Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2024

On the use of some groups of non-psychotropic medications in psychiatry (A Literature Review) 

R.A. Bekker1, Yu.V. Bykov2  
1 Independent researcher in the field of psychopharmacology, Israel, Azur 5801726, str. Ben-Gurion 26/7;
2 Stavropol State Medical University, Ministry of Health, Russian Federation, Stavropol, str. Mira, 310, PO 355017.

Abstract
This article is mutually complementary to our previous article, in which we had discussed the use of some psychotropic drugs outside of the field of psychiatry – in various subspecialties of somatic medicine. Following the tradition of that article, within the framework of this article we aimed to apply a provocative «mirror» approach, focusing on the use in psychiatry of the seemingly very distantly related to it drugs, such as cytotoxic drugs, antibiotics, antiprotozoals, anticoagulants, etc. We did not describe in this article some drugs from somatic medicine, the use of which in psychiatry is already widely known and/or was described in our book «Depression and Treatment Resistance» – for example, anti-inflammatory and anti-cytokine drugs, hormones, insulin sensitizers, vitamins and micronutrients, alpha- and beta-blockers, etc. This article is intended to broaden the horizon views of psychiatrists regarding the existing possibilities of using some non-psychotropic drugs in psychiatry and/or of overcoming the resistance of psychiatric patients to standard psychopharmacotherapy.
Keywords: cytotoxic drugs, antibiotics, anticoagulants, psychiatry, neuroinflammation, microbiota.
For citation: Bekker RA, Bykov YuV. On the use of some groups of non-psychiatric medications in psychiatry. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2024; 3: 4–10. DOI: 10.62202/2075-1761-2024-26-3-4-10   

1. Введение

Данная статья является «парной», комплементарной к нашей предыдущей статье, которая была посвящена применению психотропных препаратов в соматической медицине. Та статья начиналась с рассмотрения таких неожиданных и малоизвестных свойств некоторых психотропных препаратов, как противоопухолевая их активность, затем – их противогрибковая, антибактериальная и противовирусная активность.
Поэтому мы решили, сохранив эту традицию, начать рассмотрение применения не-психотропных препаратов в психиатрии, по зеркальной аналогии – именно с опыта применения в ней противоопухолевых препаратов (цитостатиков), затем – рассмотреть опыт применения в психиатрии антибиотиков (АБ), противопаразитарных, противогрибковых, противовирусных средств. И только затем – опыт психиатрического применения всех прочих соматических лекарств.
В силу ограниченности объема журнальной статьи мы, разумеется, смогли охватить далеко не все из ныне применяемых или исследуемых в плане перспективности их возможного применения в психиатрии групп соматических лекарств. Тем не менее мы постарались выделить основные моменты.

2. Чем вызван нынешний большой интерес к использованию не-психотропных лекарств в психиатрии?

Здесь играют роль два фактора. Во-первых, по мере накопления наших знаний об этиологии и патогенезе психических расстройств – становится все более понятным, что в их развитии играют роль вовсе не только нейромедиаторные нарушения, но и воспалительные, про-тромботические и иммунопатологические сдвиги в организме, и оксидативный и нитрозативный стресс, и нарушения гормонального баланса, обмена углеводов, холестерина и липидов, и дефицит некоторых витаминов и микроэлементов, и нарушения состава кишечной микробиоты, и так далее.
Это, логичным образом, вызвало интерес к применению в психиатрии соответствующих групп препаратов – противовоспалительных средств, иммуномодуляторов, антикоагулянтов, антиоксидантов, инсулин-сенситизаторов, гиполипидемических препаратов (статинов и фибратов), гормональных средств, витаминов, микроэлементов, пробиотиков и так далее.
Другая же причина повышения интереса к применению в психиатрии не-психотропных лекарств – заключается в том, что со времен скандала с талидомидом процесс разработки и вывода на рынок новых психотропных лекарств стал намного сложнее, намного дольше и дороже.
Это, логичным образом, активизировало исследование дополнительных психотропных свойств у некоторых, уже существующих на рынке не-психотропных лекарств. В тех случаях, когда у этих лекарств обнаруживались полезные для психиатрии свойства (например, способность кетоконазола ингибировать биосинтез глюкокортикоидов и помогать преодолению резистентности депрессий, протекающих с гиперкортизолемией, или способность кларитромицина блокировать ГАМК-А рецепторы и уменьшать патологическую дневную сонливость при идиопатической гиперсомнии и атипичных депрессиях), эти препараты начинали исследоваться для применения в психиатрии – и в некоторых случаях с успехом.
В рамках данной статьи мы не будем рассматривать те не-психотропные препараты, которые вошли в нашу книгу «Депрессии и резистентность» (например, противовоспалительные и антицитокиновые препараты, альфа- и бета-блокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, гормональные препараты, витамины и микроэлементы и др.). Интересующихся их применением в психиатрии мы отсылаем к данной книге.
Вместо этого мы решили сосредоточиться на тех пришедших в психиатрию из соматической медицины препаратах, которые в этой книге не упомянуты.

