Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2010
Оценка негативного влияния психофармакологических лекарственных средств на когнитивные функции (реферат) №01 2010
Номера страниц в выпуске:49-53
Психотропные лекарственные средства можно классифицировать в том числе и по их способности влиять на когнитивные и психомоторные функции. При этом между классами психотропных препаратов, как и внутри отдельных групп, существуют определенные различия, обусловленные собственно фармакологическими особенностями лекарственного средства. Эти данные имеют существенное прикладное значение, так как использование в клинической практике лекарственных средств, не оказывающих нежелательного влияния на когнитивные функции пациента, означает желаемый терапевтический эффект (для врача) и возможность эффекти
Введение
Психотропные лекарственные средства можно классифицировать в том числе и по их способности влиять на когнитивные и психомоторные функции. При этом между классами психотропных препаратов, как и внутри отдельных групп, существуют определенные различия, обусловленные собственно фармакологическими особенностями лекарственного средства. Эти данные имеют существенное прикладное значение, так как использование в клинической практике лекарственных средств, не оказывающих нежелательного влияния на когнитивные функции пациента, означает желаемый терапевтический эффект (для врача) и возможность эффективно социально и профессионально функционировать (для пациента) при существенно уменьшенном потенциальном риске.
Все психоактивные лекарственные препараты оказывают то или иное воздействие на поведенческие/когнитивные особенности.
В таких положительных эффектах лечения, как изменение уровня тревоги/избегающего поведения заинтересованы и врач, и пациент. Они желательны и необходимы для достижения клинического улучшения. Однако в тех случаях, когда когнитивные нарушения уже присутствуют, сами по себе являются облигатным симптомом тревожного расстройства и/или депрессивного заболевания, усугубление состояния (ухудшение памяти, мышления, суждения и принятия решений) вследствие побочного воздействия лекарственного средства крайне нежелательно.
Оценка влияния фармакотерапии на поведение и когнитивные функции достаточно сложна. Тем не менее разработаны надежные психометрические тесты, которые при использовании в плацебо-контролируемых перекрестных исследованиях по соответствующей методике могут дать коэффициенты величины и степени влияния психотропных лекарственных средств на когнитивные и психомоторные функции.
Поскольку ни один тест сам по себе надежно не отражает уровни когнитивных и психомоторных навыков (тем более для выполнения рутинных повседневных задач), в исследованиях, рассматриваемых в настоящей статье, приводится целый ряд психометрических показателей, каждый из которых позволяет оценить самые разные аспекты когнитивного и профессионального функционирования.
Верифицированы результаты отдельных исследований, используемый набор тестов чувствителен в условиях положительного контроля (для оценки чувствительности психометрических тестов может быть использован препарат с доказанной способностью влияния на когнитивные функции). Без определения величины отрицательного когнитивного эффекта разных препаратов одноименной фармакологической группы/класса оценка побочных эффектов отдельных препаратов по отношению к когнитивным и поведенческим функциям имеет ограниченное клиническое значение. Результаты различных исследований вне зависимости от степени контроля предоставляют немного информации (в абсолютных значениях) о побочных эффектах отдельного препарата при невозможности их сравнить с другими психотропными средствами.
Тем не менее, комбинируя результаты доступных исследований одного терапевтического класса, можно не только надежно оценить степень/выраженность эффективного влияния отдельных лекарственных средств на когнитивное и поведенческое функционирование, но и классифицировать их по степени негативного воздействия.
Цель обзора – сравнение выраженности поведенческих расстройств, развившихся в результате побочных эффектов психотропных препаратов, с использованием опубликованных данных об эффектах этих препаратов в психометрических тестах психомоторного и когнитивного функционирования.
Методы
Получение данных
С помощью научных баз данных «MEDLINE» и «ISI Web of Science» проведен поиск материалов, касающихся использования современных психотропных средств с доказанной эффективностью.
