Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2011

Risset alone and its combination with dextran 40 as a treatment
of schizophrenia negative symptoms and neurocognitive impairment:
a comparative study

D.L.Shapovalov, T.M.Polozova
Voronezh Region Clinical Psychoneurological Dispancery

Актуальность проблемы
В современных исследованиях социальной адаптации больных шизофренией [1] показано, что ее успешность определяется в большей мере выраженностью негативных симптомов (НС) и нейрокогнитивного дефицита (НКД), чем позитивной симптоматики. Атипичные нейролептики, в частности рисперидон, способны уменьшать выраженность НС и НКД у больных шизофренией [2, 3]. Однако соответствующие исследования касаются оригинального препарата, в то время как влияние дженериков рисперидона на выраженность НС и НКД у больных шизофренией целенаправленно не изучались, поскольку принятая в РФ процедура регистрации дженериков не подразумевает определения терапевтической эквивалентности.
Для клинической практики немаловажно, что влияние рисперидона на выраженность НС и НКД может нивелироваться его побочными эффектами – экстрапирамидными расстройствами [9, 11]. Последние могут наблюдаться более чем у 20% пациентов, получающих данный препарат в средних терапевтических дозах [8]. Наиболее важным фактором риска экстрапирамидных побочных эффектов рисперидона является фоновая органическая патология ЦНС [4]. Соответственно для наиболее полной реализации реабилитационного потенциала рисперидона представляется более рациональным не профилактическое назначение корректоров, которое рассматривается рядом авторов [7] как врачебная ошибка, а проведение «терапии прикрытия», снижающей выраженность фоновых нарушений микроциркуляции и метаболизма головного мозга.
Одним из возможных вариантов такой терапии являются инфузии реополиглюкина (декстран 40). По существующим данным [6], инфузии декстрана 40 приводят к улучшению реологических свойств крови, стабилизации параметров системной гемодинамики, выходу межклеточной жидкости в сосудистое русло (что способствует снижению выраженности внутричерепной гипертензии). Следует отметить, что влияние инфузий декстрана 40 на переносимость терапии психотропными средствами, в том числе и атипичными нейролептиками, до настоящего времени целенаправленно не изучалось.
Исходя из сказанного целью исследования была оценка влияния дженерика рисперидона – препарата Риссет – и его комбинации с инфузиями декстрана 40 на выраженность НС и НКД у амбулаторных больных шизофренией.

Пациенты и методы исследования
В исследование были включены 55 амбулаторных пациентов с ранее установленным диагнозом параноидной шизофрении (МКБ-10: F 20.0) в возрасте 18–45 лет, удовлетворяющих следующим критериям включения:

1. длительность катамнестического наблюдения не менее 12 мес;
2. наличие за период катамнестического наблюдения 2 и более психотических эпизодов, в структуре которых присутствовал хотя бы один из симптомов 1-го ранга [12] либо наличие хотя бы одного симптома 1-го ранга, констатированное в медицинской документации в течение 12 мес катамнестического наблюдения;
3. наличие клинически очерченных, специфичных для шизофрении дефицитарных симптомов в эмоционально-волевой и ассоциативной сферах;
4. состояние частичной ремиссии с остаточной продуктивной симптоматикой на момент включения в исследование;
5. постоянная поддерживающая терапия оральными формами трифлуоперазина или галоперидола в средних терапевтических дозах (5–15 мг/сут) либо комбинацией указанных препаратов и клозапина.

Исключались пациенты с хронической соматической патологией в стадии декомпенсации, сахарным диабетом, индексом массы тела более 25, непереносимостью рисперидона или декстрана 40 в анамнезе, предшествующим опытом неэффективной терапии рисперидоном, выраженными экстрапирамидными расстройствами, требующими постоянного приема корректоров, лишенные дееспособности. В случае обострения продуктивной симптоматики в ходе исследования пациенты также исключались и переводились на терапию, соответствующую характеру ведущего психопатологического синдрома.
До начала исследования пациентам в доступной форме разъяснялись его цель, используемые методы, возможные неудобства, ожидаемые результаты, особенности действия исследуемых препаратов, предоставлялась информация о возможных альтернативных методах лечения, после чего пациенты подписывали информированное согласие.
Пациентов с использованием таблицы случайных чисел рандомизировали в 3 однородные группы: 1-я (n=18, активный контроль) продолжала прием ранее назначенной терапии в сочетании с инфузиями раствора «Трисоль» по 200,0 в/в капельно 1 раз в день в течение первых 10 дней; 2-я (n=18, терапевтическая) была одномоментно переведена на терапию Риссетом в индивидуально подобранных дозах от 2 до 8 мг/сут в 1–3 приема и получала инфузии раствора «Трисоль» по 200,0 в/в капельно 1 раз в день в течение первых 10 дней; 3-я (n=19, терапевтическая) была одномоментно переведена на терапию Риссетом в индивидуально подобранных дозах от 2 до 8 мг/сут в 1–3 приема и получала инфузии декстрана 40 (реополиглюкин) по 200,0 в/в капельно 1 раз в день в течение первых 10 дней. Длительность наблюдения за пациентами всех групп составила 3 мес.
Методы исследования:

