Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2025

Hyperhidrosis and bromhidrosis in psychiatric patients: prevalence, pathophysiology and treatment methods (Part I. A Literature Review)

R.A. Bekker1, Yu.V. Bykov2, A.Yu. Bykova2

1 Independent researcher in the field of psychopharmacology, Israel, Azur 5801726, str. Ben-Gurion 26/7

2 Stavropol State Medical University, Ministry of Health, Russian Federation, Stavropol, str. Mira, 310, PO 355017.

Abstract

This article examines in detail the various possible causes and mechanisms of hyperhidrosis and bromhidrosis development in psychiatric patients. Among them are increased sympatho-adrenal activity in anxiety disorders, thermoregulation derangements in major depressive disorder, in febrile catatonia, in neuroleptic malignant syndrome, serotonin syndrome, various withdrawal syndromes etc, side effects from some psychopharmacotherapeutic drugs, or the presence of certain comorbid neurological, endocrine and/or somatic pathologies in the patient. Then we present and thoroughly describe various methods of eliminating, mitigating or masking hyperhidrosis and bromhidrosis – both non-medication (for example, the use of deodorants and antiperspirants, more frequent hygienic showers or baths, etc.) and pharmacological. In the most severe cases – even surgical (thoracic sympathectomy).

Keywords: hyperhidrosis, bromhidrosis, major depressive disorder, anxiety disorders, psychopharmacotherapy side effects, antidepressants, antipsychotics, benzodiazepines, antiperspirants, anticholinergics, alpha-1 adrenergic blockers, alpha-2 adrenergic stimulants, beta-blockers, botulinum toxin A, thoracic sympathectomy

For citation: Bekker R.A., Bykov Yu.V., Bykova A.Yu. Hyperhidrosis and bromhidrosis in psychiatric patients: prevalence, pathophysiology and treatment methods (Part I. A Literature Review). Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2025; 1: 9–26. DOI: 10.62202/2075-1761-2025-27-1-9-26

Введение

Часть врачей-психиатров недостаточно хорошо осведомлены о возможных причинах повышенного потоотделения у психиатрических пациентов – в том числе о гипергидрозе как о побочном эффекте (ПЭ) психофармакотерапии (ПФТ). Или же о гипергидрозе как об одном из симптомов самого по себе психического расстройства – например, большого депрессивного расстройства (БДР), или какого-либо тревожного расстройства (ТР). Или же о гипергидрозе как об одном из проявлений некоего коморбидного неврологического, эндокринного и/или общесоматического заболевания.

Недостаточной является осведомленность коллег и о доступных в наше время методах как немедикаментозной, так и фармакологической коррекции различных форм гипергидроза у психиатрических пациентов. Стремление повысить осведомленность коллег во всех этих вопросах – как раз и стало мотивацией для написания нами данной статьи.

В пределах необходимого для лучшего понимания этой темы, мы кратко поговорим также об анатомии и физиологии потовых желез, об их иннервации и рецепторном аппарате, об их нервной и эндокринной регуляции, о разнице между экзокринными и апокринными потовыми железами, а также о разнице между пятью основными функциональными видами потоотделения – эмоционально-стрессовым (emotional sweating, stress-induced sweating), «смазочным» (grip sweating), терморегуляторным (thermoregulatory sweating), экскреторно-детоксикационным (excretory/detox sweating) и густаторным (gustatory sweating).

Краткая справка об анатомии потовых желез и о физиологии регуляции их работы

Для того, чтобы понимать, как именно мы можем фармакологически воздействовать на гипергидроз, – нужно хорошо представлять себе анатомию потовых желез человека и физиологические регуляторные механизмы, управляющие потоотделением. Это даст нам представление о том, какие рецепторные мишени имеются как в самих потовых железах, так и в нервном и эндокринном аппаратах, управляющих их работой [Lindsay S.L. et al, 2008; Ouyang Z. et al, 2018; Hu Y. et al, 2018].

Потовые железы в некотором смысле уникальны, потому что получают иннервацию от так называемых «симпатических холинергических волокон» – ответвлений нервных волокон, которые по своей природе являются симпатическими и берут свое начало в корешках соответствующих сегментов спинного мозга. Но при этом медиатором в синаптическом терминале, непосредственно связывающем постганглионарную нервную клетку с главной (светлой) секреторной клеткой потовой железы, – является вовсе не норадреналин (как можно было бы ожидать для окончания симпатического нерва), а ацетилхолин [Ouyang Z. et al, 2018].