Получены данные о влиянии лекарственных препаратов на объективные психометрические показатели и психомоторные функции. Исследуемая популяция состояла из здоровых добровольцев, у которых отсутствовали когнитивные/психологические нарушения или клинические состояния, способные повлиять на выполнение соответствующих психометрических тестов. Психометрическая оценка включала отдельные и комбинированные тесты сенсорных, моторных функций центральной нервной системы – ЦНС (табл. 1). В анализ включены данные исследований с двойным слепым перекрестным дизайном и плацебо-контролем, при этом чувствительность психометрических тестов должна быть подтвержденной результатами положительного внутреннего контроля.
Анализ данных
Для каждого препарата и определенной дозы рассчитывали число объективных психометрических показателей, используемых в каждый момент времени после введения препарата в различных исследованиях, а также общее число случаев, в которых обнаружено статистически значимое по сравнению с плацебо нарушение когнитивных функций. Величину когнитивных нарушений при применении различных доз отдельных препаратов определяли отдельными баллами тестов, в которых обнаружены психометрические нарушения, выражаемые в виде процента от общего числа используемых баллов психометрических тестов.
Когнитивные нарушения, вызванные отдельным препаратом, сравнивали с эффектами других препаратов с помощью пропорционального коэффициента когнитивных нарушений – ПКН (табл. 2). Расчет ПКН сравнивает когнитивное нарушение, вызванное отдельным препаратом, со средними нарушениями группы препаратов сравнения. Во всех исследованиях препаратами сравнения были препараты, используемые в качестве положительного внутреннего контроля. Чем выше ПКН, тем выраженнее относительное негативное влияние на поведение, вызванное отдельным веществом. Если препарат не обнаруживает признаков воздействия на когнитивные функции относительно других средств, то его ПКН составляет 0, в то время как ПКН препарата, профиль поведенческих изменений которого не будет отличаться от такового у группы сравнения, будет составлять 1. Наличие у отдельных препаратов ПКН, равного, например, 2 означает, что их отрицательное влияние на поведенческие функции в 2 раза больше, чем у группы сравнения; это же касается и остальных показателей ПКН.
Рассчитывали величину когнитивных нарушений (в %) и ПКН для таких препаратов, как амитриптилин, дотиепин, имипрамин, диазепам, лоразепам, оксазепам и миансерин, способность которых оказывать негативное влияние на когнитивное функционирование достаточно хорошо известна. Именно поэтому эти препараты были использованы в качестве положительного внутреннего контроля в рассматриваемых исследованиях.
Результаты
Используемые поисковые запросы позволили обнаружить 98 публикаций, из которых 49 были исключены из дальнейшего анализа по следующим причинам: отсутствие плацебо-контроля и/или положительного контроля, отсутствие двойного слепого дизайна, отсутствие перекрестного дизайна и наличие нескольких публикаций по одному исследованию. Кроме того, исследования были исключены и при наличии недостатков статистического анализа/неполном предоставлении данных, препятствующих расчету ПКН.
В анализ включены данные исследований, отвечающих критериям включения, с однократным и многократным введением психотропных препаратов. Величина когнитивного нарушения (в %) и ПКН всех рассмотренных препаратов/доз показала, что большинство препаратов, используемых для лечения обозначенных состояний в исследуемом диапазоне доз, обладает некоторым отрицательным влиянием на когнитивные функции, причем величина когнитивных нарушений заметно варьирует: флувоксамин – 1,2% и миансерин – 68%. Наибольшие внутриклассовые различия обнаружены у селективных ингибиторов обратного захвата серотонина – СИОЗС (табл. 3); флувоксамин (ПКН 0,08 относительно других СИОЗС) практически не вызывает ухудшения когнитивных функций, в то время как сертралин (ПКН 5,33) оказывает на функционирование влияние, превышающее среднее у СИОЗС более чем в 5 раз. У бензодиазепинов обнаружено минимальное внутриклассовое различие, однако сами по себе они оказывают значительное влияние (30–61,4%) на когнитивные функции, наиболее выраженное у лоразепама.