3. Опыт применения некоторых групп не-психотропных препаратов в психиатрии

3.1. Цитостатические иммуносупрессоры
Среди десятков существующих на сегодня и применяемых в онкологии и онкогематологии цитостатиков – лишь немногие (например, циклофосфамид, метотрексат, меркаптопурин и его пролекарство азатиоприн, флударабин) обладают большей избирательностью в отношении лимфоидных (иммунокомпетентных) клеток, по сравнению с миелоидными (кроветворными) клетками.
Именно эти цитостатические препараты сегодня активно обсуждаются в контексте их потенциальной полезности в психиатрии. Данный факт не должен вызывать особого удивления в свете того, что мы знаем сегодня о роли нейровоспаления и иммунопатологических сдвигов в патогенезе разных психических расстройств.
3.1.1. Циклофосфамид
Циклофосфамид – мощный цитостатик из группы алкилирующих агентов – ранее обычно обсуждался в психиатрии в контексте его потенциальной нейротоксичности, или же в контексте его потенциальной депрессогенности, психотогенности и анксиогенности, его эметогенных и анорексигенных эффектов, или в контексте вредных последствий циклофосфамид-содержащей полихимиотерапии (ПХТ) для когнитивной функции (chemo-brain) и т.д. [Zhu J. et al, 2008; Kitazawa H. et al, 2010; Long Y. et al, 2015].
Однако имеются данные о том, что низкие дозы циклофосфамида на самом деле могут быть нейропротективны. Низкие дозы этого цитостатика могут защищать нейрональные и глиальные клетки от последствий ишемии-реперфузии, активировать антиоксидантную защиту клеток и внутриклеточные сигнальные каскады, имеющие отношение к выживанию и защите от апоптоза (например, каскад PI3K/MAPK/ERK), повышать уровень антиапоптотического белка Bcl2 и секрецию фактора роста нервных клеток (BDNF), уменьшать стресс эндоплазматического ретикулума клеток, уменьшать перифокальный отек и воспаление в зоне инфаркта мозга [Zhu J. et al, 2008; Kitazawa H. et al, 2010; Long Y. et al, 2015].
Компонентами защитного эффекта низких доз циклофосфамида против повреждений, вызванных ишемией или механической травмой мозга, могут быть угнетение им секреции провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-a), а также угнетение им образования C-реактивного белка [Wang Q.Q. et al, 2009; Jin J. et al, 2013].
Циклофосфамид и цитарабин в низких или умеренных дозах могут уменьшать реактивный глиоз (патологическое разрастание нейроглии) после перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения или черепно-мозговой травмы. Тем самым указанные два цитостатика потенциально могут способствовать более гладкому заживлению очагов повреждения мозга – без образования грубых глиозных рубцов. Нейропротективное действие низких доз циклофосфамида в этих ситуациях потенцируется при одновременном с ним применении месны (2-меркаптоэтана сульфоната) – препарата, обычно применяемого для профилактики и лечения вызываемого высокими дозами циклофосфамида повреждения слизистой мочевого пузыря (геморрагического цистита) [Billingsley M.L., Mandel H.G., 1982; Yilmaz E.R. et al, 2013].
Не менее важно также то, что после сравнительно короткого периода миелосупрессии и нейтропении, вызванной применением циклофосфамида, наступает, наоборот, период усиленной мобилизации CD34+ стволовых миелоидных клеток из костного мозга в кровь и восстановительного нейтрофилеза в крови. Этот период сопровождается гиперсекрецией различных факторов роста миелоидных и эритроидных клеток (G-CSF, GM-CSF, эритропоэтина, тромбопоэтина). Это потенциально может способствовать более быстрой репарации травматических или ишемических повреждений мозга, поскольку нейтрофилы активно участвуют в репаративных процессах. Кроме того, указанные факторы роста активируют вовсе не только миелоидные и эритроидные клетки, но и клетки мозга [Misao Y. et al, 2005].
