редукция психотической симптоматики по шкале BPRS на 40% и более по сравнению с исходным уровнем. При этом у 10% больных даже при столь кратковременном курсе терапии, согласно критериям общего клинического улучшения, регистрируется «очень выраженное» и «выраженное» улучшение.
В исследовании L.Fabre и соавт. (1995 г.), выполненном на больных с острой психотической симптоматикой, кветиапин применяется в диапазоне доз 75–750 мг/сут в течение 6 нед. Результаты исследования демонстрируют, что препарат приводит к статистически значимому снижению выраженности психотической симптоматики начиная уже с 7-го дня терапии.
В более поздней публикации C.Arango, J.Bobes (2004 г.) указывается, что у больных шизофренией, получавших кветиапин (100–1000 мг/сут), не позднее 5-го дня терапии отмечается улучшение по каждому из 4 пунктов (физическая агрессия к окружающим, физическая агрессия к себе, физическая агрессия, направленная на предметы, и вербальная агрессия) шкалы Overt Agression Scale (OAS). Улучшение от исходного уровня среднего суммарного балла OAS статистически значимо со 2-го дня терапии и далее (2 и 5-й дни, p<0,001; 3 и 4-й дни, p<0,001) [22].
Безусловного внимания заслуживают исследования, выполненные с применением контрольных групп сравнения. Так, при проведении сравнительных исследований кветиапина в дозе от 300 до 750 мг/сут с плацебо подтверждается, что препарат в большинстве случаев значительно более эффективен, чем плацебо для уменьшения выраженности позитивных симптомов шизофрении [32, 36].
C.Arango, J.Bobes (2004 г.), проводя анализ неопубликованных результатов ряда плацебо-контролируемых двойных слепых рандомизированных исследований у пациентов с шизофренией, также сообщают, что кветиапин обеспечивает значительно большее улучшение по показателям BPRS (p<0,001) и более значимую общую эффективность (уменьшение значения суммарного балла относительно исходной оценки на 40% и более) в сравнении с плацебо (p<0,001).
В ряде крупных исследований проводятся сравнения кветиапина с другими антипсихотиками.
В одной из работ С.Link и соавт. (1994 г.) кветиапин и хлорпромазин применяются в течение 6 нед в суточной дозе до 750 мг (средняя доза кветиапина – 407 мг/сут, хлорпромазина – 384 мг/сут). Анализ динамики баллов психометрических шкал BPRS, PANSS и шкалы общего клинического впечатления (CGI) показывает, что под влиянием каждого из нейролептиков происходит снижение выраженности психотической симптоматики. При этом число респондеров (с учетом преодоления 50% редукции суммарной оценки BPRS) оказывается 65% – при лечении кветиапином и 53% – при лечении хлорпромазином (р=0,04).
В многоцентровом исследовании, результаты которого подытоживают W.Fleischhacker и соавт. (1996 г.), ведется сравнительное изучение кветиапина (в среднем 450 мг/сут) и галоперидола (в среднем 8 мг/сут). Как указывают авторы, у больных обеих групп отмечается статистически не различающееся снижение выраженности суммарной оценки шкалы PANSS (18,7±1,63 балла для кветиапина и 22,1±1,63 балла для галоперидола). Число респондеров в этом исследовании (уменьшение показателей по шкале PANSS не менее чем на 30%) при лечении кветиапином достигает 44 и 47% – при лечении галоперидолом (статистически значимые различия отсутствуют), что позволяет исследователям считать кветиапин и галоперидол равными по эффективности препаратами.
В ряде 6-недельных многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [20, 26] сравниваются клинические эффекты кветиапина (75, 150, 300, 600 и 750 мг/сут), галоперидола (12 мг/сут). Данное исследование выполнено на 361 больном с обострением шизофрении. Результаты работы указывают на то, что наибольшая редукция суммарного балла по шкале BPRS наблюдается при лечении кветиапином в дозах 150 и 300 мг/сут (выраженность симптоматики снижается на 8,7 и 8,6 балла соответственно). Кветиапин в суточной дозе 600 мг и галоперидол приводят к снижению симптоматики на 7,7 и 7,6 балла по шкале BPRS соответственно. Различия между кветиапином в высоких дозах и галоперидолом по всем показателям отсутствуют, что также приводит авторов к заключению о равной эффективности препаратов в выбранных дозировках. Вместе с тем при анализе частоты положительных эффектов в зависимости от доли редукции симптоматики по шкале BPRS оказывается, что кветиапин превосходит галоперидол по критерию редукции симптоматики на 20, 40 и 60%. При расчете в качестве критерия 80% редукции симптоматики доля респондеров на кветиапине и галоперидоле одинаковая – 6%.