Обсуждение
Снижение качества жизни, личностный стресс, подавленность, ухудшение социальных связей говорят о необходимости лечения для уменьшения выраженности этих расстройств и коррекции их влияния на повседневную активность пациента. Однако многие препараты в большей или меньшей степени ухудшают когнитивные функции. Более того, они могут оказывать и антитерапевтическое действие за счет седации/спутанности/ухудшения памяти, увеличивать риск несчастного случая/получения травмы.
Несмотря на достаточное количество данных, необходимых для оценки величины когнитивных нарушений лекарственного генеза, следует соблюдать осторожность в определении уровней наблюдаемых отрицательных эффектов. Это связано и с тем, что объем информации для исследования дозозависимых эффектов отдельных препаратов слишком мал и нарушения, вызываемые максимальными изученными дозами, могут проявляться в недостаточной степени за счет усреднения используемых методик. Более того, недостаточно данных о влиянии препаратов на отдельные когнитивные области, и, следовательно, использование термина «когнитивное нарушение» отражает лишь широкий спектр когнитивных/поведенческих изменений. Тем не менее данные двойных слепых перекрестных плацебо-контролируемых исследований или исследований с положительным контролем можно считать наиболее достоверными. Демонстрируемые относительные различия в величине когнитивных изменений можно использовать как признак собственного (фармакологического) потенциала отдельных препаратов в отношении влияния на когнитивные функции.
Взаимоотношение нейротрансмиттеров, рецепторов, препаратов и когнитивного функционирования не носит прямого характера, а нейрохимический фундамент этих взаимодействий до конца не установлен. Однако ухудшение когнитивных и психомоторных функций лекарственного происхождения может быть следствием различных фармакологических механизмов, включая усиление
ГАМКергической нейротрансмиссии, блокаду центральных гистаминовых H1-рецепторов, блокирование a1-адренорецепторов, агонистическое действие m-опиоидных рецепторов, модуляцию никотиновых рецепторов и антихолинергическое действие.
Несмотря на то что серотонин и дофамин могут непосредственно влиять на когнитивное функционирование за счет изменения уровня возбуждения ЦНС, многие видимые различия между когнитивными эффектами СИОЗС относятся к их индивидуальному сродству к рецепторам и нейротрансмиттерам, не относящимся к серотониновой системе. Например, высокое сродство к a1-адренорецепторам (наблюдаемое у сертралина) связано с нарушением баланса и психомоторной координации, достаточным для увеличения риска падений у пожилых пациентов.
Пароксетин среди всех СИОЗС обладает наибольшим сродством к мускариновым рецепторами, и его применение связано с наибольшим риском ухудшения памяти.
В ряде исследований отмечено, что при оценке величины когнитивных нарушений при применении антидепрессантов следует учитывать влияние на церебральные s1-рецепторы. В опытах на животных было показано, что стимулирующее действие на s1-рецепторы ассоциировано с нейрогенезом, снижением тревожной симптоматики, усилением памяти и обучаемости, уменьшением стрессовой и обсессивно-компульсивной симптоматики.
Среди всех СИОЗС флувоксамин в дозах 50–200 мг обладает наибольшим сродством к s1-рецепторам в головном мозге человека. Его показатели превышают аналогичные у сертралина, флуоксетина и пароксетина в 2, 5 и 20 раз соответственно.
Флувоксамин является мощным агонистом s1-рецепторов в отличие от сертралина – антагониста s1-рецепторов.
Учитывая эти данные, можно предположить, что отсутствие когнитивных изменений на фоне приема флувоксамина, демонстрируемое в данном обзоре, может быть связано с его стимулирующим действием на s1-рецепторы, способным превышать и ослаблять «серотонинергическое» ухудшение когнитивных функций.