Потенциальная перспективность применения циклофосфамида в психиатрии обусловлена не только нейропротективными и противовоспалительными свойствами его низких доз, но еще и тем, что по мере роста наших знаний об этиопатогенезе психических расстройств и повышения возможностей лабораторного выявления антимозговых аутоантител – все большее количество тех случаев психических заболеваний, которые ранее считали «эндогенными», оказываются на самом деле аутоиммунными энцефалитами, связанными, например, с наличием анти-NMDA рецепторных, анти-AMPA рецепторных, анти-ГАМК рецепторных, антифосфолипидных, антитиреоидных («энцефалопатия Хашимото») и т.п. аутоантител [Бакулин И.С. с соавт., 2015; Васенина Е.Е. с соавт., 2017].
Показано, что в случаях терапевтически резистентной шизофрении (ТРШ) особенно часто, по сравнению с более терапевтически респонсивными случаями той же шизофрении, выявляются повышенные титры антител к рецепторным белкам или внутрисинаптическим белкам мозга. У этих же пациентов часто выявляются антилекарственные антитела (точнее, антитела к комплексам «гаптен-белок», где в роли гаптена обычно выступает лекарство, а в роли белка – альбумин или глобулины крови). В подобных случаях пульс-терапия циклофосфамидом и метилпреднизолоном, а также применение плазмафереза – могут помочь преодолеть резистентность [Steiner J. et al, 2015].
Встречаются и еще более удивительные случаи, когда атипичное течение таких «классических» аутоиммунных заболеваний, как системная красная волчанка (СКВ), рассеянный склероз (РС), ревматоидный артрит (РА), – проявляется прежде всего ранним поражением ЦНС с нейропсихиатрическими симптомами, напоминающими «эндогенное психическое расстройство» («ревматоидный энцефалит» или «ревматоидный менингит» в случае РА, «мозговая волчанка» в случае СКВ, изолированный артериит мозговых сосудов в случае синдрома Вегенера и т.п.), а более классическая для этих заболеваний симптоматика проявляется значительно позже [Sommerlad A. et al, 2015; Abrol E. et al, 2021].
В подобных случаях пульс-терапия циклофосфамидом и метилпреднизолоном обычно оказывается весьма эффективной – в том числе и в устранении нейропсихиатрических симптомов болезни [Sommerlad A. et al, 2015; Abrol E. et al, 2021].
3.1.2. Азатиоприн
Азатиоприн еще в 1990-х годах пытались применять для лечения ТРШ, имея в виду роль нейровоспаления в патогенезе шизофрении [Levine J. et al, 1997].
В 2013 году описан клинический случай успешного лечения ТРШ, коморбидной с болезнью Бехчета, сочетанием клозапина с азатиоприном. Авторы указывают, что такое сочетание не только является безопасным в смысле того, что клозапин не увеличивает риск миелосупрессии от азатиоприна, а азатиоприн не повышает риск агранулоцитоза при приеме клозапина, – но и позволило преодолеть резистентность ТРШ и добиться одновременной ремиссии как психоза, так и болезни Бехчета [De Berardis D. et al, 2013].
В систематическом обзоре от 2017 года, посвященном перспективам иммунотерапии при шизофрении, авторы указывают, что азатиоприн и метотрексат могут быть перспективными средствами преодоления резистентности при ТРШ [Melbourne J.K. et al, 2017].
3.1.3. Метотрексат