1. клинико-психопатологический – использовался с целью синдромальной квалификации текущего состояния и оценки критериев включения/исключения;
2. психометрический – оценка выраженности НС с использованием стандартизированной шкалы SANS (Scale for the Assessment of Negative Symptoms) в русскоязычной адаптации [5];
3. оценка выраженности НКД с использованием теста Струпа [5];
4. оценка выраженности экстрапирамидных расстройств с использованием общего балла стандартизированной шкалы Extrapyramidal Symptoms Rating Scale (ESRS) [10];
5. тонометрия – определение значений систолического артериального давления (САД), диастолического артериального давления (ДАД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) с использованием полуавтоматического тонометра.

Обследование проводилось до начала исследования (Д0) и далее, вплоть до завершения исследования, 1 раз в месяц. Для исключения влияния суточных колебаний состояния пациентов на выраженность исследуемых показателей все визиты проводились в первой половине дня.
При оценке выраженности НС определялись следующие показатели шкалы SANS: общий балл аффективного уплощения (AF) – от 0 до 35; общий балл алогии (AL) – от 0 до 20; общий балл абулии – апатии (APB) – от 0 до 15; общий балл ангедонии – асоциальности (ANS) – от 0 до 20; общий балл нарушения внимания (AD) – от 0 до 10. Обобщенные глобальные оценки признаков не определялись и не анализировались в связи с их субъективным харак­тером.
При оценке выраженности НКД определялись следующие показатели: время выполнения первой карты теста Струпа (TS1), время выполнения второй карты теста Струпа (TS2), число ошибок во второй карте теста Струпа (MS). Следует отметить, что показатель TS1 в большей мере характеризует нарушения темпа психических процессов, обусловленные неспецифическими для шизофрении причинами (в частности, экстрапирамидными побочными эффектами фармакотерапии), а показатели TS2 и MS – нарушения селективности внимания, тесно связанные с первичными дефицитарными расстройствами.
Исследование завершили 16 пациентов 1-й группы, 15 пациентов 2-й группы и 15 пациентов 3-й группы, данные по которым включены в окончательный анализ. Все случаи выбывания пациентов были обусловлены исключением в связи с обострением продуктивной психопатологической симптоматики. Различия в частоте обострений между группами исследования статистически недостоверны, что свидетельствует о сопоставимой эффективности применявшихся доз Риссета и стандартной психофармакотерапии в отношении позитивных симптомов.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием лицензионного программного обеспечения «Statistica for Windows».
Использовались методы дескриптивной статистики, параметрические и непараметрические методы оценки достоверности различий.