Известно, что трициклические антидепрессанты (ТЦА) и бензодиазепины, служащие в большинстве исследований данного обзора положительным контролем, оказывают отрицательное действие на поведенческое функционирование, препятствуя безопасному выполнения повседневных задач. ТЦА проявляют преимущественно антихолинергическое действие, вызывая нарушение когнитивных навыков (память, психические способности, психомоторная координация), и антигистаминергическое действие, приводящее к снижению общего возбуждения и психомоторного функционирования. Имеют место и нарушения регуляции сон–бодрствование, что приводит к дневной сонливости. Внутриклассовое сравнение психотропных препаратов показало, что ухудшение психомоторных и когнитивных функций, инициированное применением амитриптилина, вдвое превышает таковое у класса ТЦА в целом.
Известна способность бензодиазепинов оказывать отрицательное воздействие на когнитивные функции. Эффект, вероятно, связан с их неспецифическим воздействием на ГАМКА-рецепторный комплекс. Более того, структуры мозга, задействованные в процессе памяти, имеют большое сродство к бензодиазепинам вследствие широкого распространения в них ГАМКА-рецепторов.
В настоящем анализе наблюдали 10-кратное различие в поведенческих нарушениях внутри группы других антидепрессантов (диапазон ПКН 0,23–2,62).
Так, моклобемид оказывал незначительное антихолин-ергическое и антигистаминергическое действие, которое, вероятно, отвечало за когнитивные изменения. Этот препарат относится к средствам, оказывающим минимальное влияние на когнитивную функцию в этой группе.
Миансерин в свою очередь наиболее заметно ухудшает когнитивное функционирование.
Селективный b-адреноблокатор атенолол и неселективный адреноблокатор пропранолол, несмотря на способность изменять электрическую активность головного мозга, не вызывают каких-либо серьезных когнитивных изменений. Однако эти адреноблокаторы отличаются друг от друга степенью липофильности. В настоящем обзоре показано, что гидрофильный атенолол вызывает менее выраженные психомоторные и когнитивные изменения, чем высоколипофильный пропранолол.
Буспирон – частичный агонист с ингибирующим влиянием на 5HT1A-рецепторы в гиппокампе – области головного мозга, играющей важную роль в обучаемости и процессе памяти. Несмотря на наличие сведений о том, что буспирон не оказывает седативного действия и даже способен к «активации» структур мозга, в ряде чувствительных тестов показано наличие когнитивных ухудшений на фоне применения его препарата.
Прегабалин оказывает определенное влияние на когнитивное функционирование, однако по результатам лишь одного исследования. По этой причине необходимо проведение дополнительных исследований для объективной оценки его когнитивных влияний.
Оланзапин вдвое заметнее влияет на когнитивные функции, чем группа рассматриваемых препаратов в среднем. Препарат действует на моторные, сенсомоторные, когнитивные функции и память, причем это никак не связано с его общим седативным действием.
Многие используемые в настоящее время психотропные препараты обладают сходной клинической эффективностью. Однако они четко различаются по величине когнитивного эффекта лекарственного генеза, причем различия присутствуют как среди отдельных классов, так и среди препаратов одного класса. Именно поэтому способность препарата влиять на когнитивную функцию обязательно должна учитываться при выборе вида терапии. Лекарственные когнитивные нарушения, являющиеся результатом специфического действия препаратов или просто следствием активации/седации, оказывают «антитерапевтическое» действие при лечении разнообразных психических расстройств, особенно у амбулаторных пациентов или лиц, работа которых связана с четким соблюдением режима безопасности.
Заключение
В настоящем обзоре показано, что психофармакологические препараты можно классифицировать по их способности оказывать влияние на когнитивные и психомоторные функции. Эти различия существуют как среди отдельных классов, так и среди препаратов одного класса. Величина показателей отрицательного влияния на поведенческое функционирование наименьшая у СИОЗС (флувоксамин) и наибольшая у бензодиазепинов (лоразепам).
