Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2011
Эффективность эсциталопрама в терапии приливов у здоровых женщин в менопаузе. Рандомизированное контролируемое исследование (реферат)* №02 2011
Гормональные препараты остаются ведущими средствами терапии приливов, связанных с климаксом, однако их применение значительно сократилось под влиянием результатов рандомизированного контролируемого исследования «Инициатива женского здоровья. Эстроген плюс прогестин», в котором установлено неблагоприятное соотношение риска и пользы гормональной терапии (J.Haas и соавт., 2004; G.Heiss и соавт., 2008). В качестве альтернативного эффективного подхода рассматривается применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или серотонина и норадреналина (ИОЗСН) (C.Loprinzi и соавт., 2009).
Efficacy of escitalopram for hot flashes in healthy menopausal women.
A randomized controlled trial (abstract)
Введение
Гормональные препараты остаются ведущими средствами терапии приливов, связанных с климаксом, однако их применение значительно сократилось под влиянием результатов рандомизированного контролируемого исследования «Инициатива женского здоровья. Эстроген плюс прогестин», в котором установлено неблагоприятное соотношение риска и пользы гормональной терапии (J.Haas и соавт., 2004; G.Heiss и соавт., 2008). В качестве альтернативного эффективного подхода рассматривается применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или серотонина и норадреналина (ИОЗСН) (C.Loprinzi и соавт., 2009).
Результаты предварительных открытых исследований СИОЗС на малых выборках указывают, что эсциталопрам может редуцировать приливы при минимальных побочных эффектах (C.Soares и соавт., 2006; R.Defronzo Dobkin и соавт., 2009). Целью настоящего исследования была оценка эффективности и переносимости эсциталопрама в снижении частоты и тяжести приливов и связанного с ними дискомфорта у женщин негроидной и европеоидной рас и определение влияния расовой принадлежности, менопаузального статуса, депрессивного настроения и тревоги на клинический эффект препарата.
Методы
В проведенном многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании участвовали женщины в возрасте от 40 до 62 лет в климактерическом (аменорея более 60 дней за последний год) или постклимактерическом (12 мес и более со времени последней менструации или двусторонней овариэктомии) периоде, либо перенесшие гистерэктомию с сохранением одного или обоих яичников, с уровнем фолликулостимулирующего гормона более 20 мМЕ/мл и уровнем эстрадиола не выше 50 пкг/мл, в хорошем соматическом состоянии в соответствии с данными анамнеза, краткого физикального обследования и стандартных анализов крови.
Обязательными критериями включения были следующие характеристики приливов: минимум 28 эпизодов приливов или ночного потоотделения за 3 нед; субъективная оценка приливов как дискомфортных или тяжелых в течение как минимум 4 дней в неделю; частота этих явления на 3-й неделе не менее 50% от средней недельной частоты за 1 и 2-ю недели. Критериями исключения являлись: применение психотропных средств, рецептурных или безрецептурных препаратов либо средств фитотерапии для лечения приливов за последние 30 дней; прием гормональной терапии, гормональных контрацептивов, селективных модуляторов рецепторов эстрогена или ингибиторов ароматазы за последние 2 мес; текущее серьезное соматическое или неврологическое заболевание, большой депрессивный эпизод, злоупотребление психоактивными веществами или алкоголем за последний год, суицидальные попытки за последние 3 года, диагноз биполярного расстройства или хронического психоза; неконтролируемая артериальная гипертензия, наличие в анамнезе рака эндометрия или яичников, инфаркта миокарда, стенокардии или цереброваскулярных явлений, либо другая соматическая или неврологическая патология.
Участниц исследования рандомизировали в равном соотношении для назначения эсциталопрама 10 мг/сут или плацебо с длительностью терапии 8 нед. Если через 4 нед лечения редукция выраженности приливов была менее 50% от начального уровня, предусматривалось двукратное повышение стартовой дозы эсциталопрама (20 мг/сут) или плацебо без нарушения слепого метода терапии.
Через 1 нед после рандомизации с участницами связывались по телефону для оценки соблюдения условий протокола и нежелательных явлений. Клинические визиты проводились через 4 и 8 нед после рандомизации. Примерно через 3 нед после отмены исследуемой терапии (11-я неделя) проводилась катамнестическая оценка симптомов, нежелательных явлений и признаков отмены по телефону.
