Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2011
Сравнительная эффективность и переносимость коррекционной терапии каберголином (Достинексом) и бромокриптином синдрома нейролептической гиперпролактинемии у больных с психическими расстройствами №01 2011
Номера страниц в выпуске:22-27
Синдром нейролептической гиперпролактинемии (СНГП) – широко распространенный побочный эффект антипсихотических препаратов. К настоящему времени установлено, что основным механизмом развития нейролептической гиперпролактинемии является блокада D2-рецепторов в тубероинфундибулярной области ЦНС, что приводит к снижению уровня гипоталамического дофамина – основного ингибитора секреции пролактина в лактотрофах гипофиза. В результате этих процессов происходит усиление секреции пролактина, что способствует формированию широкого спектра клинических проявлений СНГП.
Comparative efficacy of Dostinex vs Bromocriptine in therapy
of hyperlactinemia in psychiatric patients
L.N.Gorobets, V.S.Bulanov
Moscow Research Psychiatric Institute, Min. of Health
Синдром нейролептической гиперпролактинемии (СНГП) – широко распространенный побочный эффект антипсихотических препаратов. К настоящему времени установлено, что основным механизмом развития нейролептической гиперпролактинемии является блокада D2-рецепторов в тубероинфундибулярной области ЦНС, что приводит к снижению уровня гипоталамического дофамина – основного ингибитора секреции пролактина в лактотрофах гипофиза. В результате этих процессов происходит усиление секреции пролактина, что способствует формированию широкого спектра клинических проявлений СНГП [3, 5, 6].
По данным ряда исследований, частота встречаемости СНГП при проведении нейролептической терапии в целом колеблется в пределах 4–95% случаев, причем у женщин репродуктивного возраста эти показатели составляют 42–93%, а у мужчин – 42–47% [3, 8, 13, 15]. Обращает на себя внимание большой разброс приводимых показателей, что, на наш взгляд, можно объяснить рядом следующих причин:
СНГП относится к одной из патологических форм гиперпролактинемии (ГП) и определяется как повышение содержания пролактина в плазме крови выше нормативных показателей, сопровождающееся специфическими и неспецифическими клиническими проявлениями. Формирование клинико-эндокринной или соматической симптоматики зависит от длительности существования ГП. Так, в краткосрочной перспективе у больных женского пола развиваются галакторея, различные варианты нарушений менструального цикла (аменорея, олигоменорея, опсоменорея, гипо- или гиперменорея), нагрубание и болезненность молочных желез, снижение сексуальной активности. У мужчин СНГП характеризуется формированием сексуальных дисфункций (снижение либидо, нарушения эрекции и эякуляции), а также галактореи и гинекомастии. Вне зависимости от гендерного фактора СНГП довольно часто характеризуется наличием метаболических проявлений в виде повышения массы тела и нарушений пищевого поведения. Особо следует подчеркнуть, что при длительно существующей ГП повышается риск развития остеопении, остеопороза, ишемической болезни сердца, импотенции, бесплодия, а также онкологических заболеваний гипофиза и яичников [3, 4, 6, 7, 8].
Приведенные данные о частоте встречаемости СНГП, а также формировании репродуктивных, сексуальных, метаболических и соматических дисфункций свидетельствуют об актуальности разработки коррекционных подходов для минимизации указанного побочного эффекта.
Учитывая механизм развития СНГП, в последние годы все больше внимания уделяется изучению эффективности и переносимости медикаментозной коррекционной терапии указанного побочного эффекта агонистами дофамина − основного ингибитора пролактина, среди которых можно выделить препараты трех поколений. К агонистам дофамина I поколения относятся эрголиновые производные спорыньи: бромокриптин, перголид, метерголин, лизурид и др. Из перечисленных лекарственных средств наибольшее распространение в психиатрической практике получил бромокриптин. Препарат является стимулятором центральных и периферических дофаминовых рецепторов короткого действия. К препаратам II поколения принадлежит хинаголид (норпролак), относящийся к неэрголиновым стимуляторам дофаминовых D2-рецепторов. Однако следует подчеркнуть, что в отечественной фармакологической сети препарат отсутствует. К последним достижениям в области лечения ГП относится препарат III поколения агонистов дофамина – каберголин (Достинекс). Это производное эрголина с высокоселективным, мощным и пролонгированным пролактинингибирующим действием, обусловленным прямой стимуляцией D2-рецепторов лактотропных клеток гипофиза. Наряду с бромокриптином в последние годы каберголин успешно применяется для коррекции СНГП.
По данным зарубежных и отечественных исследований, эффективность терапии бромокриптином и каберголином (Достинексом) в отношении СНГП колеблется в пределах 63–85% [1, 2, 9, 10–12, 14]. Обращает на себя внимание недостаточное количество сравнительных исследований различных агонистов дофамина, применяемых для коррекции СНГП. Кроме того, следует подчеркнуть, что зарубежный опыт терапии указанными препаратами основан на малочисленных выборках больных, что, безусловно, снижает достоверность приводимых данных об их эффективности.
Вместе с тем при назначении агонистов дофамина для коррекции ГП в психиатрической практике необходимо учитывать тот факт, что они могут способствовать снижению эффективности основной терапии и экзацербации психопатологического процесса, а также имеют свой спектр побочных эффектов. Безусловно, все вышеперечисленные моменты вызывают определенную настороженность у психиатров в плане предлагаемых коррекционных мероприятий в отношении СНГП. Следует отметить, что в результате многолетних исследований в отделении психиатрической эндокринологии ФГУ «МНИИП» Минздравсоцразвития России нами разработаны практические рекомендации по проведению коррекции СНГП, где, в частности, указывается, что постепенная титрация и умеренные дозы корректоров не приводят к обострению психопатологической симптоматики и не снижают эффективность проводимой нейролептической терапии [5].