Эта анатомо-физиологическая информация имеет важное клиническое значение. Во-первых, она позволяет предположить, что для лечения локального гипергидроза (например, ладонного или аксиального) – может быть эффективной симпатэктомия на соответствующем уровне спинного мозга. И это действительно так. Данный хирургический метод действительно применяется при резистентном к фармакологическим методам лечения изолированном локальном гипергидрозе [Ouyang Z. et al, 2018].

Во-вторых, эта информация позволяет предположить, что в уменьшении гипергидроза могут быть эффективны ганглиоблокаторы (H-холиноблокаторы), прерывающие поток симпатических импульсов от спинного мозга к потовым железам на уровне периферических симпатических ганглиев, или М-холиноблокаторы, устраняющие непосредственно стимуляцию выделяющимся в синаптическом терминале ацетилхолином главной секреторной клетки потовой железы, или симпатолитики (например, клонидин, гуанфацин), уменьшающие поток симпатических импульсов от ЦНС к периферии, в том числе и к потовым железам [Ouyang Z. et al, 2018].

Более детальное изучение того набора рецепторов и ферментов, который экспрессируется главной секреторной клеткой экзокринной потовой железы, – наводит на дополнительные мысли относительно возможных методов фармакологического воздействия на гипергидроз.

А именно – показано, что эта клетка, наряду с M1 мускариновыми холинергическими рецепторами, экспрессирует также адренергические α1A, β2 и β3 рецепторы, гистаминовые H1 рецепторы, серотониновые 5-HT2A рецепторы. Среди гормональных рецепторов привлекают внимание рецепторы к кортизолу (GR) и рецепторы к пролактину (PRLR). Стимуляция любого рецептора из этого набора приводит к увеличению секреции пота [Bovell D.L. et al, 2011; Cao M. et al, 2023].

Главная секреторная клетка потовой железы также экспрессирует карбоангидразу типа II и кальциевые каналы T-типа (являющиеся мишенью для связывания дилтиазема). Нормальная работа обеих этих молекулярных мишеней критически необходима для осуществления данной клеткой своей секреторной функции [Bovell D.L. et al, 2011; Cao M. et al, 2023].

Отсюда вытекают некоторые идеи по фармакологическому воздействию на проявления гипергидроза. В частности, можно априорно предположить, что, наряду с упоминавшимися выше ганглиоблокаторами, М-холиноблокаторами и центральными симпатолитиками, могут также оказаться эффективными не-кардиоселективные β-адреноблокаторы, способные блокировать β2 и β3 подтипы адренорецепторов (а не только присутствующие преимущественно в сердечной мышце β1 адренорецепторы) – например, пропранолол. Также можно априорно предположить эффективность α1A адреноблокаторов – например, теразозина. Или эффективность средств и мер, уменьшающих гиперкортизолемию и/или блокирующих рецепторы к кортизолу (например, антагониста GR рецепторов мифепристона, или антагониста вазопрессиновых рецепторов толваптана) и/или уменьшающих гиперпролактинемию (например, арипипразола, метформина). Или эффективность дилтиазема, ингибиторов карбоангидразы типа II (топирамат, зонисамид) [Bovell D.L. et al, 2011; Cao M. et al, 2023].

Профиль экспрессии рецепторов у секреторных клеток апокринных потовых желез, присутствующих у человека только в подмышках и в паху и способных секретировать феромоны (химические сигналы, свидетельствующие, например, об эмоциональном состоянии индивидуума) – отличается от такового профиля у экзокринных потовых желез. В частности, в них присутствуют рецепторы к тестостерону. А экспрессия рецепторов к стрессовым гормонам (кортизолу и пролактину) в них намного выше, чем в экзокринных потовых железах [Bovell D.L. et al, 2011; Cao M. et al, 2023].

