Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2011

V.E.Medvedev
Russian Peoples Friendship University

Антипсихотическая терапия пациентов с шизофренией – это динамический процесс, который часто включает изменение схемы лечения, инициируемое лечащим врачом, пациентом или обоими. Продолжительный прием препарата ассоциируется с лучшими клиническими и функциональными результатами и считается мерой его эффективности, безопасности и переносимости с точки зрения пациентов и врачей.
Основные причины прекращения антипсихотической терапии обычно изучаются в клинических исследованиях; при этом исследователю зачастую приходится определять, какая из нескольких причин является основной. В исследовании CATIE (клиническое изучение эффективности антипсихотической терапии), например, такие причины категоризованы следующим образом: «отсутствие эффективности», «лекарственная непереносимость», «решение пациента» или «другое». Такие генерализованные критерии информативны, но не отражают специфические причины, приводящие к прекращению антипсихотической терапии с точки зрения пациента, врача или обоих. Более того, причины продолжения антипсихотической терапии вообще исследуются редко. Чтобы восполнить эти пробелы, были разработаны два показателя для оценки специфических причин прекращения/продолжения антипсихотической терапии (RAD): с точки зрения врача (RAD-Q) и пациента (RAD-I).
Основной целью анализа была идентификация главных причин для продолжения/прекращения приема антипсихотика с точки зрения пациентов и врачей. Авторы определяли уровень конкордантности между причинами, указанными пациентами и врачами, для продолжения/прекращения приема антипсихотика, а также оценивали отличия этих причин у пациентов, принимающих различные антипсихотические препараты (оланзапин или рисперидон).

Дизайн исследования
Данные были получены во время 12-недельного рандомизированного двойного слепого исследования с гибкими дозами, проводившегося с мая 2006 г. по декабрь 2007 г. В исследовании участвовали 76 исследовательских центров (64 в США, 6 в Аргентине, 4 в России, 2 в Пуэрто-Рико). В исследовании изучалось, является ли ранний ответ на терапию антипсихотиком (рисперидоном) предиктором дальнейшей эффективности препарата и является ли быстрый перевод нонреспондеров к рисперидону на другой антипсихотик (оланзапин) лучшей стратегией, чем продолжение приема начальной терапии рисперидоном.

Методы исследования
Для оценки причин прекращения/продолжения антипсихотической терапии (RAD) были разработаны и валидизированы два метода измерения. Один метод представлял собой полуструктурированное интервью, проводимое обученным интервьюером для определения причин, побудивших пациента прекратить либо продолжать антипсихотическую терапию (RAD-I); второй – опросник для определения точки зрения клинициста на причины прекращения/продолжения антипсихотической терапии (RAD-Q). RAD-I и RAD-Q содержали по 25 пунктов для оценки причин прекращения антипсихотической терапии и по 18 пунктов для оценки причин продолжения антипсихотической терапии.
Опросники применялись в начале (baseline) и в конце исследования либо преждевременного прекращения участия в нем. Обследование на baseline изучало причины прекращения антипсихотической терапии, применявшейся до включения в исследование; обследование в конечной точке – причины продолжения (завершение исследования) либо прекращения (досрочное выбытие из исследования) приема изучаемого препарата. Пункты опросника представлены в табл. 1. Каждая из причин была квалифицирована как «главная причина», «очень важная причина», «довольно важная причина», «незначительная причина», «не является причиной». Также была определена «одна наиболее важная причина».
По результатам исследования проводился статистический анализ. Детали этого исследования доступны в Регистре клинических исследований (Clinical Trial Registry NCT00337662).
Характеристика выборки. В исследование включены 628 пациентов (от 18 до 65 лет), отвечавших критериям для шизофрении, шизоаффективного расстройства и шизофрениформного расстройства по DSM-IV.
Пациенты отвечали следующим психопатологическим критериям тяжести состояния:

1. общее количество баллов по шкале BPRS более или равно 45;
2. количество баллов 4 и более по как минимум двум из следующих пунктов шкалы BPRS: концептуальная дезорганизация, подозрительность, галлюцинаторное поведение, необычное содержание мыслей;
3. количество баллов 4 и более по шкале CGI-S.