Как видно из приведенных данных, многие терапевтические аспекты проблемы СНГП остаются спорными, фрагментарными и требуют дальнейшего изучения.
Целью нашей работы было сравнительное изучение эффективности и переносимости каберголина (Достинекса) и бромокриптина у пациентов с СНГП.
Материалы и методы
В исследование были включены 79 больных – все женщины в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст – 28,3±8,2 года). Средняя длительность заболевания составила 3,9±3,4 года. В соответствии с критериями МКБ-10 у исследуемых пациенток были установлены следующие диагнозы: F 20.0 − параноидная шизофрения (51,3%); F 20.1 − параноидная шизофрения приступообразно-прогредиентного типа (35,4%); F 25.1 − шизоаффективное расстройство депрессивного типа (4,4%); F 25.2 − шизоаффективное расстройство смешанного типа (8,8%). Все пациентки принимали длительную противорецидивную терапию следующими препаратами: рисперидоном – 42 (53,3%); рисперидоном конста – 12 (15,2%); палиперидоном – 10 (12,6%); амисульпридом – 10 (12,6%); сертиндолом – 3 (3,8) и оланзапином – 2 (2,5%). Средняя длительность терапии составила 2,4±0,56 года. Больные находились на амбулаторном наблюдении в отделении психиатрической эндокринологии ФГУ «МНИИП» Минздравсоцразвития России.
Психическое состояние пациенток при включении в исследование характеризовалось достаточно стойкой ремиссией, полным отсутствием галлюцинаторно-бредовой симптоматики и значительной редукцией выраженности аффективной симптоматики. У большинства больных фон настроения оставался ровным, лишь в ряде случаев выявлялась гипотимия с элементами ангедонии. Наличие моторной и идеаторной заторможенности было более характерно для больных с продолжительностью поддерживающей терапии 4–5 мес, а в тех случаях, когда длительность терапии превышала 6 мес, данная симптоматика отсутствовала. Необходимо отметить хорошее социальное функционирование пациенток, четкое соблюдение ими режима терапии. Вместе с тем при появлении специфических [галакторея, нарушения менструального цикла (НМЦ), снижения либидо] и неспецифических (повышение массы тела, нарушения пищевого поведения) клинических проявлений СНГП больные в ряде случаев выражали желание прервать лечение. Чаще всего это было связано с развитием мотивированной тревоги и беспокойства за сохранность репродуктивной функции при НМЦ и ощущением собственной «неполноценности» и потери привлекательности при повышении массы тела.
Критерии включения в исследование:
Исследование изучаемых параметров проводилось на старте исследования (фон) и по окончании стандартного курса терапии. Клинико-эндокринологическое исследование проводилось с использованием специальной ранжированной карты обследования больных [5]. Оценка эффективности корректирующей терапии проводилась с учетом степени редукции клинико-эндокринных показателей (галакторея, НМЦ, либидо, масса тела, нарушения пищевого поведения) и изменения уровня пролактина в сыворотке крови. К респондерам относились больные с редукцией указанных параметров >75% или их нормализацией; к частичным респондерам – больные с редукцией параметров от 30 до 75%; к нонреспондерам – больные с редукцией параметров <30% или с ее отсутствием. Кроме того, проводился мониторинг психического состояния пациентов и наличия побочных эффектов бромокриптина и каберголина с целью оценки безопасности проводимой коррекционной терапии. Определение уровня содержания пролактина проводилось иммуноферментным методом на фотометре вертикального сканирования Multiscan Agent («Labsystems», Финляндия) с использованием реактивов фирмы «АлкорБио». Нормативные показатели для женщин – 70–700 мМЕ/л.
Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием компьютерной программы Statistica 7 с вычислением средних значений, стандартного отклонения от среднего, критерия Вилкоксона, критерия Манна–Уитни, критерия c2.
Результаты и обсуждение
Психическое состояние всех пациенток во время проведения корректирующей терапии оставалось стабильным, случаев экзацербации психического заболевания не отмечалось. По мере редукции клинико-эндокринных нарушений у больных повышался фон настроения, снижался уровень тревоги, обусловленный нарушениями в половой сфере и метаболическими расстройствами.
Результаты исследования показали, что общая эффективность стандартного курса корректирующей терапии каберголином (Достинексом) у больных была достоверно (р<0,05) выше по сравнению с бромокриптином (84,1 и 68,6% соответственно).
Данные об эффективности корректирующей терапии изученными препаратами представлены на рис. 1, 2.
Как видно из данных рис. 1, 2, доли респондеров в обеих группах не различались, а более высокая эффективность каберголина была обусловлена большей пропорцией частичных респондеров при терапии указанным препаратом.
Сравнительная частота клинических проявлений СНГП у больных 1-й группы в зависимости от терапевтического эффекта представлена в табл. 1.
Как видно из данных табл. 1, наибольшую представленность в структуре СНГП у респондеров до начала терапии занимали сексуальные дисфункции и повышение аппетита. По окончании стандартного курса терапии происходило достоверное (р<0,05) снижение частоты встречаемости таких симптомов, как галакторея, опсоменорея, олигоменорея и повышение массы тела. Если в начале терапии у пациенток с галактореей отмечались капельные и спонтанные выделения из молочных желез, то постепенно в течение 2 нед интенсивность снижалась до скудных капельных выделений при надавливании, и к окончанию курса у 7 пациенток она полностью редуцировалась. По окончании курса корректирующей терапии у всех больных восстановилась регулярность менструаций, только у 1 пациентки сохранялась олигоменорея. Сексуальные дисфункции, которые проявлялись в снижении либидо и характеризовались значительным ослаблением сексуальной активности и утратой интереса к сексуальной близости, отмечаемые у 9 пациенток до терапии, претерпевали незначительные изменения, однако степень их выраженности у 5 больных снизилась и к концу терапии не вносила существенной дисгармонии в их сексуальное поведение. Повышение массы тела до коррекции у респондеров этой группы ассоциировалось с легким усилением аппетита. После назначения каберголина на 2-й неделе у большинства пациенток нормализовался аппетит, а затем к 4-й неделе в 22,2% случаев стабилизировалась масса тела, и лишь в 16,7% прибавка массы тела составила от 0,5 до 1,4 кг. В результате терапии средние показатели массы тела снизились с 76,9±8,9 кг до 75,2±8,9 кг, что сопровождалось незначительным (р=0,22) снижением ИМТ с 27,5±3,7 кг/м2 до 26,9±3,62 кг/м2.