Ингибиторы 5α-редуктазы (финастерид, дутастерид) при длительном приеме не только уменьшают общую секрецию пота (за счет угнетения размножения клеток потовых желез – у мужчин их в коже больше, чем у женщин), но и уменьшают специфический «мужской», мускусный запах пота, опосредуемый апокринными железами в подмышках и паху. Средства, снижающие уровень кортизола в крови (АД, АЛ, или, например, упоминавшийся выше толваптан) и/или блокирующие GR рецепторы (мифепристон) – уменьшают «стрессовый» запах пота и его отличие от запаха пота, выделяемого в других ситуациях [Bovell D.L. et al, 2011; Cao M. et al, 2023].

Как мы покажем ниже при разборе методов фармакологического воздействия на гипергидроз, все вышеупомянутые средства действительно изучались в данном контексте, и показали свою эффективность.

Мы также знаем, что первичный пот, изначально выделяемый главной (светлой) секреторной клеткой потовой железы, – изоосмолярен и изоионен плазме крови и имеет сходный с ней слабо щелочной pH (7,35–7,45). Однако потом, благодаря работе ряда реабсорбирующих ионных насосов, имеющихся в эпителиальных клетках, выстилающих внутреннюю поверхность протока потовой железы – пот становится, во-первых, гипоосмолярным (содержит почти одну воду, потери электролитов уменьшаются по сравнению с первичным потом), а во-вторых, гораздо более кислым – с pH, приближающимся к нормальному рH поверхности кожи, т.е. около 5,5 [Clunes M.T. et al, 2004].

Основную роль в этом «подкислении» пота играют так называемая «протонная помпа вакуолярного типа» (АТФ-зависимый Na+/H+ контр-транспортер), а также карбоангидраза типа II [Clunes M.T. et al, 2004].

И это – клинически важная в контексте гипергидроза информация. Дело в том, что ингибиторы протонной помпы (ИПП) «желудочного типа» (АТФ-зависимого K+/H+ контр-транспортера) – заодно ингибируют и протонную помпу вакуолярного типа [Clunes M.T. et al, 2004].

Это приводит к повышению pH не только желудочного сока, но и пота. Это, в свою очередь, приводит к тому, что на фоне более щелочного pH пота – бо́льшая часть выделяемых с потом летучих органических кислот, таких, как уксусная, пропионовая, масляная – оказываются не в свободной форме, а в форме натриевых солей, которые не летучи. Таким образом, терапия ИПП может не только снизить кислотность в желудке при гиперацидном гастрите или избавить пациента от желудочно-пищеводного рефлюкса и изжоги, но и помочь уменьшить неприятный запах пота (бромгидроз) [Clunes M.T. et al, 2004].

Что же касается имеющейся в потовых железах карбоангидразы типа II, то все клинически доступные ингибиторы карбоангидразы – диуретик ацетазоламид, некоторые противоэпилептические препараты (ПЭП), такие, как топирамат и зонисамид – не только способствуют «подщелачиванию» пота и уменьшению его неприятного запаха, но и количественно снижают секрецию пота, порой вплоть до выраженного гипогидроза и даже полного ангидроза с риском перегревания в жаркую погоду [Clunes M.T. et al, 2004; Cheshire W.P., Fealey R.D., 2008; Liu Y. et al, 2023].

Это свойство ингибиторов карбоангидразы типа II, и прежде всего – наиболее активного среди них топирамата – уже находит клиническое применение как в лечении разных форм гипергидроза (например, ладонно-подошвенного, краниофациального), так и в уменьшении или купировании связанной с гипергидрозом социальной тревожности [Owen D.B., Meffert J.J., 2003; Hoehn-Saric R., 2006; Liu Y. et al, 2023].

Длительный прием топирамата приводит к снижению экспрессии белка аквапорина-5 (транспортера воды) в главных секреторных клетках потовых желез и, соответственно, к снижению секреции воды и общего объема выделяемого пота [Ma L. et al, 2007].

Эмоционально-стрессовое потоотделение и химический SOS-сигналинг

Специалисты в области эволюционной психиатрии уже давно задавались вопросом о том, почему те аллели некоторых генов, которые задают повышенную предрасположенность к развитию униполярных депрессивных расстройств и/или биполярного аффективного расстройства (БАР), – не были элиминированы естественным отбором еще у наших предков-гоминидов, как явно вредные для приспособляемости и выживаемости индивида [Rybakowski J., Rybakowski F., 2023; Ezawa I.D. et al, 2024].