Метотрексат на сегодняшний день является самым часто применяемым в роли иммуносупрессора цитостатиком. Он имеет более высокий уровень безопасности и более низкую острую и долгосрочную токсичность по сравнению с, например, циклофосфамидом или азатиоприном. Кроме того, для метотрексата имеется доступный антидот – фолинат кальция. Поэтому именно метотрексат чаще всего рассматривается как агент первой линии при таких распространенных аутоиммунных заболеваниях, как РА [Melbourne J.K. et al, 2017].
Метотрексат обсуждается и в контексте его возможной эффективности в преодолении резистентности при ТРШ [Melbourne JK et al, 2017].
В низких дозах метотрексат является не столько классическим цитостатическим иммуносупрессором, сколько аденозинергическим препаратом, оказывающим свое иммуномодулирующее и противовоспалительное влияние через повышение концентрации внеклеточного аденозина и влияние на аденозиновые рецепторы иммунокомпетентных клеток [Hariram J., Jegan Y., 2013].
В литературе описаны случаи возникновения маниакальных состояний при лечении метотрексатом аутоиммунных заболеваний у пациентов с БАР. Это заставляет предполагать, что низкодозный метотрексат в определенных ситуациях может оказывать антидепрессивное действие (предположительно за счет угнетения нейровоспаления в ЦНС) [Hariram J., Jegan Y., 2013].
3.1.4. Флударабин
Флударабин отличается от всех других химиотерапевтических агентов, обычно применяемых в качестве иммуносупрессоров, тем, что он воздействует не только на быстро делящиеся (находящиеся в процессе бласттрансформации и/или клональной экспансии), но и на покоящиеся лимфоидные клетки (например, «B-клетки памяти»). Это обеспечивает уникальную высокую эффективность флударабина в том числе и в тех случаях аутоиммунных заболеваний, которые оказываются устойчивыми к другим иммуносупрессорам [Dighiero G., 1996].
В литературе описаны клинические случаи, когда применение флударабина в монотерапии или в составе схемы RFC (rituximab, fludarabine, cyclophosphamide), предпринятое для лечения коморбидного хронического лимфоидного лейкоза или коморбидного аутоиммунного заболевания, – приводило к улучшению течения шизофрении. Интересно отметить при этом, что продолжение приема клозапина на фоне ПХТ не увеличивало длительность или тяжесть нейтропении. Поэтому продолжение приема клозапина на фоне ПХТ не является рискованным или противопоказанным [Usta N.G. et al, 2014].
В другом интересном клиническом случае у пожилой пациентки с коморбидностью многолетней шизофрении и хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) – возникло обострение психического расстройства на фоне попытки традиционного миелоаблативного высокодозного кондиционирования (ВДК) бусульфаном и циклофосфамидом в рамках подготовки к аллотрансплантации костного мозга (алло-ТКМ) от гаплоидентичного разнояйцевого близнеца-брата [Nakamae H. et al, 2002].
Традиционное миелоаблативное ВДК пришлось прервать на 3-й день вливания бусульфана (до начала вливания циклофосфамида). В последующем этой же пациентке удалось провести щадящее (reduced intensity) немиелоаблативное ВДК, с использованием флударабина, циклофосфамида и антитимоцитарного иммуноглобулина, и успешно осуществить алло-ТКМ. Это привело к ремиссии обоих заболеваний – как ХМЛ, так и шизофрении. Авторы предположили, что сильное иммуномодулирующее воздействие флударабина, наряду с алло-ТКМ, может играть роль в достижении ремиссии психического расстройства в данном контексте [Nakamae H. et al, 2002].