Кветиапин при лечении хронической шизофрении и преодолении резистентности
Около 30% больных хронической шизофренией являются резистентными к стандартной антипсихотической терапии. Результаты клинических исследований, представленные в литературе, свидетельствуют об успешности применения кветиапина у этой категории больных [2, 14, 24, 36, 37, 72, 82].
В плацебо-контролируемых исследованиях С.Link и соавт. (1994 г.) и S.Hirsch и соавт. (1996 г.) по определению эффективной дозы кветиапина в сравнении с плацебо больные с хронической шизофренией принимают кветиапин в диапазоне доз от 75 до 750 мг/сут (средняя доза препарата – 307 мг/сут). Различия с плацебо по шкалам BPRS и SANS регистрируются на 14, 28 и 35-й дни терапии. По динамике негативной симптоматики отмечаются статистически значимые различия по сравнению с плацебо как на 21, так и на 42-й дни терапии.
R.Emsley и соавт. (2000 г.), сравнивая действие кветиапина (600 мг/сут) и галоперидола (20 мг/сут) у 288 больных шизофренией с признаками терапевтической резистентности (отсутствие терапевтического ответа или частичный ответ на терапию флуфеназином в дозе 20 мг/сут), обращают внимание на выраженный общий терапевтический эффект атипичного антипсихотика, превосходящий таковой галоперидола (52,2% против 38% респондеров соответственно по установленным в исследовании критериям), и его действие на негативную симптоматику [37]. Результаты этой работы позволяют предположить, что для преодоления терапевтической резистентности, сформировавшейся на фоне терапии конвенциональными нейролептиками, назначение кветиапина более предпочтительно, чем галоперидола.
К аналогичному выводу приходят W.Simons и соавт. (2001 г.), M.Smith и соавт. (2005 г.), отмечающие, что пациенты с хронической шизофренией, которые переводятся на кветиапин в связи с непереносимостью или отсутствием эффекта предшествующей терапии другими атипичными антипсихотиками (оланзапин), демонстрируют существенное улучшение психического состояния.
Применение кветиапина у пожилых пациентов
С учетом данных о практически полном отсутствии экстрапирамидных побочных эффектов при применении кветиапина (о переносимости препарата см. далее), использование его для купирования и профилактики психотических состояний у пожилых пациентов, в том числе с болезнью Паркинсона [31, 41, 55], болезнью Альцгеймера [62, 64], с органическими психозами [66], которые особенно чувствительны к этому типу нежелательных явлений [14], считается некоторыми авторами наиболее предпочтительным [56, 59].
Кветиапин при терапии аффективных расстройств
В настоящее время активно изучается терапевтическое действие кветиапина как на маниакальную, так и на депрессивную симптоматику, развивающуюся в рамках психогенно провоцированной или эндогенной аффективной патологии (постпсихотические депрессии [17, 73], шизоаффективный психоз [5, 6, 33], биполярное аффективное расстройство – БАР [15, 19, 45–48, 53, 54, 80, 91, 92]).
Кветиапин – один из немногих антипсихотиков, имеющих широкую доказательную базу при лечении острого маниакального (маниакально-бредового) эпизода [16, 58, 82]. Препарат утвержден EMEA и FDA в качестве одного из препаратов выбора в терапии нейролептиками биполярной мании [20].
В публикации М.В.Иванова и соавт. (2004 г.) по результатам 12-недельного открытого клинического исследования отмечается, что к окончанию курса лечения снижение баллов шкалы мании Янга (YMRS) у пациентов с БАР I типа достигает 72%. При этом уменьшение баллов от исходного уровня на 50% у некоторых пациентов отмечается уже в течение 1-го месяца терапии.
Антиманиакальный эффект кветиапина также подтверждается в ряде плацебо-контролируемых исследований. В публикации B.Paulsson и K.Huizar (2003 г.) и E.Vieta и соавт. (2005 г.) анализ результатов 12-недельного исследования эффективности монотерапии кветиапином при актуальной мании у 403 пациентов с БАР I типа свидетельствует о статистически достоверном превосходстве препарата над плацебо (р=0,021) [63]. При этом половина больных соответствуют критериям респондеров (снижение баллов на 50% и более по шкале YMRS) уже к 28 дню терапии.