Обострение шизофрении должно было длиться не менее 2 нед до включения в исследование.
Пациенты получали простым слепым методом рисперидон в гибкой дозировке (2–6 мг/сут) в течение 2 нед. За это время они классифицировались как «ранние» респондеры (улучшение общего балла по шкале PANSS 20% и более от baseline до 2-й недели) и «ранние» нон-респондеры. Ни пациенты, ни врачи не знали, к какой группе относится тот или иной пациент. Респондеры в двойной слепой фазе продолжали получать рисперидон. Нон-респондеры были рандомизированы (в соотношении 1:1) для получения оланзапина (10–20 мг/сут) либо рисперидона (2–6 мг/сут) на протяжении 10 нед.

Результаты исследования
Из 628 скринированных пациентов 596 начали принимать назначенный препарат. Характеристики пациентов на baseline, представленные в табл. 2, свидетельствуют о том, что средний возраст пациентов был около 40 лет, большинство пациентов мужского пола, африканцы. Пациенты страдали хроническим психическим заболеванием (средняя длительность заболевания 15,1 лет), согласно общему баллу по шкале PANSS как минимум умеренно либо выражено больны.
Причины прекращения предшествующей антипсихотической терапии. И для пациентов, и для врачей «одной наиболее важной причиной» стало «отсутствие улучшения или усиление симптоматики»; на втором месте оказались «нежелательные явления» (табл. 3).
Около 17% пациентов и врачей не назвали «одну наиболее важную причину» прекращения приема антипсихотической терапии, но указали несколько главных причин. В нисходящем порядке наиболее частыми причинами прекращения приема антипсихотической терапии с точки зрения и врачей, и пациентов оказались: «отсутствие улучшения или усиление позитивной симптоматики», «нежелательные явления», «стоимость препарата», «пациент считает, что больше не требуется прием препарата», «страховка не покрывает стоимости препарата». У пациентов, с которыми было проведено интервью (RAD-Q) на baseline, был значительно выше общий балл по подшкале негативных расстройств PANSS и значительно ниже общий балл по шкале MADRS, чем у пациентов, не участвовавших в опросе. По другим характеристикам эти две группы пациентов не отличались.
Причины прекращения приема препарата исследования. Из 596 пациентов, начавших прием препарата исследования, 292 (49%) досрочно прекратили участие в исследовании. Из 292 пациентов 142 указали «одну наиболее важную причину» прекращения участия в исследовании и 158 указали «главные причины» этого. И пациенты, и врачи назвали «отсутствие улучшения или усиление позитивной симптоматики» и «нежелательные явления» «одной наиболее важной причиной» прекращения приема препарата исследования (табл. 4).
Некоторые пациенты (13,4%) и врачи (17,8%) не назвали «одну наиболее важную причину» прекращения приема препарата исследования. Для пациентов на 3-м месте оказалось «кто-либо посоветовал пациенту прекратить прием препарата исследования», на 4-м – «другие причины», на 5-м – «отсутствие улучшения или усиление негативной симптоматики». Для врачей на 3-м месте оказалось «пациент не соблюдал режим приема препарата», на 4-м – «отсутствие улучшения или ухудшение настроения» и 5-е место разделили «кто-либо посоветовал пациенту прекратить прием препарата исследования» и «отсутствие улучшения или усиления негативной симптоматики». У пациентов, ответивших на вопросы RAD-I, на baseline был значительно ниже общий балл по шале PANSS и менее вероятен диагноз биполярного варианта шизоаффективного расстройства, чем у не отвечавших на RAD-I. По другим характеристикам обе группы пациентов не различались.