У частичных респондеров 1-й группы по сравнению с респондерами представленность фонового спектра частоты клинических симптомов СНГП была иной. Чаще всего выявлялись галакторея и усиление аппетита (см. табл. 1). Вместе с тем динамика редукции симптоматики была сходной: отмечалось достоверное (р<0,05) снижение частоты встречаемости галактореи, НМЦ и метаболических нарушений. У всех 12 пациенток до начала терапии интенсивность галактореи достигала струйных выделений из молочных желез. Редукция данной симптоматики происходила так же, как и у респондеров, постепенно, но в отличие от них более медленно. Только на 3-й неделе терапии интенсивность галактореи снижалась, однако после окончания стандартного курса у 7 пациенток эта симптоматика сохранялась, но уже в менее выраженной степени. Восстановление регулярности менструального цикла происходило в этой группе у 5 из 12 пациенток, у 4 сохранялись признаки олиго- и гипоменореи. Влияние каберголина на сексуальные функции у частичных респондеров было сходным с респондерами, однако нужно отметить менее выраженное послабление симптоматики, сохраняющееся у всех 7 пациенток после терапии. До начала терапии 8 пациенток предъявляли жалобы на повышение массы тела до 4 кг за последний месяц. Данная прибавка веса у большинства из них сопровождалась умеренным повышением аппетита. В процессе коррекции ко 2–3-й неделе в ряде случаев отмечалась нормализация аппетита, что в свою очередь приводило к стабилизации массы тела. Повышенный аппетит сохранялся к концу терапии у 2 больных, при этом их масса тела продолжала увеличиваться, но уже с меньшей интенсивностью (1,5 кг/мес). В целом по группе отмечалось незначительное снижение средних значений массы тела с 71±12 до 69,4±11,7 кг, сопровождавшееся недостоверным (р=0,21) снижением средних показателей ИМТ с 26±4 кг/м2 до 25,6±4,17 кг/м2.
У пациенток-нонреспондеров в структуре эндокринных дисфункций до коррекции преобладали специфические симптомы СНГП – галакторея, опсоменорея и снижение либидо. В процессе корректирующей терапии частота встречаемости эндокринных симптомов практически не изменилась. Можно отметить, что у 1 пациентки возобновился менструальный цикл, у 1 пациентки нормализовался аппетит и 2 больных отмечали нормализацию сексуальной активности. Повышение массы тела отмечалось стабильно у 14,3% пациенток на протяжении всего исследования. В среднем масса тела пациенток изменилась незначительно − с 77±19 кг до 76,9±17,2 кг. Средние значения ИМТ за весь период коррекции также практически не изменились (28,6±6,7 кг/м2 и 28,3±6,15 кг/м2 соответственно)
Сравнительная частота встречаемости эндокринных дисфункций у больных 2-й группы в зависимости от терапевтического эффекта представлена в табл. 2.
Как видно из данных табл. 2, у респондеров 2-й группы в фоновой структуре СНГП преобладали метаболические нарушения, представленные повышением массы тела и усилением аппетита. Динамика редукции этой симптоматики была следующей: уже на 1-й неделе у пациенток нормализовался аппетит, затем на 2-й неделе стабилизировалась масса тела. Средние значения массы тела изменялись незначительно – с 75,1±11,6 кг до 73,9±12,1 кг, также как и ИМТ (28,1±4,6 кг/м2 до 27,6±4,2 кг/м2 соответственно). Интенсивность галактореи постепенно снижалась и спустя 4 нед полностью редуцировалась у большинства пациенток. К окончанию исследования только у 1 пациентки отмечались единичные капельные выделения при надавливании на молочные железы.
В отношении нормализации НМЦ отмечались следующие особенности. У пациенток с опсоменореей по окончании коррекции менструальный цикл не восстановился только у 1 пациентки. Симптомы олигоменореи редуцировались у большинства пациенток уже к следующему циклу. Однако у двух пациенток симптомы сохранились, но уже в меньшей степени выраженности. Снижение либидо было более резистентно к терапии бромокриптином, только в одном случае удалось спустя 1 мес после начала лечения нормализовалось сексуальное влечение.
Оценивая структурно-динамические характеристики у частичных респондеров 2-й группы, можно отметить значительный процент встречаемости фоновых метаболических нарушений в виде повышения массы тела, которое более чем у половины этих пациенток сопровождалось усиленным аппетитом (см. табл. 2). Динамика редукции метаболических расстройств не отличалась от наблюдавшейся у респондеров. Однако следует отметить, что эффективность терапии бромокриптином в данном случае была максимальной и привела к полной редукции метаболических нарушений (р=0,004 и р=0,038 соответственно). Отмечалось снижение средних значений массы тела и ИМТ, не достигающее статистической достоверности: 79,5±14,3 кг и 77±13,9 кг (р=0,41); 28,8±4,5 кг/м2 и 27,9±4,7 кг/м2 (р=0,32).
Следует отметить, что в обеих группах у респондеров и частичных респондеров отмечалось снижение средних показателей массы тела, не достигающее статистической значимости. При этом динамика доли пациентов, у которых наблюдалась стабилизация массы тела, была более выраженной при терапии бромокриптином. Вместе с тем сравнение терапевтических групп по данному критерию и определение статистической значимости различий не оценивалось в связи с малочисленностью выборок.