В режиме купирующей монотерапии эффективность кветиапина является сопоставимой с действием лития, вальпроата и галоперидола, а в некоторых случаях даже превосходит их, в том числе по показателям безопасности и переносимости [3, 17, 51, 52, 61, 87]. Так, M.Jones и K.Huizar (2002 г.) в заключении по двойному слепому рандомизированному плацебо-контролиролируемому исследованию активности кветиапина, галоперидола, лития и плацебо при маниях в структуре БАР I типа сообщают, что у больных, получавших кветиапин, наблюдается редукция суммарной оценки по шкале YMRS на 19 баллов, тогда как в случаях плацебо-контроля – только на 5 баллов. Доля респондеров в группе, получавшей кветиапин, увеличивается с 21 к 81 дню исследования на 20%, а в группе контроля (плацебо) – на 5%. Кветиапин, галоперидол и литий по сумме выявленных отклонений по шкалам CGI, CGI-BP, MADRS, PANSS, GAS, SAS и BARS демонстрируют сходную степень эффективности и статистически достоверное различие с контрольной группой.
По наблюдениям M.Brecher и K.Huizar (2003 г.) и R.McIntyre и соавт. (2005 г.), показатели шкалы YMRS достоверно уменьшаются с 21-го дня терапии кветиапином (p<0,01). При этом отличие от галоперидола и плацебо в пользу кветиапина увеличивается к 84 дню (р<0,001). Галоперидол также демонстрирует преимущество перед плацебо, но заметно уступает кветиапину по показателям безопасности и переносимости.
B.Paulsson и K.Huizar (2003 г.) описывают результаты 12-недельного многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования, в котором, согласно итоговым показателям шкалы YMRS, кветиапин не уступает литию по степени выраженности антиманиакального эффекта.
В ряде работ рассматривается возможность сочетанного применения кветиапина и нормотимиков для усиления антиманиакального/антипсихотического действия [3, 69, 70, 87]. При этом в условиях комбинированной терапии добавление кветиапина к лечению нормотимиками повышает эффективность терапии примерно на 20% [69, 70]. Особо указывается, что назначение кветиапина в этих случаях зачастую позволяет избежать добавления в схему бензодиазепинов для купирования психомоторного возбуждения [14, 61, 70, 87]. Следует также отметить регистрируемую в исследованиях эффективность кветиапина (как в виде монотерапии, так и в сочетании с нормотимиками) в лечении БАР с быстрой сменой циклов [42, 51, 89].
Кветиапин на данный момент – единственный антипсихотик, утвержденный FDA для монотерапии острого депрессивного эпизода сроком до 8 нед [3, 10, 20]. Можно предположить, что антидепрессивный эффект кветиапина обусловлен влиянием на 5-НТ1А- и 5-НТ2-серотонинергические и дофаминовые рецепторы [55, 92].
В проводимых в последние годы исследованиях кветиапин демонстрирует эффективность в лечении биполярной депрессии при оценке клинического ответа по редукции на 50% и более баллов шкал оценки депрессии Монтгомери–Асберга (MADRS) и шкалы оценки депрессии Гамильтона (HDRS) [35, 42, 65, 72, 73, 84].
В 8-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании M.Thase и соавт. (2006 г.) уменьшение выраженности депрессии в рамках БАР I и II типов (509 больных) по сравнению с исходным уровнем значимо больше у пациентов, принимавших кветиапин, в сравнении с плацебо как на первой, так и на последней неделе терапии (р<0,001 в обоих случаях). Снижение баллов по шкале MADRS при приеме кветиапина к 8-й неделе составляет 61 и 54% при приеме доз 300 и 600 мг/сут соответственно. Уменьшение баллов по шкале HDRS также достоверно больше в группе пациентов, принимавших кветиапин, чем в группе плацебо (р<0,001), уже с 1-й недели лечения и на протяжении всего периода терапии.
В аналогичном исследовании, включавшем 542 амбулаторных пациента с большим депрессивным эпизодом в рамках БАР I и II типов, а также больных с «быстрым ритмом», кветиапин демонстрирует по сравнению с плацебо статистически значимое уменьшение депрессии по шкалам MADRS, HDRS также с 1-й недели терапии. На завершающем визите респондерами по установленным в исследовании критериям (снижение баллов по шкале MADRS на 50% и более) являются 57,6 и 58,2% (при приеме 300 и 600 мг/сут соответственно) больных, принимавших кветиапин, против 36,1% пациентов из группы плацебо. Соотношение пациентов, достигших ремиссии (12 баллов и менее по шкале MADRS), составляет 52,9% при приеме кветиапина и 28,4% – на фоне приема плацебо [29].