Причины продолжения приема препарата исследования. Из 596 пациентов, начавших прием препарата исследования, 304 (51%) полностью закончили исследование и большинство из них (78%, или 237 из 304) ответили на RAD. И для пациентов, и для врачей «одной наиболее важной причиной» продолжения терапии было «улучшение позитивной симптоматики» и «улучшение функционального статуса» (например, самообслуживание, работа) и «ощущение улучшения состояния» у пациента (табл. 5).
Некоторые пациенты (17,9%) и врачи (14,5%) не назвали «одну наиболее важную причину» продолжения приема препарата исследования, но указали как минимум одну «главную причину». У пациентов, ответивших на вопросы RAD-I, были значительно выше общие баллы по шкале PANSS и по подшкале негативных расстройств PANSS, чем не отвечавших на RAD-I.
Соответствие между ответами пациентов и врачей. Процент соответствия ответов пациентов и их врачей по поводу причин прекращения приема антипсихотической терапии, применявшейся до начала участия в исследовании, был достаточно высок и составлял от 67 до 99%. Корреляции также в основном были высоки (0,49–0,86), кроме одного пункта с недостаточной вариативностью в ответах – «новое состояние, развившееся в ответ на прием препарата», κ=0,36 κ. Процент соответствия между каждой из причин прекращения приема препарата исследования варьировал от 75 до 100%; значения κ – от 0,47 до 1,00, кроме трех пунктов с недостаточной вариативностью в ответах. Процент соответствия между каждой из причин продолжения приема препарата исследования варьировал от 58 до 88%; значения κ варьировались от 0,53 до 0,70.
Причины прекращения и продолжения терапии оланзапином и рисперидоном. Из 596 пациентов, начавших прием препарата исследования, 378 оказались ранними нонреспондерами к рисперидону, которые двойным слепым методом были рандомизированы для продолжения лечения рисперидоном либо оланзапином. Из этих 378 пациентов 257 (68%) ответили на вопросы RAD; 163 указали причины продолжения и 94 – причины прекращения приема препарата исследования. Уровень досрочного прекращения участия в исследовании не отличался значимо у ранних нонреспондеров к рисперидону, которые продолжили лечение им, и у продолживших лечение оланзапином (41,2% против 46,8).
Причины прекращения приема препарата исследования. Выявлено, что «одна наиболее важная причина» и главные причины прекращения приема препарата исследования были одинаковы для групп оланзапина и рисперидона с точки зрения и пациентов, и врачей. «Одной наиболее важной причиной» для прекращения приема препарата исследования было «отсутствие улучшения или усиление позитивной симптоматики» [RAD-I, 25,6% (n=11) и 27,9% (n=12)], на 2-м месте – «нежелательные явления» [RAD-I, 25,6% (n=11) и 23,3% (n=10)] для оланзапина и рисперидона соответственно. Наиболее частыми нежелательными явлениями при приеме оланзапина оказались увеличение массы тела, седация и акатизия; в группе рисперидона – увеличение массы тела, тремор, седация и гиперпролактинемия.
Причины продолжения приема препарата исследования. Установлено, что «одна наиболее важная причина» и главные причины продолжения приема препарата исследования были одинаковы для групп оланзапина и рисперидона с точки зрения и пациентов, и врачей. «Одной наиболее важной причиной» для продолжения приема препарата исследования оказалось «уменьшение позитивной симптоматики» [RAD-I, 47,8% (n=32) и 33,8% (n=24)], на 2-м месте оказалось «ощущение улучшения состояния» [RAD-I, 22,4% (n=15) и 14,1% (n=10)] для оланзапина и рисперидона соответственно.