Эффективность и переносимость оценивались на основании субъективных показателей в ежедневниках, которые участницы заполняли на протяжении всего исследования. Главными показателями эффективности были частота и тяжесть приливов, дополнительными – дискомфорт в связи с приливами и доли респондеров (редукция стартовой частоты приливов на 50% и более). Исходный показатель частоты определялся как среднее суточное число приливов за 2 нед скрининга, для измерений на 4 и 8-й неделях терапии использовались средние суточные показатели частоты приливов за 1 нед, предшествующую визиту. Тяжесть приливов измерялась по шкале от 1 до 3 баллов (легкие, умеренные, тяжелые). Переносимость определялась по результатам заполнения участницами специального вопросника для оценки 12 типичных для СИОЗС побочных эффектов.
Результаты
Для рандомизации было отобрано 205 женщин, из них 104 получали терапию эсциталопрамом и 101 – плацебо, без достоверных различий между группами в демографических и клинических характеристиках.
Повышение стартовой дозы на 4-й неделе терапии в связи с недостаточной эффективностью значительно чаще требовалось в группе плацебо – 70% против 51% участниц в группе эсциталопрама (p=0,007). Средняя доза эсциталопрама на 8-й неделе составила 15,4 мг/сут. Общая комплаентность к терапии за весь период исследования была высокой – 87% участниц принимали не менее 70% назначенных таблеток.
Частота приливов
Средняя исходная частота приливов в обеих группах составила 9,78 в сутки. Терапия эсциталопрамом приводила к статистически значимой редукции частоты приливов в сравнении с плацебо (p<0,001; здесь и далее достоверность различий между группами приводится с поправкой на расовую принадлежность, центр исследования и соответствующий исходный показатель) (см. рисунок). На 8-й неделе в группе эсциталопрама средняя частота приливов снизилась до 5,26 в сутки, т.е. на 47% (95% доверительный интервал (ДИ) 4,08–6,43), тогда как в группе плацебо – до 6,43 в сутки, т.е. на 33% (95% ДИ 5,12–7,73). Причем достоверное превосходство эсциталопрама отмечалось уже на 4-й неделе лечения: суточная частота приливов – 5,65 (редукция на 44%) против 7,19 (редукция на 26%) в группе плацебо (см. рисунок).
Доля респондеров (редукция стартовой суточной частоты приливов на 50% и более) по завершении 8 нед терапии также была достоверно больше в группе эсциталопрама в сравнении с плацебо и составляла 55 и 36% соответственно (p=0,009).
Расовая принадлежность (европеоидная/негроидная/ другая), климактерический статус, наличие депрессии или генерализованного тревожного расстройства не оказывали значимого влияния на показатели эффективности терапии.
Тяжесть приливов
Средняя исходная тяжесть приливов составила 2,17 балла (умеренные/тяжелые по 3-балльной шкале). Эсциталопрам обеспечивал статистически значимо более выраженное облегчение приливов в сравнении с плацебо (p<0,001 после внесения поправки на расу, центр исследования и исходный показатель частоты). Через 8 нед терапии средняя тяжесть приливов уменьшилась до 1,63 балла, т.е. на 24% (95% ДИ 1,51–1,76) в группе эсциталопрама и до 1,89, т.е. лишь на 14% (95% ДИ 1,77–2,02) в группе плацебо. Причем на фоне терапии эсциталопрамом отмечалось параллельное снижение частоты и тяжести приливов (см. рисунок).
Средний исходный показатель выраженности дискомфорта по 4-балльной шкале составил 3,14 балла и снижался примерно одинаково в группах эсциталопрама и плацебо – на 20 и 18% соответственно через 8 нед терапии.
Эффект эсциталопрама характеризуется быстротой развития и стойкостью – значительное превосходство над плацебо в снижении как частоты, так и тяжести приливов проявляется уже по завершении 1-й недели лечения и далее сохраняется на протяжении всего периода терапии (см. рисунок).
Рецидив приливов после отмены терапии
Через 3 нед после отмены терапии наблюдалось обострение приливов: средняя частота приливов возросла с 1,83 на 8-й неделе (завершение лечения) до 7,18 в сутки (см. рисунок). При этом частота приливов повышалась в достоверно большей степени у женщин, получавших эсциталопрам, в сравнении с участницами из группы плацебо (средняя разница – 1,59; p=0,02). Сходные тенденции выявлены в динамике показателей выраженности приливов – отчетливое нарастание тяжести приливов в течение 3 нед после отмены терапии в группе эсциталопрама при отсутствии видимых изменений в группе плацебо (см. рисунок).