Переносимость и нежелательные явления кветиапина
Кветиапин обладает хорошей переносимостью, уменьшающей риск отказа пациента от приема препарата, что, в свою очередь, способствует соблюдению режима терапии, эффективности лечения и повышает качество жизни пациентов [22, 64, 77]. Как сообщают J.Hellewell и соавт. (1999 г.), 97% пациентов, которые переводятся на кветиапин с других антипсихотических препаратов, предпочитают предшествующему лечению терапию кветиапином. Проведенный W.Simons и соавт. (2001 и 2003 гг.) ретроспективный анализ информации, взятой из американской базы данных по исследованию комплаентности антипсихотикам, доказывает, что доля пациентов, остающихся на монотерапии кветиапином, значительно выше, чем доля пациентов, получающих галоперидол или другие атипичные антипсихотики.
В сравнительных исследованиях указывается на сопоставимость частоты возникновения нежелательных явлений при приеме кветиапина и плацебо [23, 56, 58, 80, 86, 89].
Другие авторы подчеркивают лучшую переносимость кветиапина в сравнении с типичными антипсихотиками. Так, С.Link и соавт. (1994 г.) находят, что кветиапин в сравнении с хлорпромазином реже вызывает сомноленцию (14% против 19% соответственно), инсомнию (10% против 16%) и не снижает уровень артериального давления (18% наблюдений при приеме хлорпромазина). По данным L.Arvanitis и соавт. (1997 г.), частота ЭПС при применении кветиапина составляет 4–8%, а на фоне приема галоперидола – 37%. R.McIntyre и соавт. (2005 г.) сообщают, что ЭПС наблюдаются у 12,7% больных, получающих кветиапин, против 59,6% больных, принимающих галоперидол (р<0,0001). В исследованиях, выполненных L.Fabre и соавт. (1995 г.), С.Link и соавт. (1994 г.), S.Stahl (1999 г.), С.Arango, J.Bobes (2005 г.), ЭПС, включая острые дистонические реакции и паркинсонизма, не регистрируется вовсе.
При сравнении переносимости кветиапина и нормотимиков G.Sacts и соавт. (2000 г.) устанавливают, что частота отмены терапии вследствие развития у больных побочных эффектов при использовании комбинации лития и вальпроатов достигает 5,9% случаев. Присоединение к этой схеме кветиапина с одновременным снижением доз нормотимиков уменьшает данный показатель до 2,3%.
Наиболее частые нежелательные явления, отмечающиеся при применении кветиапина, представлены в табл. 3.
Установлено, что такие нежелательные явления, возникающие при приеме кветиапина, как седация, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение, диспепсия, носят транзиторный и/или дозозависимый характер и нивелируются через 2–3 нед от начала терапии [22] или при уменьшении дозы препарата [3].
В отличие от многих атипичных антипсихотиков кветиапин практически не влияет на уровень пролактина в крови [15, 17, 23, 57, 82], не оказывает токсического действия на картину крови, значимого влияния на сердечную деятельность и показатели ЭКГ [17, 60].
Необходимо подчеркнуть также, что в отличие от терапии галоперидолом и некоторыми атипичными антипсихотиками случаев инверсии аффекта и развития депрессивного эпизода при применении кветиапина не наблюдается [3, 12, 58].
В литературе описаны случаи передозировки кветиапина в виде однократного приема 3–10 г препарата [47, 62, 67, 81]. При этом в течение 24 ч регистрируются увеличение частоты сердечных сокращений до 128 уд/мин и гипотензия.
Заключение
Приведенные данные свидетельствуют о том, что кветиапин характеризуется быстрым наступлением выраженных антипсихотического, антиманиакального, антидепрессивного, анксиолитического и седативного эффектов, обусловливающих его применение при широком круге психопатологических расстройств (резистентные к терапии состояния, продуктивные и негативные симптомы у больных острой и хронической шизофренией, эндогенные аффективные расстройства и др.).
Кветиапин по своей эффективности не уступает таким конвенциональным нейролептикам, как галоперидол и хлорпромазин, но выгодно отличается от них и других атипичных антипсихотиков отсутствием побочных экстрапирамидных эффектов во всем диапазоне используемых доз и отсутствием длительного повышения уровня пролактина.
Сведения об авторе:
Медведев В.Э. – каф. психиатрии медицинского факультета Университета дружбы народов (e-mail: melcorcard@mail.ru)
Список исп. литературыСкрыть список1. Аведисова А.С., Будтуева Ф.С., Григорьева О.В. Новые возможности применения атипичного антипсихотика Сероквеля. РМЖ. 2010; 26: 1558–61.
2. Бурлаков В.А. К проблеме лечения шизофрении, протекающей с сенестоипохондрическими нарушениями (опыт применения Сероквеля). Психиатр. и психофармакотер. 2003; 2: 106–9.