Встречаемость галактореи, как и метаболических нарушений, также была достаточно велика (6/10), и к окончанию коррекции у большинства пациенток данная симптоматика сохранилась, но уже с меньшей интенсивностью выделений из молочных желез. Спустя 1 мес терапии, у 2 пациенток восстановился менструальный цикл, при этом проявления олигоменореи сохранялись в 10% случаев. Нормализация сексуальной активности отмечена только у 1 пациентки из 5, спустя 3 нед приема бромокриптина. В остальных случаях, как и у респондеров, положительной терапевтической динамики в отношении снижения либидо не наблюдалось.
Динамика уровня пролактина у больных в процессе корректирующей терапии представлена на рис. 3, 4.
Как видно из данных рис. 3 и 4, средние фоновые показатели пролактина значительно превышали референтные значения у пациенток обеих групп вне зависимости от эффективности терапии каберголином (Достинексом) и бромокриптином. На 2-м этапе исследования отмечалось достоверное (р<0,05) снижение средних значений уровня пролактина у респондеров (на 73 и 66%) и частичных респондеров (на 32 и 34%) в 1-й и 2-й группах соответственно. Следует отметить, что у респондеров средний уровень пролактина после проведения коррекции был достоверно (р<0,05) ниже по сравнению с частичными респондерами и нонреспондерами и находился в отличие от последних двух в нормативном диапазоне. Динамика средних показателей уровня пролактина у нонреспондеров при терапии каберголином и бромокриптином имела различия. Так в 1-й группе отмечалось незначительное (на 8%) снижение уровня гормона, тогда как при терапии бромокриптином происходило его повышение (на 12%).
В процессе терапии каберголином у трех пациенток были выявлены побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Они проявлялись незначительным снижением систолического давления, в среднем не более 20 мм рт. ст., при этом субъективные жалобы на состояние здоровья данные пациентки не предъявляли. В дальнейшем, спустя 1–2 недели приема каберголина, систолическое артериальное давление нормализовывалось.
Среди побочных эффектов, отмеченных в период терапии бромокриптином, обращает на себя внимание диспептическая симптоматика, которая проявилась у 5 пациенток в виде тошноты, кроме этого 2 из них предъявили жалобы на тахикардию с частотой пульса не выше 100 ударов в 1 мин. Как и при терапии каберголином, данные побочные проявления носили временный характер и были характерны для первых 2 нед корректирующей терапии.
Таким образом, каберголин (Достинекс) и бромокриптин являются препаратами, в целом сопоставимыми по эффективности в отношении СНГП у больных с расстройствами шизофренического спектра. Следует подчеркнуть, что ни в одном случае при проведении корректирующей терапии указанными препаратами не было зафиксировано обострений психопатологической симптоматики.
Каберголин (Достинекс) превосходит бромокриптин, во-первых, по влиянию на уровень пролактина, что проявляется в снижении показателей гормона у всех больных, включая нонреспондеров, и, во-вторых, – большей пропорцией частичных респондеров, что дает основания предполагать наличие более гармоничной редукции клинических и гормональных проявлений СНГП при терапии каберголином (Достинексом).
Обращает на себя внимание выявленное в настоящем исследовании расхождение с нашими ранее опубликованными данными [1, 2, 3] о более высокой эффективности стандартного курса корректирующей терапии бромокриптином, наблюдавшейся в пределах 85–88%. Вполне возможно, что это связано с тем, что предыдущие данные были получены нами на выборке больных, находящихся на терапии рисперидоном, в отличие от данного исследования, в котором спектр основной поддерживающей терапии был иным.
Следует подчеркнуть, что оба препарата хорошо переносятся больными за счет постепенной титрации и умеренных дозировок применяемых корректоров. В то же время необходимо отметить, что режим дозирования каберголина (Достинекса) 1–2 раза в неделю является более оптимальным и удобным по сравнению с бромокриптином и позволяет снизить суточную фармакологическую загруженность больного. Это способствует соблюдению режима приема как основной, так и корректирующей терапии, высокой комплаентности и повышению качества жизни пациентов с психическими заболеваниями.
of hyperlactinemia in psychiatric patients
L.N.Gorobets, V.S.Bulanov
Moscow Research Psychiatric Institute, Min. of Health
Синдром нейролептической гиперпролактинемии (СНГП) – широко распространенный побочный эффект антипсихотических препаратов. К настоящему времени установлено, что основным механизмом развития нейролептической гиперпролактинемии является блокада D2-рецепторов в тубероинфундибулярной области ЦНС, что приводит к снижению уровня гипоталамического дофамина – основного ингибитора секреции пролактина в лактотрофах гипофиза. В результате этих процессов происходит усиление секреции пролактина, что способствует формированию широкого спектра клинических проявлений СНГП [3, 5, 6].
По данным ряда исследований, частота встречаемости СНГП при проведении нейролептической терапии в целом колеблется в пределах 4–95% случаев, причем у женщин репродуктивного возраста эти показатели составляют 42–93%, а у мужчин – 42–47% [3, 8, 13, 15]. Обращает на себя внимание большой разброс приводимых показателей, что, на наш взгляд, можно объяснить рядом следующих причин:
- разнородность и выборочный характер исследуемого клинического материала;
- недостаточность изучаемых выборок;
- отсутствие учета возрастных, антропометрических, временных, фармакогенных и других факторов;
- игнорирование современных требований к популяционным и эпидемиологическим исследованиям и т.д. [3, 5].