Переносимость
Нежелательные явления, впервые возникшие в периоде терапии, зафиксированы у 53% участниц в группе эсциталопрама и у 63% в группе плацебо (p=0,2, см. таблицу). В ходе исследования не отмечалось ни одного случая серьезных нежелательных явлений, требовавших медицинского вмешательства или отмены препаратов исследования. В целом переносимость терапии была высокой: только 9 женщин преждевременно прекратили лечение из-за нежелательных явлений, из них 7 в группе эсциталопрама и 2 в группе плацебо (p=0,17).
Нежелательные явления, впервые развившиеся примерно через 3 нед после отмены терапии (11-я неделя), наблюдались у 52% женщин из группы эсциталопрама и у 45% из группы плацебо (p=0,39). Симптомы отмены с частотой более 10% после прекращения приема эсциталопрама включали головокружение (14%), яркие сновидения (13%), тошноту (11%) и чрезмерное потоотделение (11%). Ни один из указанных симптомов не требовал медицинского вмешательства или возобновления терапии.
Удовлетворенность терапией была выше среди пациенток, получавших эсциталопрам: 70% против 43% в группе плацебо (p<0,001). Только 16% женщин из группы эсциталопрама сообщили, что лечение не принесло им пользы, тогда как в группе плацебо доля таких участниц составила 46% (p<0,001).
Заключение
Результаты исследования показывают, что у здоровых женщин эсциталопрам в дозе 10–20 мг/сут является эффективным и безопасным средством негормональной терапии приливов в климактерическом периоде.
Примечания
*JAMA 2011; 305 (3): 267–74.
Efficacy of escitalopram for hot flashes in healthy menopausal women. A randomized controlled trial.
E.Freeman, K.Guthrie, B.Caan, B.Sternfeld, L.Cohen, H.Joffe, J.Carpenter, G.Anderson, J.Larson, K.Ensrud, S.Reed, K.Newton, S.Sherman, M.Sammel, A.LaCroix, USA
A randomized controlled trial (abstract)
Введение
Гормональные препараты остаются ведущими средствами терапии приливов, связанных с климаксом, однако их применение значительно сократилось под влиянием результатов рандомизированного контролируемого исследования «Инициатива женского здоровья. Эстроген плюс прогестин», в котором установлено неблагоприятное соотношение риска и пользы гормональной терапии (J.Haas и соавт., 2004; G.Heiss и соавт., 2008). В качестве альтернативного эффективного подхода рассматривается применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или серотонина и норадреналина (ИОЗСН) (C.Loprinzi и соавт., 2009).
Результаты предварительных открытых исследований СИОЗС на малых выборках указывают, что эсциталопрам может редуцировать приливы при минимальных побочных эффектах (C.Soares и соавт., 2006; R.Defronzo Dobkin и соавт., 2009). Целью настоящего исследования была оценка эффективности и переносимости эсциталопрама в снижении частоты и тяжести приливов и связанного с ними дискомфорта у женщин негроидной и европеоидной рас и определение влияния расовой принадлежности, менопаузального статуса, депрессивного настроения и тревоги на клинический эффект препарата.
Методы
В проведенном многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании участвовали женщины в возрасте от 40 до 62 лет в климактерическом (аменорея более 60 дней за последний год) или постклимактерическом (12 мес и более со времени последней менструации или двусторонней овариэктомии) периоде, либо перенесшие гистерэктомию с сохранением одного или обоих яичников, с уровнем фолликулостимулирующего гормона более 20 мМЕ/мл и уровнем эстрадиола не выше 50 пкг/мл, в хорошем соматическом состоянии в соответствии с данными анамнеза, краткого физикального обследования и стандартных анализов крови.
Обязательными критериями включения были следующие характеристики приливов: минимум 28 эпизодов приливов или ночного потоотделения за 3 нед; субъективная оценка приливов как дискомфортных или тяжелых в течение как минимум 4 дней в неделю; частота этих явления на 3-й неделе не менее 50% от средней недельной частоты за 1 и 2-ю недели. Критериями исключения являлись: применение психотропных средств, рецептурных или безрецептурных препаратов либо средств фитотерапии для лечения приливов за последние 30 дней; прием гормональной терапии, гормональных контрацептивов, селективных модуляторов рецепторов эстрогена или ингибиторов ароматазы за последние 2 мес; текущее серьезное соматическое или неврологическое заболевание, большой депрессивный эпизод, злоупотребление психоактивными веществами или алкоголем за последний год, суицидальные попытки за последние 3 года, диагноз биполярного расстройства или хронического психоза; неконтролируемая артериальная гипертензия, наличие в анамнезе рака эндометрия или яичников, инфаркта миокарда, стенокардии или цереброваскулярных явлений, либо другая соматическая или неврологическая патология.