3. Бурчинский С.Г. Нейролептики в фармакотерапии биполярных аффективных расстройств: возможности выбора. НейроNews: психоневрол. и нейропсихиатр. 2009; 6. http://www.neuro.health-ua.com/article/203.html
4. Гурович И.Я., Шмуклер А.Б., Магомедова М.В. и др. Помощь больным шизофренией с первыми психотическими эпизодами: применение кветиапина. Соц. и клинич. психиатр. 2004; 3: 69–72.
5. Иванов М.В., Мазо Г.Э., Чомский А.Н. и др. Сероквель: перспективы и опыт терапии маний при биполярных аффективных расстройствах. Обозр. пихиатр. и мед. психол. им. В.М.Бехтерева. 2004; 4: 5–7.
6. Ильина Н.А. Терапия шизофрении и шизоаффективных расстройств: опыт применения кветиапина (сероквеля). Психиатр. и психофармакотер. 2004; 6: 276–82.
7. Калинин В.В. Применение препарата Сероквель (кветиапин) для лечения больных шизофренией. Психиатр. и психофармакотер. 2005; 2: 34–8.
8. Калинин В.В. Сероквель – атипичный нейролептик: особенности психотропного эффекта и показания. Психиатр. и психофармакотер. 2001; 5.
9. Любов Е.Б., Чапурин С.А., Чурилин Ю.Ю. Фармакоэкономическая модель антирецидивного лечения Сероквелем, Рисполептом и Зипрексой пациентов в первом эпизоде шизофрении. Психиатр. и психофармакотер. 2005; 4: 193–8.
10. Мазо Г.Э. Влияние терапии Сероквелем на депрессивную симптоматику в структуре шизофрении. Психиатр. и психофармакотер. 2003; 6: 259–62.
11. Малин Д.И. Место нейролептической терапии в лечении биполярного аффективного расстройства. 2004; 5: 236–8.
12. Малин Д.И. Эффективность кветиапина (сероквеля) в лечении острых психозов при адекватном дозировании. Психиатр. и психофармакотер. 2005; 3: 149–51.
13. Медведев В.Э. Кветиапин при терапии биполярного аффективного расстройства. Психиатр. и психофармакотер. 2010; 5: 14–9.
14. Мосолов С.Н. Полвека нейролептической терапии: основные итоги и новые рубежи. Новые достижения в терапии психических заболеваний. М., 2002.
15. Мосолов С.Н., Александровский Ю.А., Вовин Р.Я. и др. Новый атипичный антипсихотик Сероквель. Результаты российских клинических испытаний. Психиатр. и психофармакотер. 1999; 2: 16–24.
16. Смулевич А.Б., Зеленина Е.В. Терапия маниакальных и маниакально-бредовых состояний (клинические эффекты Сероквеля). Психиатр. и психофармакотер. 2005; 1: 20–4.
17. Ястребов Д.В. Клиническое применение препарата сероквель. Фарматека. Неврология. Психиатрия. 2005; 17 (112): 112.
18. Ahlfors UG, Baastrup PC, Dencker SJ et al. Flupenthixol decanoate in recurrent manic-depressive illness. A comparison with lithium. Acta Psychiatr Scand 1981; 64 (3): 226–37.
19. Altshuler LL, Gitlin MJ, Mintz J et al. Subsyndromal depression is associated with functional impairment in patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2002; 63: 807–81.
20. American Psychiatric Association: Practice Guideline for the Treatment of Patients With Bipolar Disorder (Revision). Am J Psychiatry 2002; 159.
21. Apter JT, Cantillon M. Efficacy, safety, and tolerability of Seroquel (quetiapine fumarate) in elderly patients with psychotic disorders. Abstracts of the 36th Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology 1997; 295.
22. Arango C, Bobes J. Managing acute exacerbation of schizophrenia: focus on quetiapine. Curr Med Res Opin 2004; 5: 19–26.
23. Arvanitis LA, Miller BG. the Seroquel Trial 13 study group. Multiple fixed doses of Seroquel (quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo. Biol Psychiatry 1997; 42: 233–46.
24. Avnon M, Goldin V, Neissburg J. Two long-term neuroleptic resistant patients treated by Seroquel (JCJ 204636) an atypical neuroleptic. Eur Neuropsychopharmacology 1996; 6: 54–124.
25. Audinot V, Canton H, Newman-Tancredi A et al. In vitro and ex vitro patterns of occupation of 5-HT2A and alpha-1-adrenergic as compared to dopamine D2-receptors by novel antypsychotics. Eur Neuropsychopharmacology 1995; 3: 330.