СНГП относится к одной из патологических форм гиперпролактинемии (ГП) и определяется как повышение содержания пролактина в плазме крови выше нормативных показателей, сопровождающееся специфическими и неспецифическими клиническими проявлениями. Формирование клинико-эндокринной или соматической симптоматики зависит от длительности существования ГП. Так, в краткосрочной перспективе у больных женского пола развиваются галакторея, различные варианты нарушений менструального цикла (аменорея, олигоменорея, опсоменорея, гипо- или гиперменорея), нагрубание и болезненность молочных желез, снижение сексуальной активности. У мужчин СНГП характеризуется формированием сексуальных дисфункций (снижение либидо, нарушения эрекции и эякуляции), а также галактореи и гинекомастии. Вне зависимости от гендерного фактора СНГП довольно часто характеризуется наличием метаболических проявлений в виде повышения массы тела и нарушений пищевого поведения. Особо следует подчеркнуть, что при длительно существующей ГП повышается риск развития остеопении, остеопороза, ишемической болезни сердца, импотенции, бесплодия, а также онкологических заболеваний гипофиза и яичников [3, 4, 6, 7, 8].
Приведенные данные о частоте встречаемости СНГП, а также формировании репродуктивных, сексуальных, метаболических и соматических дисфункций свидетельствуют об актуальности разработки коррекционных подходов для минимизации указанного побочного эффекта.
Учитывая механизм развития СНГП, в последние годы все больше внимания уделяется изучению эффективности и переносимости медикаментозной коррекционной терапии указанного побочного эффекта агонистами дофамина − основного ингибитора пролактина, среди которых можно выделить препараты трех поколений. К агонистам дофамина I поколения относятся эрголиновые производные спорыньи: бромокриптин, перголид, метерголин, лизурид и др. Из перечисленных лекарственных средств наибольшее распространение в психиатрической практике получил бромокриптин. Препарат является стимулятором центральных и периферических дофаминовых рецепторов короткого действия. К препаратам II поколения принадлежит хинаголид (норпролак), относящийся к неэрголиновым стимуляторам дофаминовых D2-рецепторов. Однако следует подчеркнуть, что в отечественной фармакологической сети препарат отсутствует. К последним достижениям в области лечения ГП относится препарат III поколения агонистов дофамина – каберголин (Достинекс). Это производное эрголина с высокоселективным, мощным и пролонгированным пролактинингибирующим действием, обусловленным прямой стимуляцией D2-рецепторов лактотропных клеток гипофиза. Наряду с бромокриптином в последние годы каберголин успешно применяется для коррекции СНГП.
По данным зарубежных и отечественных исследований, эффективность терапии бромокриптином и каберголином (Достинексом) в отношении СНГП колеблется в пределах 63–85% [1, 2, 9, 10–12, 14]. Обращает на себя внимание недостаточное количество сравнительных исследований различных агонистов дофамина, применяемых для коррекции СНГП. Кроме того, следует подчеркнуть, что зарубежный опыт терапии указанными препаратами основан на малочисленных выборках больных, что, безусловно, снижает достоверность приводимых данных об их эффективности.
Вместе с тем при назначении агонистов дофамина для коррекции ГП в психиатрической практике необходимо учитывать тот факт, что они могут способствовать снижению эффективности основной терапии и экзацербации психопатологического процесса, а также имеют свой спектр побочных эффектов. Безусловно, все вышеперечисленные моменты вызывают определенную настороженность у психиатров в плане предлагаемых коррекционных мероприятий в отношении СНГП. Следует отметить, что в результате многолетних исследований в отделении психиатрической эндокринологии ФГУ «МНИИП» Минздравсоцразвития России нами разработаны практические рекомендации по проведению коррекции СНГП, где, в частности, указывается, что постепенная титрация и умеренные дозы корректоров не приводят к обострению психопатологической симптоматики и не снижают эффективность проводимой нейролептической терапии [5].
Как видно из приведенных данных, многие терапевтические аспекты проблемы СНГП остаются спорными, фрагментарными и требуют дальнейшего изучения.
Целью нашей работы было сравнительное изучение эффективности и переносимости каберголина (Достинекса) и бромокриптина у пациентов с СНГП.
Материалы и методы
В исследование были включены 79 больных – все женщины в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст – 28,3±8,2 года). Средняя длительность заболевания составила 3,9±3,4 года. В соответствии с критериями МКБ-10 у исследуемых пациенток были установлены следующие диагнозы: F 20.0 − параноидная шизофрения (51,3%); F 20.1 − параноидная шизофрения приступообразно-прогредиентного типа (35,4%); F 25.1 − шизоаффективное расстройство депрессивного типа (4,4%); F 25.2 − шизоаффективное расстройство смешанного типа (8,8%). Все пациентки принимали длительную противорецидивную терапию следующими препаратами: рисперидоном – 42 (53,3%); рисперидоном конста – 12 (15,2%); палиперидоном – 10 (12,6%); амисульпридом – 10 (12,6%); сертиндолом – 3 (3,8) и оланзапином – 2 (2,5%). Средняя длительность терапии составила 2,4±0,56 года. Больные находились на амбулаторном наблюдении в отделении психиатрической эндокринологии ФГУ «МНИИП» Минздравсоцразвития России.
Психическое состояние пациенток при включении в исследование характеризовалось достаточно стойкой ремиссией, полным отсутствием галлюцинаторно-бредовой симптоматики и значительной редукцией выраженности аффективной симптоматики. У большинства больных фон настроения оставался ровным, лишь в ряде случаев выявлялась гипотимия с элементами ангедонии. Наличие моторной и идеаторной заторможенности было более характерно для больных с продолжительностью поддерживающей терапии 4–5 мес, а в тех случаях, когда длительность терапии превышала 6 мес, данная симптоматика отсутствовала. Необходимо отметить хорошее социальное функционирование пациенток, четкое соблюдение ими режима терапии. Вместе с тем при появлении специфических [галакторея, нарушения менструального цикла (НМЦ), снижения либидо] и неспецифических (повышение массы тела, нарушения пищевого поведения) клинических проявлений СНГП больные в ряде случаев выражали желание прервать лечение. Чаще всего это было связано с развитием мотивированной тревоги и беспокойства за сохранность репродуктивной функции при НМЦ и ощущением собственной «неполноценности» и потери привлекательности при повышении массы тела.