Участниц исследования рандомизировали в равном соотношении для назначения эсциталопрама 10 мг/сут или плацебо с длительностью терапии 8 нед. Если через 4 нед лечения редукция выраженности приливов была менее 50% от начального уровня, предусматривалось двукратное повышение стартовой дозы эсциталопрама (20 мг/сут) или плацебо без нарушения слепого метода терапии.
Через 1 нед после рандомизации с участницами связывались по телефону для оценки соблюдения условий протокола и нежелательных явлений. Клинические визиты проводились через 4 и 8 нед после рандомизации. Примерно через 3 нед после отмены исследуемой терапии (11-я неделя) проводилась катамнестическая оценка симптомов, нежелательных явлений и признаков отмены по телефону.
Эффективность и переносимость оценивались на основании субъективных показателей в ежедневниках, которые участницы заполняли на протяжении всего исследования. Главными показателями эффективности были частота и тяжесть приливов, дополнительными – дискомфорт в связи с приливами и доли респондеров (редукция стартовой частоты приливов на 50% и более). Исходный показатель частоты определялся как среднее суточное число приливов за 2 нед скрининга, для измерений на 4 и 8-й неделях терапии использовались средние суточные показатели частоты приливов за 1 нед, предшествующую визиту. Тяжесть приливов измерялась по шкале от 1 до 3 баллов (легкие, умеренные, тяжелые). Переносимость определялась по результатам заполнения участницами специального вопросника для оценки 12 типичных для СИОЗС побочных эффектов.
Результаты
Для рандомизации было отобрано 205 женщин, из них 104 получали терапию эсциталопрамом и 101 – плацебо, без достоверных различий между группами в демографических и клинических характеристиках.
Повышение стартовой дозы на 4-й неделе терапии в связи с недостаточной эффективностью значительно чаще требовалось в группе плацебо – 70% против 51% участниц в группе эсциталопрама (p=0,007). Средняя доза эсциталопрама на 8-й неделе составила 15,4 мг/сут. Общая комплаентность к терапии за весь период исследования была высокой – 87% участниц принимали не менее 70% назначенных таблеток.
Частота приливов
Средняя исходная частота приливов в обеих группах составила 9,78 в сутки. Терапия эсциталопрамом приводила к статистически значимой редукции частоты приливов в сравнении с плацебо (p<0,001; здесь и далее достоверность различий между группами приводится с поправкой на расовую принадлежность, центр исследования и соответствующий исходный показатель) (см. рисунок). На 8-й неделе в группе эсциталопрама средняя частота приливов снизилась до 5,26 в сутки, т.е. на 47% (95% доверительный интервал (ДИ) 4,08–6,43), тогда как в группе плацебо – до 6,43 в сутки, т.е. на 33% (95% ДИ 5,12–7,73). Причем достоверное превосходство эсциталопрама отмечалось уже на 4-й неделе лечения: суточная частота приливов – 5,65 (редукция на 44%) против 7,19 (редукция на 26%) в группе плацебо (см. рисунок).
Доля респондеров (редукция стартовой суточной частоты приливов на 50% и более) по завершении 8 нед терапии также была достоверно больше в группе эсциталопрама в сравнении с плацебо и составляла 55 и 36% соответственно (p=0,009).
Расовая принадлежность (европеоидная/негроидная/ другая), климактерический статус, наличие депрессии или генерализованного тревожного расстройства не оказывали значимого влияния на показатели эффективности терапии.
Тяжесть приливов
Средняя исходная тяжесть приливов составила 2,17 балла (умеренные/тяжелые по 3-балльной шкале). Эсциталопрам обеспечивал статистически значимо более выраженное облегчение приливов в сравнении с плацебо (p<0,001 после внесения поправки на расу, центр исследования и исходный показатель частоты). Через 8 нед терапии средняя тяжесть приливов уменьшилась до 1,63 балла, т.е. на 24% (95% ДИ 1,51–1,76) в группе эсциталопрама и до 1,89, т.е. лишь на 14% (95% ДИ 1,77–2,02) в группе плацебо. Причем на фоне терапии эсциталопрамом отмечалось параллельное снижение частоты и тяжести приливов (см. рисунок).