26. Bartko G, Varadi H, Simon L et al. Patient satisfaction after switching from conventional to new atypical antipsychotics in schizophrenia. Int J Psychiatry Clin Pract 2002; 6: 9–14.
27. Brecher MM, Huizar K. Quetiapine monotherapy for acute mania with bipolar disorder. Presented at the 27th Nordic Psychiatric Congress, Aug 13–16 2003; Reykjavik, Iceland.
28. Bobes J, Garcia-Portilla MP, Saiz PA et al. High degree of tolerability for monotherapy with high doses of quetiapine: a case report. J Clin Psychiatry 2002; 63: 1048–9.
29. Calabrese JR, Bowden CL, Sachs GS et al. A double-blind placebocontrolled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression. J Clin Psychiatry 1999; 60: 79–88.
30. Calabrese JR, Keck PE, Macfadden W et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Quetiapine in the Treatment of Bipolar I or II Depression. Am J Psychiatry 2005; 162: 1351–60.
31. Casey D. Seroquel (quetiapine): preclinical and clinical findings of a new atypical antipsychotic. Exp Opin Invest Drugs 1996; 8: 939–57.
32. Chengappa KNR, Goldstein JM, Greenwood M et al. A post hoc analysis of the impact on hostility and agitation of quetiapine and haloperidol among patients with schizophrenia. Clin Ther 2003; 25: 530–41.
33. Chengappa KNR, Parepally H, Brar JS et al. A random-assignment, double-blind, clinical trial of once- vs twice-daily administration of quetiapine fumarate in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder: a pilot study. Can J Psychiatry 2003; 48: 187–94.
34. Copolov DL, Link CGG, Kowalcyk B. A multicentre, double-blind, randomized comparison of quetiapine (ICI 204, 636 Seroquel) and haloperidol in schizophrenia. Psychol Med 2000; 30: 95–105.
35. Del Bello MP, Schwiers ML, Rosenberg HL, Strakowski SM. A double-blind, randomized, placebo-controlled study of quetiapine as adjunctive treatment for adolescent mania. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002; 41: 1216–23.
36. De Nayer A, Windhager E, Irmansyah F et al. Efficacy and tolerability of quetiapine in patients with schizophrenia switched from other antipsychotics. Int J Psychiatry Clin Pract 2003; 7: 59–66.
37. Emsley RA, Raniwalla J, Bailey PJ et al. A comparison of the effects of quetiapine (Seroquel) and haloperidol in schizophrenic patients with a history of and a demonstrated, partial response to conventional antipsychotic treatment. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15: 121–31.
38. Fabre L, Arvanitis L, Pultz J et al. Seroquel (quetiapine) (JCJ 204636), a novel atypical antipsychotic: early indication of safety and efficacy in patients with chronic and subchronic schizophrenic. Clin Therapeutics 1995; l7 (3): 366–78.
39. Fleischhacker W, Linkz C, Hurst B. JCJ-204636 (Seroquel) – a putative new atypical antipsychotic: results from phase III trials. Schizophr Res 1996; 2 (3): 132.
40. Fulton B, Goa K. JCJ-204636. An initial appraisal of its pharmacological properties and clinical potential in the treatment of schizophrenia. CNS Drugs 1995; 1: 68–78.
41. Gefvert O, Lindstrom L, Langstrom B et al. Time course for dopamine and serotonin receptor occupancy in the brain of schizophrenic patients following dosing with 150 mg. Seroquel TTD. Eur Neuropsychopharmacology 1996; 6: 74.
42. Ghaemi SN, Goldberg JF, Henry CA et al. Quetiapine for rapid-cycling bipolar disorder: a long-term follow-up study (abstract). Bipolar Disord 2003; 5 (Suppl. 1): 50.
43. Goldstein J. Preclinical profile of Seroquel (quetiapine): an atypical antipsychotic with clozapine-like pharmacology. Schizophrenia: Breaking down the barriers. Ed. Holliday S., Ancil R. and Mac Ewan G 1996; l77–208.
44. Goldstein J, Arvanitis L. JCJ-204636 (Seroquel): a dibenzothiazepine atypical antipsychotic. Review of preclinical pharmacology and highlights of phase II clinical trials. CNS Drugs Reviews. 1: 50–73.
45. Goodwin GM. Consensus Group of the British Association for Psychopharmacology: Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2003; 17: 149–73.
46. Goodwin F, Jamison K. Manic-Depressive Illness. New-York, Oxford University Press, 1990.
47. Harmon T, Krenzelok E. Rapid loss of consciousness from acute quetiapine overdosage. Journal of Toxicology – Clinical Toxicology 1997; 35 (5): 546.