Критерии включения в исследование:
- возраст от 18 до 50 лет;
- отсутствие органических заболеваний ЦНС;
- отсутствие эндокринных заболеваний;
- отсутствие тяжелых форм соматических и гинекологических заболеваний;
- отсутствие беременности и лактации;
- наличие информированного согласия на участие в исследовании;
- отсутствие острых психотических или когнитивных нарушений;
- наличие клинических проявлений СНГП;
- повышенный (превышающий нормативные показатели) уровень пролактина в сыворотке крови.
Исследование изучаемых параметров проводилось на старте исследования (фон) и по окончании стандартного курса терапии. Клинико-эндокринологическое исследование проводилось с использованием специальной ранжированной карты обследования больных [5]. Оценка эффективности корректирующей терапии проводилась с учетом степени редукции клинико-эндокринных показателей (галакторея, НМЦ, либидо, масса тела, нарушения пищевого поведения) и изменения уровня пролактина в сыворотке крови. К респондерам относились больные с редукцией указанных параметров >75% или их нормализацией; к частичным респондерам – больные с редукцией параметров от 30 до 75%; к нонреспондерам – больные с редукцией параметров <30% или с ее отсутствием. Кроме того, проводился мониторинг психического состояния пациентов и наличия побочных эффектов бромокриптина и каберголина с целью оценки безопасности проводимой коррекционной терапии. Определение уровня содержания пролактина проводилось иммуноферментным методом на фотометре вертикального сканирования Multiscan Agent («Labsystems», Финляндия) с использованием реактивов фирмы «АлкорБио». Нормативные показатели для женщин – 70–700 мМЕ/л.
Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием компьютерной программы Statistica 7 с вычислением средних значений, стандартного отклонения от среднего, критерия Вилкоксона, критерия Манна–Уитни, критерия c2.
Результаты и обсуждение
Психическое состояние всех пациенток во время проведения корректирующей терапии оставалось стабильным, случаев экзацербации психического заболевания не отмечалось. По мере редукции клинико-эндокринных нарушений у больных повышался фон настроения, снижался уровень тревоги, обусловленный нарушениями в половой сфере и метаболическими расстройствами.
Результаты исследования показали, что общая эффективность стандартного курса корректирующей терапии каберголином (Достинексом) у больных была достоверно (р<0,05) выше по сравнению с бромокриптином (84,1 и 68,6% соответственно).
Данные об эффективности корректирующей терапии изученными препаратами представлены на рис. 1, 2.
Как видно из данных рис. 1, 2, доли респондеров в обеих группах не различались, а более высокая эффективность каберголина была обусловлена большей пропорцией частичных респондеров при терапии указанным препаратом.
Сравнительная частота клинических проявлений СНГП у больных 1-й группы в зависимости от терапевтического эффекта представлена в табл. 1.
Как видно из данных табл. 1, наибольшую представленность в структуре СНГП у респондеров до начала терапии занимали сексуальные дисфункции и повышение аппетита. По окончании стандартного курса терапии происходило достоверное (р<0,05) снижение частоты встречаемости таких симптомов, как галакторея, опсоменорея, олигоменорея и повышение массы тела. Если в начале терапии у пациенток с галактореей отмечались капельные и спонтанные выделения из молочных желез, то постепенно в течение 2 нед интенсивность снижалась до скудных капельных выделений при надавливании, и к окончанию курса у 7 пациенток она полностью редуцировалась. По окончании курса корректирующей терапии у всех больных восстановилась регулярность менструаций, только у 1 пациентки сохранялась олигоменорея. Сексуальные дисфункции, которые проявлялись в снижении либидо и характеризовались значительным ослаблением сексуальной активности и утратой интереса к сексуальной близости, отмечаемые у 9 пациенток до терапии, претерпевали незначительные изменения, однако степень их выраженности у 5 больных снизилась и к концу терапии не вносила существенной дисгармонии в их сексуальное поведение. Повышение массы тела до коррекции у респондеров этой группы ассоциировалось с легким усилением аппетита. После назначения каберголина на 2-й неделе у большинства пациенток нормализовался аппетит, а затем к 4-й неделе в 22,2% случаев стабилизировалась масса тела, и лишь в 16,7% прибавка массы тела составила от 0,5 до 1,4 кг. В результате терапии средние показатели массы тела снизились с 76,9±8,9 кг до 75,2±8,9 кг, что сопровождалось незначительным (р=0,22) снижением ИМТ с 27,5±3,7 кг/м2 до 26,9±3,62 кг/м2.
У частичных респондеров 1-й группы по сравнению с респондерами представленность фонового спектра частоты клинических симптомов СНГП была иной. Чаще всего выявлялись галакторея и усиление аппетита (см. табл. 1). Вместе с тем динамика редукции симптоматики была сходной: отмечалось достоверное (р<0,05) снижение частоты встречаемости галактореи, НМЦ и метаболических нарушений. У всех 12 пациенток до начала терапии интенсивность галактореи достигала струйных выделений из молочных желез. Редукция данной симптоматики происходила так же, как и у респондеров, постепенно, но в отличие от них более медленно. Только на 3-й неделе терапии интенсивность галактореи снижалась, однако после окончания стандартного курса у 7 пациенток эта симптоматика сохранялась, но уже в менее выраженной степени. Восстановление регулярности менструального цикла происходило в этой группе у 5 из 12 пациенток, у 4 сохранялись признаки олиго- и гипоменореи. Влияние каберголина на сексуальные функции у частичных респондеров было сходным с респондерами, однако нужно отметить менее выраженное послабление симптоматики, сохраняющееся у всех 7 пациенток после терапии. До начала терапии 8 пациенток предъявляли жалобы на повышение массы тела до 4 кг за последний месяц. Данная прибавка веса у большинства из них сопровождалась умеренным повышением аппетита. В процессе коррекции ко 2–3-й неделе в ряде случаев отмечалась нормализация аппетита, что в свою очередь приводило к стабилизации массы тела. Повышенный аппетит сохранялся к концу терапии у 2 больных, при этом их масса тела продолжала увеличиваться, но уже с меньшей интенсивностью (1,5 кг/мес). В целом по группе отмечалось незначительное снижение средних значений массы тела с 71±12 до 69,4±11,7 кг, сопровождавшееся недостоверным (р=0,21) снижением средних показателей ИМТ с 26±4 кг/м2 до 25,6±4,17 кг/м2.