Результаты исследования и их обсуждение
В табл. 1 приведены базальные значения изучавшихся показателей в группах исследования.
Из приведенных в таблице данных видно, что статистически достоверные различия базальных значений изучавшихся показателей между группами исследования отсутствовали. Состояние пациентов на момент включения в исследование определялось дефицитарными расстройствами по астено-апатическому типу, о чем свидетельствуют сравнительно высокие значения показателей AF и APB. Структурные нарушения мышления были достаточно очерченными, но негрубыми, и проявлялись недостаточной целенаправленностью высказываний в беседе, резонерским характером суждений, отдельными элементами паралогии.
Наряду с астено-апатическими расстройствами для пациентов выборки исследования было характерно обостренное ощущение собственной измененности (на что косвенно указывает высокое значение показателя ANS), наличие частичной критики к состоянию, понимание необходимости врачебной помощи, что свидетельствует об их значительном реабилитационном потенциале, не реализованном в полной мере на фоне стандартной антипсихотической фармакотерапии. Имел место сравнительно выраженный нейрокогнитивный дефицит, являющийся одной из «мишеней» атипичных антипсихотиков. Экстрапирамидные расстройства имели легкую выраженность и были представлены сглаженностью мимики и пантомимики, мышечной ригидностью, тремором пальцев рук, языка, что соответствовало диагностическим критериям нейролептического паркинсонизма. Жалобы на мышечную скованность, как правило, предъявлялись только при целенаправленном расспросе. Показатели системной гемодинамики достоверно не отличались от условной нормы.
Динамика показателей выраженности НС у пациентов1-й группы (активный контроль) отражена на рис. 1.
Как видно из представленных на рис. 1 данных, у пациентов 1-й группы за время исследования не отмечалось статистически значимой динамики показателей выраженности НС.
Динамика показателей выраженности НС у пациентов2-й (Риссет 2–8 мг/сут) отражена на рис. 2.
Как видно из представленных на рис. 2 данных, у пациентов, получавших Риссет 2–8 мг/сут, начиная с Д30 отмечалось статистически достоверное (p<0,05) снижение показателей AF, AL, AD, нараставшее к Д60 и сохранявшееся на Д90. Клинически данной динамике соответствовали оживление мимических и эмоциональных реакций, большая активность и сосредоточенность в беседе, повышение уровня активности в повседневной жизни. Вероятно, наблюдавшаяся динамика обусловлена смягчением вторичных, фармакогенных дефицитарных расстройств, тесно взаимосвязанных с отмечавшимся у пациентов на фоне терапии типичными антипсихотиками нейролептическим паркинсонизмом. Об этом же свидетельствует и отсутствие статистически достоверных сдвигов показателей APB и ANS, отражающих, напротив, первичные дефицитарные проявления, – апато-абулические расстройства, аутизацию, нарушения межличностного взаимодействия.
Полученные данные свидетельствуют о том, что Риссет оказывает терапевтический эффект, аналогичный по силе действия и спектру оригинальному рисперидону.
Динамика показателей выраженности НС у пациентов3-й группы (Риссет 2–8 мг/сут + инфузии декстрана 40) отражена на рис. 3.
Как видно из представленных на рис. 3 данных, у пациентов 3-й группы, подобно пациентам 2-й группы, начиная с Д30, отмечалось статистически достоверное (p<0,05) снижение показателей AF, AL, AD, нараставшее к Д60 и сохранявшееся на Д90. В то же время в данной группе, начиная с Д3, отмечалось и статистически достоверное (p<0,05) снижение показателя APB, отсутствовавшее во 2-й группе. Кроме того, снижение показателя AF в интервале Д0–Д90 у пациентов данной группы составило 35,4% от исходного значения, а у пациентов 2-й группы – 23,2% (межгрупповые различия статистически достоверны, p<0,05). Клинически у пациентов 3-й группы по сравнению с пациентами 2-й отмечались не только оживление мимических и эмоциональных реакций, повышение активности в беседе с врачом и в повседневной жизни, но и некоторое расширение сферы интересов с частичным восстановлением утраченных форм деятельности (чтение книг, посещение занятий в отделении социальной реабилитации, самостоятельное приобретение лекарств). У некоторых пациентов с более грубой апато-абулической симптоматикой проявлялась ранее нехарактерная раздражительность в общении с членами семьи, при этом вербальное выражение недовольства со стороны больных было связано с реальными ситуациями пренебрежения их мнением и интересами. В целом у пациентов 3-й группы по сравнению с пациентами 2-й группы отмечалась более выраженная положительная динамика НС.
Динамика показателей теста Струпа у пациентов 1-й группы (активный контроль) отражена на рис. 4.
Как видно из представленных на рис. 4 данных, у пациентов группы активного контроля вплоть до завершения исследования не отмечалось статистически достоверной динамики показателей выраженности НКД.
Динамика показателей теста Струпа у пациентов 2-й группы (Риссет 2–8 мг/сут) отражена на рис. 5.