48. Hellewell JSE, Kalali AH, Langham SJ et al. Patient satisfaction and acceptability of long-term treatment with quetiapine. Int J Psychiatry Clin Pract 1999; 3: 105–13.
49. Hirsch S, Link C, Goldstein J et al. JCJ-204636: A new atypical antipsychotic drug. Br J Psychiatry 1996; 168 (Suppl. 29): 45–56.
50. Hirschfeld RM. The efficacy of atypical antipsychotics in bipolar disorders. J Clin Psychiatry 2003; 64 (Suppl. 8): 15–21.
51. Janicak PG, Davis JM, Ayd F et al. The Pharmacology of Bipolar Disorders. In: Janicak PG et al. Principles and practice of psychopharmacotherapy. Update 3. Baltimore: Williams & Wilkins 1995.
52. Jones M, Huizar K. Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorders (revision). Am J Psychiatry 2002; 159: 1–50.
53. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ et al. A prospective investigation of the natural history of the long-term weekly symptomatic status of bipolar II disorder. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 261–9.
54. Kaplan Н, Sadock B. Comprehensive Textbook of Psychiatry 4th edn 1996.
55. Lapin IP, Oxenkrug GF. Intensification of the central serotoniner process as a possible determinant of the thymoleptic effect. Lancet 1969; 1: 132–6.
56. Link C, Arvanitis L, Miller B et al. A multicentre, placebo-controlled, double-blind evaluation of Seroquel in hospitalised patients with acute exacerbation of chronic and subchronic schizophrenia. Eur Neuropsychopharm 1994; 4 (3 Spec. Jss): 385–6.
57. Link С, Smith A, Miller В et al. A multicentre, double-blind, controlled comparison of Seroquel and chlorpromazine in the treatment of hospitalised patients with acute exacerbation of subchronic and chronic schizophrenia. Eur Neuropsychopharm 1994; 4 (3 Spec. Jss): 385.
58. McIntyre RS, Brecher M, Paulsson B et al. Quetiapine or haloperidol as monotherapy for bipolar mania – a 12-week, double-blind, randomised, parallel-group, placebo-controlled trial. European Neuropsychopharmacology 2005; 15: 573–85.
59. McManus DQ, Rak IW. Safety and Tolerability of Seroquel (Quetiapine) in Elderly Subjects with Psychosis. Neurology 1997; 48: 100.
60. Meats P. Quetiapine (Seroquel): an effective and well-tolerated atypical antipsychotic. Int J Psychiatry in clinical practice 1997; 4: 231–9.
61. Mullen JA, Devine NA, Sweitzer DE. Quetiapine versus placebo as adjnct to Lithium or Divaloproex for the treatment of bipolar disorder. Presented at the Psychiatric Congress: Quetiapine and Bipolar Affective Disorders 2003; 14–17. Kanne, France.
62. Nudelman E, Vinuela LM, Cohen CI. Safety in Overdose of Quetiapine: A Case Report. Journal of Clinical Psychiatry 1998; 59 (8): 433.
63. Paulsson B, Huizar K. Quetiapine monotherapy for treatment of bipolar disorder. Presented at the Psychiatric Congress: Quetiapine and Bipolar Affective Disorders 2003; 14–17. Kanne, France.
64. Perkins DO. Predictors of noncompliance in patients with schizophrenia. J Clin Psychiatry 2002; 63: 1121–8.
65. Post RM, Leverich GS, Altshuler LL et al. An overview of recent findings of the Stanley Foundation Bipolar Network (part I). Bipolar Disord 2003; 5: 310–9.
66. Pollack PT, Zbuk K. Quetiapine fumarate overdose: clinical and pharmacokinetic lessons from extreme conditions. Clin Pharmacol Ther 2000; 68 (1): 92–7.
67. Purdon SE, Malla A, Labelle A, Lit W. Neuropsychological change in patients with schizophrenia after treatment with quetiapine or haloperidol. J Psychiatry Neurosci 2001; 26: 137–49.
68. Robinson С, Robinson К, Castaner J. Quetiapine Fumarate. Drugs of the Future 1996; 5: 483–9.
69. Sachs G, Chengappa KN, Suppes T et al. Quetiapine with lithium or divalproex for the treatment of bipolar mania: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Bipolar Disord 2004; 6: 213–23.
70. Sacts GS, Printz DJ, Kahn DA et al. The Expert Consensus Guide Line Series: Medication Treatment of Bipolar Disorders. Posgaded Med 2000; 1: 104.