3.2. Антибиотики

3.2.1. Краткая историческая справка
Антибиотики (АБ) имеют весьма славную историю применения в психиатрии. Именно открытие и внедрение в клиническую практику пенициллина избавило пациентов, страдавших нейросифилисом («прогрессивным параличом», как его тогда называли), от необходимости проходить субъективно тяжелую и потенциально опасную для их здоровья и жизни маляриотерапию. Пенициллинотерапия обладала гораздо более высокой эффективностью и большей безопасностью применения при нейросифилисе, как по сравнению с маляриотерапией, так и по сравнению с препаратами ртути, мышьяка и висмута [Беккер Р.А. с соавт., 2019].
Аналогичным образом открытие первого специфически эффективного против микобактерий туберкулеза аминогликозидного АБ – стрептомицина – впервые позволило успешно лечить пациентов с нейротуберкулезом (туберкулезом паренхимы головного мозга) и/или с туберкулезным менингитом. Таких пациентов тоже было немало в свое время среди обитателей психиатрических больниц [Zareifopoulos N., Panayiotakopoulos G., 2017].
Другой же ранний противотуберкулезный АБ (изониазид), а также его ближайший химический родственник ипрониазид – оказались исторически первыми антидепрессантами (АД) из группы необратимых ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО) [Беккер Р.А. с соавт., 2019].
Изониазид до сих пор иногда применяется off-label в качестве ИМАО при лечении терапевтически резистентных депрессий (ТРД), в комбинации с витамином B6 (пиридоксином) – в тех странах, где недоступны другие, более современные, более эффективные и менее гепатотоксичные гидразиновые ИМАО (ниаламид, изокарбоксазид, фенелзин) [Беккер Р.А. с соавт., 2019].
Важно также и то, что открытие эффективности пенициллина при нейросифилисе («прогрессивном параличе»), а стрептомицина – при нейротуберкулезе и туберкулезном менингите – избавило психиатров конца 1940-х годов от широко распространенного в то время «терапевтического нигилизма», показало принципиальную возможность лечения психических расстройств с помощью лекарств. Это создало исторические и психологические предпосылки для последующего зарождения и широкого внедрения в 1950-х годах психофармакотерапии (ПФТ) [Беккер Р.А. с соавт., 2019].
Однако интересными для психиатрии свойствами обладают вовсе не только эти три АБ – пенициллин, стрептомицин и изониазид. Они приведены здесь лишь в качестве исторических примеров, иллюстрирующих потенциальную полезность применения АБ в психиатрии [Zareifopoulos N., Panayiotakopoulos G., 2017].
3.2.2. Макролиды
Макролидный АБ кларитромицин обладает свойствами антагониста ГАМК-А рецепторов. Благодаря этому, кларитромицин может уменьшать патологическую сонливость при ГАМК-ассоциированной форме идиопатической гиперсомнии. Это свойство кларитромицина может также оказаться полезным при атипичных депрессиях, протекающих с гиперсомнией и повышенной ГАМКергической активностью в ЦНС [Trotti L.M. et al, 2014; Arnulf I. et al, 2019; Kaplan A. et al, 2023].