Проявляющиеся побочные поведенческие эффекты препятствуют терапевтическому действию и способствуют усилению риска несчастного случая, что чревато серьезными медико-юридическими последствиями. Данный обзор поможет врачам сделать рациональный выбор лекарственного препарата, который должен обеспечить не только максимальную эффективность лечения, но и безопасность. Такой выбор даст возможность пациенту точно соблюдать рекомендации врача и тем самым будет способствовать улучшению его состояния.
Int J Clin Pract, July 2009* 63 (7): 1085–94
Психотропные лекарственные средства можно классифицировать в том числе и по их способности влиять на когнитивные и психомоторные функции. При этом между классами психотропных препаратов, как и внутри отдельных групп, существуют определенные различия, обусловленные собственно фармакологическими особенностями лекарственного средства. Эти данные имеют существенное прикладное значение, так как использование в клинической практике лекарственных средств, не оказывающих нежелательного влияния на когнитивные функции пациента, означает желаемый терапевтический эффект (для врача) и возможность эффективно социально и профессионально функционировать (для пациента) при существенно уменьшенном потенциальном риске.
Все психоактивные лекарственные препараты оказывают то или иное воздействие на поведенческие/когнитивные особенности.
В таких положительных эффектах лечения, как изменение уровня тревоги/избегающего поведения заинтересованы и врач, и пациент. Они желательны и необходимы для достижения клинического улучшения. Однако в тех случаях, когда когнитивные нарушения уже присутствуют, сами по себе являются облигатным симптомом тревожного расстройства и/или депрессивного заболевания, усугубление состояния (ухудшение памяти, мышления, суждения и принятия решений) вследствие побочного воздействия лекарственного средства крайне нежелательно.
Оценка влияния фармакотерапии на поведение и когнитивные функции достаточно сложна. Тем не менее разработаны надежные психометрические тесты, которые при использовании в плацебо-контролируемых перекрестных исследованиях по соответствующей методике могут дать коэффициенты величины и степени влияния психотропных лекарственных средств на когнитивные и психомоторные функции.
Поскольку ни один тест сам по себе надежно не отражает уровни когнитивных и психомоторных навыков (тем более для выполнения рутинных повседневных задач), в исследованиях, рассматриваемых в настоящей статье, приводится целый ряд психометрических показателей, каждый из которых позволяет оценить самые разные аспекты когнитивного и профессионального функционирования.
Верифицированы результаты отдельных исследований, используемый набор тестов чувствителен в условиях положительного контроля (для оценки чувствительности психометрических тестов может быть использован препарат с доказанной способностью влияния на когнитивные функции). Без определения величины отрицательного когнитивного эффекта разных препаратов одноименной фармакологической группы/класса оценка побочных эффектов отдельных препаратов по отношению к когнитивным и поведенческим функциям имеет ограниченное клиническое значение. Результаты различных исследований вне зависимости от степени контроля предоставляют немного информации (в абсолютных значениях) о побочных эффектах отдельного препарата при невозможности их сравнить с другими психотропными средствами.
Тем не менее, комбинируя результаты доступных исследований одного терапевтического класса, можно не только надежно оценить степень/выраженность эффективного влияния отдельных лекарственных средств на когнитивное и поведенческое функционирование, но и классифицировать их по степени негативного воздействия.
Цель обзора – сравнение выраженности поведенческих расстройств, развившихся в результате побочных эффектов психотропных препаратов, с использованием опубликованных данных об эффектах этих препаратов в психометрических тестах психомоторного и когнитивного функционирования.
Методы
Получение данных
С помощью научных баз данных «MEDLINE» и «ISI Web of Science» проведен поиск материалов, касающихся использования современных психотропных средств с доказанной эффективностью.
Получены данные о влиянии лекарственных препаратов на объективные психометрические показатели и психомоторные функции. Исследуемая популяция состояла из здоровых добровольцев, у которых отсутствовали когнитивные/психологические нарушения или клинические состояния, способные повлиять на выполнение соответствующих психометрических тестов. Психометрическая оценка включала отдельные и комбинированные тесты сенсорных, моторных функций центральной нервной системы – ЦНС (табл. 1). В анализ включены данные исследований с двойным слепым перекрестным дизайном и плацебо-контролем, при этом чувствительность психометрических тестов должна быть подтвержденной результатами положительного внутреннего контроля.