Обсуждение
Данное исследование предоставляет систематическую проспективную и детализированную информацию о специфических причинах, способных побудить пациента или врача инициировать прекращение приема атипичного антипсихотика при лечении шизофрении. При использовании двух недавно разработанных и валидизированных методов измерения (опросников) в настоящем исследовании было выявлено, что эффективность (особенно в отношении позитивной симптоматики) в большей степени, чем побочные эффекты, является основной причиной для прекращения либо продолжения приема антипсихотического препарата. В дополнение к высокому уровню конкордантности между точками зрения пациентов и врачей в настоящем исследовании было выявлено, что причины прекращения и продолжения приема антипсихотического препарата несколько различаются. Хотя и то, и другое, по-видимому, зависит от влияния препарата на позитивную симптоматику; на решение пациента продолжить прием препарата также оказывает влияние его субъективное восприятие улучшения состояния, в то время как на решение прекратить прием антипсихотика влияют эффективность лекарства и профиль побочных явлений.
В результате исследования получена клинически значимая информация о специфических факторах, определяющих принятие решения о назначении/прекращении приема препарата в клинической практике. Выявлено, что пациенты могут точно определить причины продолжения или прекращения приема антипсихотика. И хотя основные причины прекращения антипсихотической терапии с точки зрения врача обычно изучаются в клинических исследованиях, обычно используемая широкая категория (например, «отсутствие эффекта») недостаточно информативна, так как не позволяет определить специфических причин, стоящих за этим. Знание специфических причин, побуждающих пациента прекратить прием антипсихотика, может помочь врачу лучше изменять схему лечения в соответствии с индивидуальными потребностями каждого пациента.
Настоящие данные также свидетельствуют в пользу того, что причины прекращения и продолжения приема препарата одинаковы у пациентов, принимающих различные антипсихотики (рисперидон или оланзапин). Далее выявлено, что значительное число пациентов и врачей (13,4 до 17,9%) не могли назвать «одну наиболее важную причину» продолжения или прекращения приема препарата, но вместо этого могли указать несколько «главных причин». Эти результаты имеют клиническое и научное значение в том плане, что врачи должны опрашивать пациентов о различных причинах, а методы определения причин прекращения приема препарата исследования в клинических исследованиях нуждаются в доработке.
Данные сопоставимы с результатами предыдущих исследований и свидетельствуют о том, что решение о прекращении или продолжении приема антипсихотика определяется в основном эффективностью препарата, хотя решение о прекращении антипсихотической терапии часто является сложным, динамическим и вариабельным процессом, находящимся под влиянием различных факторов. Результаты, полученные при использовании RAD, также соотносятся с результатами других исследований, которые используют измерение отношения пациентов к лекарству либо субъективное ощущение «улучшения состояния» у пациента. Плохой ответ на терапию и восприятие пациентом отсутствия успехов в терапии в большей степени, чем нежелательные явления при приеме препарата, являются причиной прекращения приема антипсихотической терапии.
Настоящие данные необходимо анализировать с позиций ограничений настоящего исследования. Во-первых, у участников исследования было обострение шизофрении, и они были как минимум умеренно больны (по CGI), поэтому уменьшение позитивной симптоматики, вероятно, будет очень высоко цениться и врачами, и пациентами. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения полученных результатов на выборках пациентов, не находящихся в состоянии острого психоза. Во-вторых, это было 12-недельное двойное слепое рандомизированное исследование, поэтому неясно, подтвердятся ли полученные результаты в открытых исследованиях и клинической практике либо в более длительных исследованиях.
В-третьих, не всем пациентам был доступен RAD, а характеристики на baseline тех пациентов, с которыми было проведено данное интервью, значительно отличались от показателей не отвечавших на RAD пациентов. Это указывает на систематическую ошибку отбора в готовности отвечать на вопросы RAD. Поэтому неясно, каким образом показатели симптоматики на baseline оказывали влияние на ответы пациентов и имело ли место такое влияние. В-четвертых, только небольшая часть участников исследования досрочно прекратили участие в нем, поэтому для анализа причин прекращения приема препарата исследования доступна лишь небольшая выборка. Ограничение усиливается при сравнении субгрупп еще меньшего размера – пациентов, принимавших рисперидон и оланзапин, среди нонреспондеров к рисперидону. Кроме того, данные о разработке и валидизации RAD еще не были опубликованы в престижных научных журналах.