Два других макролидных АБ – эритромицин и азитромицин – являются агонистами мотилиновых рецепторов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Поэтому они имеют применение в качестве прокинетиков при гастропарезе различного происхождения (диабетическом, послеоперационном и др.), при хронических запорах различной этиологии – в том числе при гастропарезе и хронических запорах, вызванных нервной анорексией, стрессом, применением психотропных препаратов (например, антипсихотиков – АП, трициклических антидепрессантов – ТЦА, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина – СИОЗСиН, атомоксетина, психостимуляторов – ПС, опиоидов, леводопы, D2 агонистов) [Bellomo-Brandao M.A., 2003; Barboza J.L. et al, 2015; FitzHenry F. et al, 2020; Navas C.M. et al, 2021].
Эритромицин и азитромицин могут быть эффективны в этом качестве и тогда, когда оказываются неэффективными более традиционные прокинетики (метоклопрамид, сульпирид, тегасерод и др.) [Navas C.M. et al, 2021].
3.2.3. Тетрациклины
Тетрациклиновый АБ миноциклин является ингибитором матриксных металлопротеиназ типов 1 и 9, широко представленных в ЦНС. Он также является (слабым) антагонистом NMDA подтипа глутаматергических рецепторов и ингибитором высвобождения глутамата из глиальных клеток. Он оказывает противовоспалительное, иммуномодулирующее, нейропротективное действие в ЦНС. Благодаря этому, миноциклин может быть эффективным в преодолении резистентности депрессий, шизофрении, ОКР и др. [Hadi F. et al, 2021; Shamim M.A. et al, 2023; Herniman S.E. et al, 2023].
Миноциклин также может быть полезным в торможении прогрессирования таких нейродегенеративных заболеваний (НДЗ), как болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП), болезнь Хантингтона (БХ), в лечении пациентов, перенесших ОНМК или ЧМТ [Ballaz S., Bourin M., 2023].
3.2.4. Группа рифампицина
Специфический кишечный (не всасывающийся в системный кровоток) АБ рифаксимин из группы рифампицина, который, в отличие от большинства других АБ, эффективен против Clostridium difficile – проявляет антидепрессивную активность как в экспериментах на животных, подвергнутых хроническому непредсказуемому стрессу, так и у пациентов с синдромом избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой и/или толстой кишке, с синдромом раздраженного кишечника (СРК), с хронической антибиотик-ассоциированной диареей (ААД) или с хронической инфекцией токсигенными штаммами Clostridium difficile [Canakis A. et al, 2020; Chojnacki C. et al, 2022 (a), (b); Waqas M. et al, 2022; Cheng S. et al, 2023].
Рифаксимин способствует устранению характерных для депрессий и стрессовых состояний патологических сдвигов микрофлоры кишечника в сторону грамотрицательных анаэробов, в том числе – уменьшению патологического размножения в кишечнике клостридий, нормализации метаболизма триптофана и серотонина, снижению уровня кинуреновой кислоты и показателей оксидативного стресса и воспаления в крови, повышению секреции мелатонина эпифизом. Он также повышает эффективность последующего лечения пробиотиками и/или пребиотиками [Chojnacki C. et al, 2022 (a), (b); Cheng S. et al, 2023].
3.2.5. D-циклосерин
Еще один противотуберкулезный АБ – D-циклосерин – обладает свойствами парциального агониста NMDA подтипа глутаматергических рецепторов. Благодаря этому он может быть эффективен в уменьшении негативной симптоматики шизофрении, в лечении терапевтически резистентной шизофрении (ТРШ) [de Bartolomeis A. et al, 2022], терапевтически резистентных случаев обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) [Farrell L.J. et al, 2022], посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) [Ponomareva O.Y. et al, 2023], терапевтически резистентных депрессий (ТРД) [Vecera C.M. et al, 2023].