71. Sailer C, Salama A. Seroquel: biochemical profile of a potential atypical antipsychotic. Psychopharmacology 1993; 3: 285–92.
72. Sajatovic M, Brescan DW, Periz DE et al. Quetiapine alone and added to a mood stabilizer for serious mood disorders. J Clin Psychiatry 2001; 62: 728–32.
73. Sajatovic M, Mullen JA, Sweitzer DE. Efficacy of quetiapine and risperidone against depressive symptoms in outpatients with psychosis. J Clin Psychiatry 2002; 63: 1156–63.
74. Seroquel: a putative atypical antipsychotic drug with serotonin- and dopamine-receptor antagonist properties. J Clin Psychiatry 1995; 9: 438–45.
75. Shimada E, Murasaki M, Miura S et al. A phase I study in healthy volunteers of JCJ-204636, a novel neuroleptic agent. Can J Physiol Phannacol 1994; 72 (Suppl. 1): 445.
76. Simons WR, Bassi R, White R. Antipsychotic compliance evaluation: a population-based managed care study of persistence with initially prescribed antipsychotic medication. International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research 4th Annual European Congress 2001; 11–13. Cannes, France.
77. Simons WR. Persistency and Compliance Evaluation (PACE): a US population-based analysis of persistency with initially prescribed antipsychotics. College of Psychiatric and Neurologic Pharmacists 6th Annual Meeting, Charleston, South Carolina, USA 2003; 1–4.
78. Seemuller F, Forsthoff A, Dittmann S et al. The safety and tolerability of atypical antipsychotics in bipolar disorder. Expert Opin Drug Saf 2005; 4 (5): 849–68.
79. Smith MA, McCoy R, Hamer J, Brecher M. Optimal titration for quetiapine: pilot trial. College of Psychiatric and Neurologic Pharmacists 5th Annual Meeting, Seattle, Washington, USA 2002; 18–21.
80. Smith MA, McCoy R, Hamer J et al. Rapid dose escalation with Quetiapine. Journal of Clinical Psychopharmacology 2005; 25: 331–5.
81. Stahl S. Psychopharmacology of antipsychotics. Martin Dunitz Ltd, London 1999; 148.
82. Sverdlov NR. Dopamine and depression: circuitas logic? J Biol Psychiatry 1993; 33: 751–8.
83. Suppes T, McElroy SL, Keck PE et al. Use of quetiapine in bipolar disorder: a case series with prospective evaluation. Int Clin Psychopharmacol 2004; 19: 173–4.
84. Targum SD, Criden MR. Efficacy of Seroquel (Quetiapine) in Parkinson\'s Patients With Psychosis. Movement Disorders 1997; 12 (5): 842–3.
85. Thase ME, Macfadden W, Weisler RH et al. Efficacy of Quetiapine Monotherapy in Bipolar I and II Depression. A Double-blind, Placebo-controlled Study (The BOLDER II Study). J Clin Psychopharmacol 2006; 26: 600–9.
86. Vieta E, Mullen J, Brecher M et al. Quetiapine monotherapy for mania associated with bipolar disorder: combined analysis of two international, double-blind, randomised, placebo-controlled studies. Curr Med Res Opin 2005; 21: 923–34.
87. Vieta E, Parramon G, Padrell E et al. Quetiapine in the treatment of rapid cycling bipolar disorder. Bipolar Disord 2002; 4: 335–40.
88. Wetzel H, Szegedi A, Hain C et al. Seroquel (JCJ-204636), a putative atypical antipsychotic in schizophrenia with positive symptomatology: results of an open clinical trial and changes of neuroendocrinological and EEY parameters. Psychopharmacology 1995; 119 (2): 231–8.
89. Wong Y, Ewing B, Jaskiw G et al. Multiple-doses of Seroquel (quetiapine) in elderly psychotic patients. 149th Annual meeting of АРА. N.-Y. 1996; 4–9.
90. Yeang PP, Goldstein JM, Hellewell JSE. Extrapyramidal Symptoms in General and Elderly Psychotic Patients Population. Presented at the Psychiatric Congress: Quetiapine and Bipolar Affective Disorders 2003; 14–17. Kanne, France.
91. Zarate CA, Rothschild A, Fletcher KE et al. Clinical predictors of acute response with quetiapine in psychotic mood disorders. J Clin Psychiatry 2000; 61: 185–9.
92. Zornberg GL, Pope HG. Treatment of depression in bipolar disorder: new directions for research. J Clin Psychopharmacol 1993; 13: 397–408.
1 февраля 2011
Количество просмотров: 2123