Анализ данных
Для каждого препарата и определенной дозы рассчитывали число объективных психометрических показателей, используемых в каждый момент времени после введения препарата в различных исследованиях, а также общее число случаев, в которых обнаружено статистически значимое по сравнению с плацебо нарушение когнитивных функций. Величину когнитивных нарушений при применении различных доз отдельных препаратов определяли отдельными баллами тестов, в которых обнаружены психометрические нарушения, выражаемые в виде процента от общего числа используемых баллов психометрических тестов.
Когнитивные нарушения, вызванные отдельным препаратом, сравнивали с эффектами других препаратов с помощью пропорционального коэффициента когнитивных нарушений – ПКН (табл. 2). Расчет ПКН сравнивает когнитивное нарушение, вызванное отдельным препаратом, со средними нарушениями группы препаратов сравнения. Во всех исследованиях препаратами сравнения были препараты, используемые в качестве положительного внутреннего контроля. Чем выше ПКН, тем выраженнее относительное негативное влияние на поведение, вызванное отдельным веществом. Если препарат не обнаруживает признаков воздействия на когнитивные функции относительно других средств, то его ПКН составляет 0, в то время как ПКН препарата, профиль поведенческих изменений которого не будет отличаться от такового у группы сравнения, будет составлять 1. Наличие у отдельных препаратов ПКН, равного, например, 2 означает, что их отрицательное влияние на поведенческие функции в 2 раза больше, чем у группы сравнения; это же касается и остальных показателей ПКН.
Рассчитывали величину когнитивных нарушений (в %) и ПКН для таких препаратов, как амитриптилин, дотиепин, имипрамин, диазепам, лоразепам, оксазепам и миансерин, способность которых оказывать негативное влияние на когнитивное функционирование достаточно хорошо известна. Именно поэтому эти препараты были использованы в качестве положительного внутреннего контроля в рассматриваемых исследованиях.
Результаты
Используемые поисковые запросы позволили обнаружить 98 публикаций, из которых 49 были исключены из дальнейшего анализа по следующим причинам: отсутствие плацебо-контроля и/или положительного контроля, отсутствие двойного слепого дизайна, отсутствие перекрестного дизайна и наличие нескольких публикаций по одному исследованию. Кроме того, исследования были исключены и при наличии недостатков статистического анализа/неполном предоставлении данных, препятствующих расчету ПКН.
В анализ включены данные исследований, отвечающих критериям включения, с однократным и многократным введением психотропных препаратов. Величина когнитивного нарушения (в %) и ПКН всех рассмотренных препаратов/доз показала, что большинство препаратов, используемых для лечения обозначенных состояний в исследуемом диапазоне доз, обладает некоторым отрицательным влиянием на когнитивные функции, причем величина когнитивных нарушений заметно варьирует: флувоксамин – 1,2% и миансерин – 68%. Наибольшие внутриклассовые различия обнаружены у селективных ингибиторов обратного захвата серотонина – СИОЗС (табл. 3); флувоксамин (ПКН 0,08 относительно других СИОЗС) практически не вызывает ухудшения когнитивных функций, в то время как сертралин (ПКН 5,33) оказывает на функционирование влияние, превышающее среднее у СИОЗС более чем в 5 раз. У бензодиазепинов обнаружено минимальное внутриклассовое различие, однако сами по себе они оказывают значительное влияние (30–61,4%) на когнитивные функции, наиболее выраженное у лоразепама.
Обсуждение
Снижение качества жизни, личностный стресс, подавленность, ухудшение социальных связей говорят о необходимости лечения для уменьшения выраженности этих расстройств и коррекции их влияния на повседневную активность пациента. Однако многие препараты в большей или меньшей степени ухудшают когнитивные функции. Более того, они могут оказывать и антитерапевтическое действие за счет седации/спутанности/ухудшения памяти, увеличивать риск несчастного случая/получения травмы.