3.3. Противопаразитарные препараты

3.3.1. Краткая историческая справка
Противопаразитарные препараты имеют даже более давнюю и славную традицию применения в психиатрии, чем АБ. Так, исторически первый противомалярийный (антиплазмодийный) препарат – кора хинного дерева – обладает, среди прочего, седативными и противотревожными свойствами, снижает температуру тела (которая часто бывает повышена у возбужденных больных), замедляет сердечный ритм (который также закономерно учащается при психомоторном возбуждении, стрессе, тревоге) [Вотчал Б.Е., 1965; Банщиков В.М., Невзорова Т.А., 1969; Беккер Р.А. с соавт., 2019; Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2023].
На этом основании кора хинного дерева (а позднее – извлеченный из нее в чистом виде алкалоид хинин) – когда-то широко применялась в психиатрии, в комбинации с другими известными в то время неспецифическими растительными и минеральными седатиками (настойками опия, конопли, валерианы, пустырника, солями брома и магния и др.) [Вотчал Б.Е., 1965; Банщиков В.М., Невзорова Т.А., 1969; Беккер Р.А. с соавт., 2019; Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2023].
Даже после появления первых барбитуратов, мепробамата и первых бензодиазепинов, вплоть до 1950-х и 1960-х годов, седативные прописи, содержавшие в качестве одного из компонентов хинин (например, смесь «Люминал (фенобарбитал) – бромид калия – хинин»), еще некоторое время сохраняли определенную популярность в психиатрии, несмотря на такие побочные эффекты (ПЭ) хинина, как снижение слуха и головокружения [Вотчал Б.Е., 1965; Банщиков В.М., Невзорова Т.А., 1969; Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2023].
Другой же исторически ранний противомалярийный препарат – метиленовая синь – был еще в 1920-х и 1930-х годах подмечен изобретателем маляриотерапии Юлиусом Вагнером фон Яуреггом как имеющий антидепрессивное действие. Однако это наблюдение долгое время не привлекало внимания (по сравнению с самой маляриотерапией) [Беккер Р.А. с соавт., 2019; Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2023].
Лишь сравнительно недавно было показано, что метиленовая синь является одновременно ИМАО и мощным антиоксидантом, скавенджером свободных радикалов – и может быть эффективна в том числе при ТРД [Delport A. et al, 2017].
Интересно попутно отметить, что метиленовая синь, применявшаяся в конце 1920-х и в 1930-1940-х годах (вместе с хинином) для купирования искусственно вызванной малярии после курса маляриотерапии, – оказалась исторически первым фенотиазиновым производным, введенным в психиатрическую практику. И это было задолго до хлорпромазина, и даже до прометазина [Delport A. et al, 2017].
3.3.2. Противомалярийные препараты
Добрая традиция поиска эффективных средств лечения психических расстройств среди противомалярийных препаратов продолжилась и в наши дни. Так, недавно было показано, что два противомалярийных препарата с противовоспалительными, иммуномодулирующими и противоревматическими свойствами – хлорохин и гидроксихлорохин – при их применении в качестве средств профилактики малярии снижали вероятность развития ПТСР у американских военнослужащих, дислоцированных в Ираке и Афганистане [Schneiderman A.I. et al, 2018].
В еще одном исследовании было показано, что применение любого из этих двух противомалярийных препаратов (хлорохина или гидроксихлорохина) для лечения острой фазы COVID-19 ассоциируется со снижением риска развития так называемого «постковидного синдрома», включая постковидную депрессию, постковидную тревожность, постковидную астению, постковидные диссомнические нарушения или постковидный ПТСР [Simani L. et al, 2021].
Один из самых современных противомалярийных препаратов – производное алкалоида полыни горькой артемизинина, артесунат (который в организме метаболизируется в артемизинин и затем в дигидроартемизинин) – попутно оказался мощным антиоксидантом и скавенджером свободных радикалов, противовоспалительным средством и иммуномодулятором, который проявляет в экспериментах на животных антидепрессивную и нейропротективную активность. В настоящее время артесунат исследуют при ТРД. Стоит попутно заметить, что в традиционной китайской медицине горькая полынь (т.е. артемизинин) – входила в состав растительных смесей для лечения депрессий на протяжении более чем 2000 лет [Huang S. et al, 2023].
3.3.3. Противопротозойные препараты группы нитроимидазолов
Противопротозойный препарат метронидазол, эффективный против таких одноклеточных паразитических простейших, как кишечная амеба Entamoeba histolytica, дуоденальная лямблия Giardia lamblia, – попутно эффективен также против многих видов грамотрицательных анаэробных бактерий, в том числе против токсигенных штаммов клостридий Clostridium difficile, и против часто вызывающей гастриты и язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки Helicobacter pylori [Canli T., 2014; Meng C. et al, 2022].
Между тем хорошо известна ассоциация между сдвигом бактериального баланса толстой кишки в сторону грамотрицательных анаэробов, или нередким в популяции наличием хронического бессимптомного либо малосимптомного носительства тех же Helicobacter pylori, или Giardia lamblia, или Clostridium difficile – и развитием депрессивных и тревожных состояний. Метронидазол проявляет антидепрессивную активность как в экспериментах на животных, подвергнутых хроническому непредсказуемому стрессу, так и у пациентов с СИБР или с соответствующими метронидазол-чувствительными хроническими инфекциями (лямблиозом, хеликобактериозом, клостридиозом, амебиазом и др.) [Canli T., 2014; Meng C. et al, 2022].
Метронидазол является донором (а не скавенджером, как, например, метиленовая синь или артесунат) свободных радикалов. Индуцируя окислительный стресс в клетках анаэробных бактерий и паразитических простейших – он и вызывает их гибель. А в клетках организма хозяина индукция окислительного стресса имеет двоякое значение. С одной стороны – это повышает чувствительность клеток злокачественных новообразований (ЗНО) к воздействию ионизирующей радиации. На этом основании метронидазол используется как радиосенситизатор при лучевой терапии ЗНО, в том числе и опухолей ЦНС [Qian L. et al, 2022].
С другой же стороны – метронидазол, подобно озонотерапии, мобилизует естественную антиоксидантную защиту организма для противостояния этому окислительному стрессу. Это тоже может быть одним из механизмов его антидепрессивного действия [Meng C. et al, 2022].
Кроме того, метронидазол также является слабым ИМАО. Известно, что сочетание метронидазола с АД может спровоцировать серотониновый синдром. Зафиксированы даже случаи вызывания мании или гипомании при лечении метронидазолом [Zareifopoulos N., Panayiotakopoulos G., 2017; AlShakori M., 2022]. 