У пациенток-нонреспондеров в структуре эндокринных дисфункций до коррекции преобладали специфические симптомы СНГП – галакторея, опсоменорея и снижение либидо. В процессе корректирующей терапии частота встречаемости эндокринных симптомов практически не изменилась. Можно отметить, что у 1 пациентки возобновился менструальный цикл, у 1 пациентки нормализовался аппетит и 2 больных отмечали нормализацию сексуальной активности. Повышение массы тела отмечалось стабильно у 14,3% пациенток на протяжении всего исследования. В среднем масса тела пациенток изменилась незначительно − с 77±19 кг до 76,9±17,2 кг. Средние значения ИМТ за весь период коррекции также практически не изменились (28,6±6,7 кг/м2 и 28,3±6,15 кг/м2 соответственно)
Сравнительная частота встречаемости эндокринных дисфункций у больных 2-й группы в зависимости от терапевтического эффекта представлена в табл. 2.
Как видно из данных табл. 2, у респондеров 2-й группы в фоновой структуре СНГП преобладали метаболические нарушения, представленные повышением массы тела и усилением аппетита. Динамика редукции этой симптоматики была следующей: уже на 1-й неделе у пациенток нормализовался аппетит, затем на 2-й неделе стабилизировалась масса тела. Средние значения массы тела изменялись незначительно – с 75,1±11,6 кг до 73,9±12,1 кг, также как и ИМТ (28,1±4,6 кг/м2 до 27,6±4,2 кг/м2 соответственно). Интенсивность галактореи постепенно снижалась и спустя 4 нед полностью редуцировалась у большинства пациенток. К окончанию исследования только у 1 пациентки отмечались единичные капельные выделения при надавливании на молочные железы.
В отношении нормализации НМЦ отмечались следующие особенности. У пациенток с опсоменореей по окончании коррекции менструальный цикл не восстановился только у 1 пациентки. Симптомы олигоменореи редуцировались у большинства пациенток уже к следующему циклу. Однако у двух пациенток симптомы сохранились, но уже в меньшей степени выраженности. Снижение либидо было более резистентно к терапии бромокриптином, только в одном случае удалось спустя 1 мес после начала лечения нормализовалось сексуальное влечение.
Оценивая структурно-динамические характеристики у частичных респондеров 2-й группы, можно отметить значительный процент встречаемости фоновых метаболических нарушений в виде повышения массы тела, которое более чем у половины этих пациенток сопровождалось усиленным аппетитом (см. табл. 2). Динамика редукции метаболических расстройств не отличалась от наблюдавшейся у респондеров. Однако следует отметить, что эффективность терапии бромокриптином в данном случае была максимальной и привела к полной редукции метаболических нарушений (р=0,004 и р=0,038 соответственно). Отмечалось снижение средних значений массы тела и ИМТ, не достигающее статистической достоверности: 79,5±14,3 кг и 77±13,9 кг (р=0,41); 28,8±4,5 кг/м2 и 27,9±4,7 кг/м2 (р=0,32).
Следует отметить, что в обеих группах у респондеров и частичных респондеров отмечалось снижение средних показателей массы тела, не достигающее статистической значимости. При этом динамика доли пациентов, у которых наблюдалась стабилизация массы тела, была более выраженной при терапии бромокриптином. Вместе с тем сравнение терапевтических групп по данному критерию и определение статистической значимости различий не оценивалось в связи с малочисленностью выборок.
Встречаемость галактореи, как и метаболических нарушений, также была достаточно велика (6/10), и к окончанию коррекции у большинства пациенток данная симптоматика сохранилась, но уже с меньшей интенсивностью выделений из молочных желез. Спустя 1 мес терапии, у 2 пациенток восстановился менструальный цикл, при этом проявления олигоменореи сохранялись в 10% случаев. Нормализация сексуальной активности отмечена только у 1 пациентки из 5, спустя 3 нед приема бромокриптина. В остальных случаях, как и у респондеров, положительной терапевтической динамики в отношении снижения либидо не наблюдалось.
Динамика уровня пролактина у больных в процессе корректирующей терапии представлена на рис. 3, 4.
Как видно из данных рис. 3 и 4, средние фоновые показатели пролактина значительно превышали референтные значения у пациенток обеих групп вне зависимости от эффективности терапии каберголином (Достинексом) и бромокриптином. На 2-м этапе исследования отмечалось достоверное (р<0,05) снижение средних значений уровня пролактина у респондеров (на 73 и 66%) и частичных респондеров (на 32 и 34%) в 1-й и 2-й группах соответственно. Следует отметить, что у респондеров средний уровень пролактина после проведения коррекции был достоверно (р<0,05) ниже по сравнению с частичными респондерами и нонреспондерами и находился в отличие от последних двух в нормативном диапазоне. Динамика средних показателей уровня пролактина у нонреспондеров при терапии каберголином и бромокриптином имела различия. Так в 1-й группе отмечалось незначительное (на 8%) снижение уровня гормона, тогда как при терапии бромокриптином происходило его повышение (на 12%).