Несмотря на достаточное количество данных, необходимых для оценки величины когнитивных нарушений лекарственного генеза, следует соблюдать осторожность в определении уровней наблюдаемых отрицательных эффектов. Это связано и с тем, что объем информации для исследования дозозависимых эффектов отдельных препаратов слишком мал и нарушения, вызываемые максимальными изученными дозами, могут проявляться в недостаточной степени за счет усреднения используемых методик. Более того, недостаточно данных о влиянии препаратов на отдельные когнитивные области, и, следовательно, использование термина «когнитивное нарушение» отражает лишь широкий спектр когнитивных/поведенческих изменений. Тем не менее данные двойных слепых перекрестных плацебо-контролируемых исследований или исследований с положительным контролем можно считать наиболее достоверными. Демонстрируемые относительные различия в величине когнитивных изменений можно использовать как признак собственного (фармакологического) потенциала отдельных препаратов в отношении влияния на когнитивные функции.
Взаимоотношение нейротрансмиттеров, рецепторов, препаратов и когнитивного функционирования не носит прямого характера, а нейрохимический фундамент этих взаимодействий до конца не установлен. Однако ухудшение когнитивных и психомоторных функций лекарственного происхождения может быть следствием различных фармакологических механизмов, включая усиление
ГАМКергической нейротрансмиссии, блокаду центральных гистаминовых H1-рецепторов, блокирование a1-адренорецепторов, агонистическое действие m-опиоидных рецепторов, модуляцию никотиновых рецепторов и антихолинергическое действие.
Несмотря на то что серотонин и дофамин могут непосредственно влиять на когнитивное функционирование за счет изменения уровня возбуждения ЦНС, многие видимые различия между когнитивными эффектами СИОЗС относятся к их индивидуальному сродству к рецепторам и нейротрансмиттерам, не относящимся к серотониновой системе. Например, высокое сродство к a1-адренорецепторам (наблюдаемое у сертралина) связано с нарушением баланса и психомоторной координации, достаточным для увеличения риска падений у пожилых пациентов.
Пароксетин среди всех СИОЗС обладает наибольшим сродством к мускариновым рецепторами, и его применение связано с наибольшим риском ухудшения памяти.
В ряде исследований отмечено, что при оценке величины когнитивных нарушений при применении антидепрессантов следует учитывать влияние на церебральные s1-рецепторы. В опытах на животных было показано, что стимулирующее действие на s1-рецепторы ассоциировано с нейрогенезом, снижением тревожной симптоматики, усилением памяти и обучаемости, уменьшением стрессовой и обсессивно-компульсивной симптоматики.
Среди всех СИОЗС флувоксамин в дозах 50–200 мг обладает наибольшим сродством к s1-рецепторам в головном мозге человека. Его показатели превышают аналогичные у сертралина, флуоксетина и пароксетина в 2, 5 и 20 раз соответственно.
Флувоксамин является мощным агонистом s1-рецепторов в отличие от сертралина – антагониста s1-рецепторов.
Учитывая эти данные, можно предположить, что отсутствие когнитивных изменений на фоне приема флувоксамина, демонстрируемое в данном обзоре, может быть связано с его стимулирующим действием на s1-рецепторы, способным превышать и ослаблять «серотонинергическое» ухудшение когнитивных функций.
Известно, что трициклические антидепрессанты (ТЦА) и бензодиазепины, служащие в большинстве исследований данного обзора положительным контролем, оказывают отрицательное действие на поведенческое функционирование, препятствуя безопасному выполнения повседневных задач. ТЦА проявляют преимущественно антихолинергическое действие, вызывая нарушение когнитивных навыков (память, психические способности, психомоторная координация), и антигистаминергическое действие, приводящее к снижению общего возбуждения и психомоторного функционирования. Имеют место и нарушения регуляции сон–бодрствование, что приводит к дневной сонливости. Внутриклассовое сравнение психотропных препаратов показало, что ухудшение психомоторных и когнитивных функций, инициированное применением амитриптилина, вдвое превышает таковое у класса ТЦА в целом.