Как видно из представленных на рис. 5 данных, у пациентов, получавших Риссет 2–8 мг/сут, к Д30 отмечалось статистически достоверное (p<0,05) снижение показателей TS1 и TS2, в дальнейшем сохранявшееся вплоть до Д90. Это свидетельствует об улучшении временных характеристик произвольной психической деятельности при переводе пациентов с типичных антипсихотиков на Риссет, что соответствует клиническому впечатлению. По нашему мнению, данную динамику, как и описанную выше динамику показателей выраженности НС, можно связать в первую очередь со снижением выраженности вторичных, фармакогенных дефицитарных расстройств. Об этом свидетельствует и отсутствие статистически достоверной динамики показателя NS, отражающего нарушения селективности внимания, наиболее тесно связанные с первичными дефицитарными симптомами.
Динамика показателей теста Струпа у пациентов 3-й группы (Риссет 2–8 мг/сут + инфузии декстрана 40) отражена на рис. 6.
Как видно из представленных на рис. 6 данных, у пациентов 3-й группы, как и у пациентов 2-й группы, к Д30 отмечалось статистически достоверное (p<0,05) снижение показателей TS1 и TS2, в дальнейшем сохранявшееся вплоть до Д90. Однако улучшение временных характеристик произвольной психической деятельности на фоне терапии Риссетом в сочетании с инфузиями декстрана 40 было достоверно более выраженным, нежели на фоне монотерапии Риссетом. Так, у пациентов 2-й группы показатель TS1 в интервале Д0–Д90 снизился на 22,3% от исходного значения, показатель TS2 – на 8,1% от исходного значения. У пациентов 3-й группы показатель TS1 в интервале Д0–Д90 снизился на 24,8% от исходного значения, показатель TS2 – на 10,6% от исходного значения (межгрупповые различия статистически достоверны, p<0,05). На наш взгляд, выявленные различия в динамике показателей выраженности НКД могут быть обусловлены тем, что (как будет показано далее), на фоне инфузий декстрана 40 влияние Риссета на показатели системной гемодинамики выражено в меньшей степени. Это приводит к более стабильной перфузии головного мозга и как следствие – к повышению умственной работоспособности пациентов.
Динамика показателя выраженности экстрапирамидных расстройств – общего балла шкалы ESRS – в группах исследования отражена на рис. 7.
Как видно из представленных на рис. 7 данных, в группе активного контроля статистически достоверной динамики выраженности экстрапирамидных расстройств отмечено не было. Во 2-й группе (Риссет 2–8 мг/сут) и в 3-й группе (Риссет 2–8 мг/сут + инфузии декстрана 40) к Д30 отмечалось статистически достоверное (p<0,01) снижение общего балла шкалы ESRS, нараставшее на Д60 и сохранявшееся на Д90. При этом во 2-й группе редукция общего балла шкалы ESRS в интервале Д0–Д90 составила 28,9% от исходного значения, а в 3-й группе – 44,6% от исходного значения (межгрупповые различия статистически достоверны, p<0,05). Клинически у пациентов 1-й группы на всем протяжении исследования сохранялись симптомы нейролептического паркинсонизма. У пациентов 2-й группы на фоне монотерапии Риссетом симптоматика нейролептического паркинсонизма значительно смягчалась, но все же была клинически очерченной. У пациентов 3-й группы, получавших Риссет в комбинации с инфузиями декстрана 40, экстрапирамидные расстройства, как правило, имели субклиническую выраженность. Таким образом, инфузии декстрана 40 уменьшали выраженность экстрапирамидных побочных эффектов Риссета.
При анализе результатов тонометрии было установлено, что статистически достоверные различия между группами исследования по показателям САД, ДАД и ЧСС отмечались только на Д30. На Д60 и Д90 значения данных показателей во всех группах достоверно не отличались от Д0. Значения показателей САД, ДАД и ЧСС в группах исследования на Д30 представлены на рис. 8.
Как видно из представленных на рис. 8 данных, значения показателей САД, ДАД и ЧСС у пациентов 1-й группы на Д30 достоверно не отличались от таковых на Д0. У пациентов 2-й группы, получавших Риссет 2–8 мг/сут, отмечались статистически достоверные (p<0,05) снижение САД на 5,9% от исходного, ДАД на 14,3% от исходного, рост ЧСС на 11,0% от исходного. Клинически у 10 из 15 пациентов 2-й группы на данном визите отмечалась ортостатическая гипотензия с компенсаторной тахикардией. У пациентов 3-й группы, получавших Риссет 2–8 мг/сут в комбинации с инфузиями реополиглюкина, сдвиги показателей системной гемодинамики на Д30 были менее выражены – САД снизилось лишь на 2,9% от исходного, ДАД – на 6,9% от исходного, ЧСС возросла на 5,0% от исходного (межгрупповые различия статистически достоверны, p<0,05). Клинически ортостатическая гипотензия отмечалась лишь у 2 из 15 пациентов данной группы. Таким образом, инфузии декстрана 40 уменьшали выраженность вегетативных побочных эффектов Риссета.

По результатам исследования можно сделать следующие выводы.

1. На фоне терапии Риссетом у пациентов с шизофренией отмечается клинически значимое снижение выраженности негативной симптоматики и нейрокогнитивного дефицита, что свидетельствует о терапевтической эквивалентности Риссета и оригинального препарата.
2. Инфузии декстрана 40 улучшают переносимость терапии Риссетом, что позволяет добиться более существенных положительных сдвигов выраженности негативной симптоматики и нейрокогнитивного дефицита.