В процессе терапии каберголином у трех пациенток были выявлены побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Они проявлялись незначительным снижением систолического давления, в среднем не более 20 мм рт. ст., при этом субъективные жалобы на состояние здоровья данные пациентки не предъявляли. В дальнейшем, спустя 1–2 недели приема каберголина, систолическое артериальное давление нормализовывалось.
Среди побочных эффектов, отмеченных в период терапии бромокриптином, обращает на себя внимание диспептическая симптоматика, которая проявилась у 5 пациенток в виде тошноты, кроме этого 2 из них предъявили жалобы на тахикардию с частотой пульса не выше 100 ударов в 1 мин. Как и при терапии каберголином, данные побочные проявления носили временный характер и были характерны для первых 2 нед корректирующей терапии.
Таким образом, каберголин (Достинекс) и бромокриптин являются препаратами, в целом сопоставимыми по эффективности в отношении СНГП у больных с расстройствами шизофренического спектра. Следует подчеркнуть, что ни в одном случае при проведении корректирующей терапии указанными препаратами не было зафиксировано обострений психопатологической симптоматики.
Каберголин (Достинекс) превосходит бромокриптин, во-первых, по влиянию на уровень пролактина, что проявляется в снижении показателей гормона у всех больных, включая нонреспондеров, и, во-вторых, – большей пропорцией частичных респондеров, что дает основания предполагать наличие более гармоничной редукции клинических и гормональных проявлений СНГП при терапии каберголином (Достинексом).
Обращает на себя внимание выявленное в настоящем исследовании расхождение с нашими ранее опубликованными данными [1, 2, 3] о более высокой эффективности стандартного курса корректирующей терапии бромокриптином, наблюдавшейся в пределах 85–88%. Вполне возможно, что это связано с тем, что предыдущие данные были получены нами на выборке больных, находящихся на терапии рисперидоном, в отличие от данного исследования, в котором спектр основной поддерживающей терапии был иным.
Следует подчеркнуть, что оба препарата хорошо переносятся больными за счет постепенной титрации и умеренных дозировок применяемых корректоров. В то же время необходимо отметить, что режим дозирования каберголина (Достинекса) 1–2 раза в неделю является более оптимальным и удобным по сравнению с бромокриптином и позволяет снизить суточную фармакологическую загруженность больного. Это способствует соблюдению режима приема как основной, так и корректирующей терапии, высокой комплаентности и повышению качества жизни пациентов с психическими заболеваниями.
Список исп. литературыСкрыть список1. Буланов В.С., Горобец Л.Н. Корректирующая терапия эндокринных дисфункций каберголином у пациенток с параноидной шизофренией, принимающих рисперидон. Материалы общерос. конфер. Взаимодействие специалистов в оказании помощи при психических расстройствах. М., 2009; с. 367–8.
2. Буланов В.С., Горобец Л.Н. Коррекция побочных эффектов рисперидона при противорецидивной терапии фазнопротекающих эндогенных психозов. Новые достижения в терапии психических заболеваний. Под ред. С.Н.Мосолова. М.: БИНОМ, 2002; с. 180–8.
3. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции и нейролептическая терапия. М.: Медпрактика-М, 2007.
4. Горобец Л.Н., Буланов В.С. Место карбеголина (достинекса) в корректирующей терапии синдрома нейролептической гиперпролактинемии. Психиатрия и психофармакотерапия. 2010; 12 (3): 28–32.
5. Горобец Л.Н., Буланов В.С., Литвинов А.В. и др. Практические рекомендации по диагностике, коррекции и профилактике нейроэндокринных дисфункций у психически больных в процессе нейролептической терапии. М.: Медпрактика-М, 2010.
6. Дзеранова Л.К., Бармина И.И. Особенности диагностики и лечения гиперпролактинемического синдрома. Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. 2009; (1): 10–7.
7. Калинченко С.Ю. Шаг вперед в лечении гиперпролактинемии. Избранные лекции. М.: Практическая медицина, 2010; с. 1–94.
8. Психонейроэндокринология. Под ред. П.Д.Шабанова, Н.С.Сапронова. СПб.: Информнавигатор, 2010.
9. Cavallaro R, Cocchi F, Angelone SM et al. Cabergoline treatment of risperidone-induced hyperprolactinemia: a pilot study. J Clin Psychiatry 2004; 65 (2): 187–90.
10. De Rosa M, Zarrilli S, Vitale G et al. Six Months of Treatment with Cabergoline Restores Sexual Potency in Hyperprolactinemic Males: An Open Longitudinal Study Monitoring Nocturnal Penile Tumescence. Clin Endocrinol Metab 2003; 89 (2): 621–5.
11. Di Sarno A, Landi ML, Cappabianca P et al. Resistance to cabergoline as compared with bromocriptine in hyperprolactinemia: prevalence, clinical definition, and therapeutic strategy. Clin Endocrin Metab 2001; 86 (6): 5256–61.
12. Gillam MP, Middler S, Freed DJ et al. The novel use of very high doses of cabergoline and a combination of testosterone and an aromatase inhibitor in the treatment of a giant prolactinoma. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87 (10).
13. Madhusoodanan S, Parida S, Jimenez C. Hyperprolactinemia associated with psychotropics – a review. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2010; 25; 281–97.
14. Ono M, Miki N, Kawamata T et al. Prospective study of high-dose cabergoline treatment of prolactinomas in 150 patients. J Clin Endocrin Metab 2008; 9.
15. Pollice R, Giovambttista E, Tomassini A et al. Risperidone-induced symptomatic hyperprolactinemia in youth with schizophrenia: efficacy and tolerability of cabergoline treatment. Clin Ter 2007; 158 (2): 121–6.