Известна способность бензодиазепинов оказывать отрицательное воздействие на когнитивные функции. Эффект, вероятно, связан с их неспецифическим воздействием на ГАМКА-рецепторный комплекс. Более того, структуры мозга, задействованные в процессе памяти, имеют большое сродство к бензодиазепинам вследствие широкого распространения в них ГАМКА-рецепторов.
В настоящем анализе наблюдали 10-кратное различие в поведенческих нарушениях внутри группы других антидепрессантов (диапазон ПКН 0,23–2,62).
Так, моклобемид оказывал незначительное антихолин-ергическое и антигистаминергическое действие, которое, вероятно, отвечало за когнитивные изменения. Этот препарат относится к средствам, оказывающим минимальное влияние на когнитивную функцию в этой группе.
Миансерин в свою очередь наиболее заметно ухудшает когнитивное функционирование.
Селективный b-адреноблокатор атенолол и неселективный адреноблокатор пропранолол, несмотря на способность изменять электрическую активность головного мозга, не вызывают каких-либо серьезных когнитивных изменений. Однако эти адреноблокаторы отличаются друг от друга степенью липофильности. В настоящем обзоре показано, что гидрофильный атенолол вызывает менее выраженные психомоторные и когнитивные изменения, чем высоколипофильный пропранолол.
Буспирон – частичный агонист с ингибирующим влиянием на 5HT1A-рецепторы в гиппокампе – области головного мозга, играющей важную роль в обучаемости и процессе памяти. Несмотря на наличие сведений о том, что буспирон не оказывает седативного действия и даже способен к «активации» структур мозга, в ряде чувствительных тестов показано наличие когнитивных ухудшений на фоне применения его препарата.
Прегабалин оказывает определенное влияние на когнитивное функционирование, однако по результатам лишь одного исследования. По этой причине необходимо проведение дополнительных исследований для объективной оценки его когнитивных влияний.
Оланзапин вдвое заметнее влияет на когнитивные функции, чем группа рассматриваемых препаратов в среднем. Препарат действует на моторные, сенсомоторные, когнитивные функции и память, причем это никак не связано с его общим седативным действием.
Многие используемые в настоящее время психотропные препараты обладают сходной клинической эффективностью. Однако они четко различаются по величине когнитивного эффекта лекарственного генеза, причем различия присутствуют как среди отдельных классов, так и среди препаратов одного класса. Именно поэтому способность препарата влиять на когнитивную функцию обязательно должна учитываться при выборе вида терапии. Лекарственные когнитивные нарушения, являющиеся результатом специфического действия препаратов или просто следствием активации/седации, оказывают «антитерапевтическое» действие при лечении разнообразных психических расстройств, особенно у амбулаторных пациентов или лиц, работа которых связана с четким соблюдением режима безопасности.
Заключение
В настоящем обзоре показано, что психофармакологические препараты можно классифицировать по их способности оказывать влияние на когнитивные и психомоторные функции. Эти различия существуют как среди отдельных классов, так и среди препаратов одного класса. Величина показателей отрицательного влияния на поведенческое функционирование наименьшая у СИОЗС (флувоксамин) и наибольшая у бензодиазепинов (лоразепам).
Проявляющиеся побочные поведенческие эффекты препятствуют терапевтическому действию и способствуют усилению риска несчастного случая, что чревато серьезными медико-юридическими последствиями. Данный обзор поможет врачам сделать рациональный выбор лекарственного препарата, который должен обеспечить не только максимальную эффективность лечения, но и безопасность. Такой выбор даст возможность пациенту точно соблюдать рекомендации врача и тем самым будет способствовать улучшению его состояния.
Int J Clin Pract, July 2009* 63 (7): 1085–94
Список исп. литературыСкрыть список