Средний исходный показатель выраженности дискомфорта по 4-балльной шкале составил 3,14 балла и снижался примерно одинаково в группах эсциталопрама и плацебо – на 20 и 18% соответственно через 8 нед терапии.
Эффект эсциталопрама характеризуется быстротой развития и стойкостью – значительное превосходство над плацебо в снижении как частоты, так и тяжести приливов проявляется уже по завершении 1-й недели лечения и далее сохраняется на протяжении всего периода терапии (см. рисунок).
Рецидив приливов после отмены терапии
Через 3 нед после отмены терапии наблюдалось обострение приливов: средняя частота приливов возросла с 1,83 на 8-й неделе (завершение лечения) до 7,18 в сутки (см. рисунок). При этом частота приливов повышалась в достоверно большей степени у женщин, получавших эсциталопрам, в сравнении с участницами из группы плацебо (средняя разница – 1,59; p=0,02). Сходные тенденции выявлены в динамике показателей выраженности приливов – отчетливое нарастание тяжести приливов в течение 3 нед после отмены терапии в группе эсциталопрама при отсутствии видимых изменений в группе плацебо (см. рисунок).
Переносимость
Нежелательные явления, впервые возникшие в периоде терапии, зафиксированы у 53% участниц в группе эсциталопрама и у 63% в группе плацебо (p=0,2, см. таблицу). В ходе исследования не отмечалось ни одного случая серьезных нежелательных явлений, требовавших медицинского вмешательства или отмены препаратов исследования. В целом переносимость терапии была высокой: только 9 женщин преждевременно прекратили лечение из-за нежелательных явлений, из них 7 в группе эсциталопрама и 2 в группе плацебо (p=0,17).
Нежелательные явления, впервые развившиеся примерно через 3 нед после отмены терапии (11-я неделя), наблюдались у 52% женщин из группы эсциталопрама и у 45% из группы плацебо (p=0,39). Симптомы отмены с частотой более 10% после прекращения приема эсциталопрама включали головокружение (14%), яркие сновидения (13%), тошноту (11%) и чрезмерное потоотделение (11%). Ни один из указанных симптомов не требовал медицинского вмешательства или возобновления терапии.
Удовлетворенность терапией была выше среди пациенток, получавших эсциталопрам: 70% против 43% в группе плацебо (p<0,001). Только 16% женщин из группы эсциталопрама сообщили, что лечение не принесло им пользы, тогда как в группе плацебо доля таких участниц составила 46% (p<0,001).
Заключение
Результаты исследования показывают, что у здоровых женщин эсциталопрам в дозе 10–20 мг/сут является эффективным и безопасным средством негормональной терапии приливов в климактерическом периоде.
Примечания
*JAMA 2011; 305 (3): 267–74.
Efficacy of escitalopram for hot flashes in healthy menopausal women. A randomized controlled trial.
E.Freeman, K.Guthrie, B.Caan, B.Sternfeld, L.Cohen, H.Joffe, J.Carpenter, G.Anderson, J.Larson, K.Ensrud, S.Reed, K.Newton, S.Sherman, M.Sammel, A.LaCroix, USA
Список исп. литературыСкрыть список1. Barton DL, La Vasseur BI, Sloan JA et al. Phase III, placebo-controlled trial of three doses of citalo-pram for the treatment of hot flashes: NCCTG trial N05C9. J Clin Oncol 2010; 28 (20): 3278–83.
2. Defronzo Dobkin R, Menza M, Allen LA et al. Escitalopram reduces hot flashes in nondepressed meno-pausal women: a pilot study. Ann Clin Psychiatry 2009; 21 (2): 70–6.
3. Haas JS, Kaplan CP, Gerstenberger EP, Kerlikowske K. Changes in the use of postmenopausal hormone therapy after the publication of clinical trial results. Ann Intern Med 2004; 140 (3): 184–8.
4. Heiss G, Wallace R, Anderson GL et al. WHI Investigators. Health risks and benefits 3 years after stopping randomized treatment with estrogen and progestin. JAMA 2008; 299 (9): 1036–45.
5. Loprinzi CL, Sloan J, Stearns V et al. Newer anti-depressants and gabapentin for hot flashes: an individual patient pooled analysis. J Clin Oncol 2009; 27 (17): 2831–7.