3.4. Антикоагулянты

Как мы уже упоминали в начале статьи, депрессивные расстройства сопровождаются про-тромботическими сдвигами в крови, повышенной склонностью к тромбозам и тромбоэмболическим осложнениям. Показано, что активация каскада тромбообразования особенно выражена у пациентов, склонных к суицидальному поведению. Предложено использование маркеров склонности к тромбообразованию в качестве биомаркеров депрессии и суицидального поведения [Yang Y. et al, 2016].
Имеются два кейс-репорта о том, что низкие дозы низкомолекулярных гепариноидов (эноксапарина) подкожно – могут оказывать антидепрессивное действие при ТРД позднего возраста [Graham D. et al, 2018].
С другой стороны, в отношении антагониста витамина K, непрямого антикоагулянта варфарина – есть данные о его возможной депрессогенности. Зато он, угнетая карбоксилирование некоторых важных для функционирования ЦНС белков, может, по некоторым данным, улучшать течение шизофрении и усиливать антипсихотическое действие различных АП [Hoirisch-Clapauch S., Nardi A.E., 2013; Hoirisch-Clapauch S. et al, 2016].

3.5. Антагонисты эндотелиновых рецепторов

Антагонисты эндотелиновых рецепторов, такие как бозентан, применяются в основном для лечения легочной гипертензии (ЛГ) или правожелудочковой сердечной недостаточности. Однако у них обнаружено антидепрессивное и нейропротективное действие, причем как в экспериментах на животных, так и у пациентов с ЛГ (по сравнению с другими методами лечения, например простаноидами), и у пациентов с РС [Pinho-Ribeiro F.A. et al, 2014; Hostenbach S. et al, 2019; Sarzyńska K. et al, 2021].

Заключение

В рамках одной статьи невозможно объять необъятное и описать все те не-психотропные препараты, которые исследовались или исследуются в контексте их возможного применения в психиатрии.
Однако мы надеемся, что по прочтении этой статьи у читателя сложится представление о том, сколь многообразны (плейотропны) и порой неожиданны могут быть психотропные активности таких, казалось бы, весьма далеких от психиатрии препаратов, как циклофосфамид или метотрексат, кларитромицин или циклосерин, варфарин или бозентан.
Мы надеемся, что это пробудит у читателя интерес к самостоятельному поиску и изучению соответствующей литературы и расширит его кругозор в отношении того, сколь многое можно предпринять для улучшения состояния психиатрических пациентов, не отвечающих или в недостаточной мере отвечающих на стандартную ПФТ. 


Дата поступления: 15.01.2024
Received: 15.01.2024
Принята к печати: 20.05.2024
Accepted: 20.05.2024

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Author declares no conflicts of interest.