Более того, межвидовой анализ и сопоставление показывают, что эти генетические полиморфизмы – очень эволюционно консервативны. Они сохраняются в популяциях и у человека, и у наших ближайших родственников по эволюционному древу – высших приматов [Sall S. et al, 2021].

Одна из эволюционно-биологических гипотез, пытающихся как-то объяснить этот факт – гласит, что, возможно, проявления депрессии в каких-то обстоятельствах могут быть эволюционно полезны для выживания и последующего размножения индивидуума. Идея в том, что эти проявления могут сигнализировать для других членов сообщества приматов, что данный индивидуум находится в стрессе и/или столкнулся с некоей жизненной проблемоРй, которую он самостоятельно разрешить не в состоянии – и поэтому нуждается во внешней помощи [Rybakowski J., Rybakowski F., 2023; Ezawa I.D. et al, 2024].

Помимо вербальных знаков депрессии (того, что в явном виде говорит или пишет страдающий от нее человек) – существует и ряд невербальных ее признаков, хорошо заметных окружающим и в норме вызывающих у них сочувствие или сострадание, проявления эмпатии, стремление помочь и поддержать – например, тихий печальный голос, согбенная поза, печальное выражение лица, двигательная, когнитивная и речевая заторможенность, потухшие, глубоко запавшие глаза, изменения аппетита, массы тела и сна и т.п. [Gupta R.K., 2009].

Некоторые из этих признаков даже предложены в качестве объективных, легко верифицируемых симптомов депрессии, позволяющих отличить ее от кратковременных и преходящих конверсионных или психогенных депрессивно-подобных реакций («истерической дисфории»). Среди объективных физикальных симптомов депрессии Р.К. Гупта называет, в частности, такие признаки периферической симпато-адреналовой гиперактивности, как симметричный мидриаз, синусовая тахикардия с наклонностью к синусовым экстрасистолам, запоры (известная «триада Протопопова»), колебания артериального давления с наклонностью к его повышению и большой пульсовой разницей, тремор, гипертонус скелетных мышц, наклонность к субфебрилитету и, что особенно интересно в контексте данной статьи – повышенную потливость [Gupta R.K., 2009].

Важно, что повышенная потливость у депрессивных пациентов – это не просто «еще один симптом депрессии», а один из выработанных миллионами лет эволюции приматов способ невербального донесения информации о том, что индивидууму плохо и он нуждается в помощи, до окружающих. Несмотря на то, что вомероназальный орган у человека либо рудиментарный и не соединен с мозгом (у примерно 15% популяции), либо вообще отсутствует (у остальных 85% популяции) – наша основная обонятельная луковица способна детектировать феромоны, выделяемые апокринными потовыми железами в подмышках и в паху, и обнаруживать различия в химическом составе пота, связанные с психоэмоциональным состоянием индивидуума [Wunder A. et al, 2023].

Исследования показывают, что люди способны отличать «запах стрессового пота» от запаха пота, выделяющегося у людей в нейтральном или положительном психоэмоциональном состоянии. Предъявление «запаха стресса» вызывает проявления эмпатии, стремления помочь другому – у индивидуума, ощущающего этот запах. Интересно отметить, что депрессивные пациенты, сами страдающие от стресса, – более чувствительны к этому запаху и сильнее проявляют эмпатию к другим или сожаление от невозможности или своего бессилия помочь [Wunder A. et al, 2023].

Вместе с тем некоторыми людьми «запах стресса» подсознательно воспринимается не как вызывающий эмпатию и желание помочь, а как провокатор стресса, тревоги, беспокойства и негативных эмоций у них самих. Поэтому он может служить источником раздражения и даже агрессии в адрес индивидуума, от которого исходит такой запах. Это, в свою очередь, может усиливать стигматизацию и социальную изоляцию пациентов с симптомами депрессии и тревоги – которые и без того имеют место быть [Wunder A. et al, 2023].

Отсюда, между прочим, вытекает, что не следует спешить списывать на «заниженную самооценку», «само-стигматизацию», «недостаток личной гигиены вследствие апатии», или даже на «депрессивный бред самообвинения» – нередко встречающиеся у депрессивных больных утверждения о том, что-де «от них плохо пахнет» и что «другие люди избегают общения с ними из-за запаха их тела». Эти утверждения могут отражать объективную биохимическую реальность – а именно подсознательную реакцию некоторых людей на «запах стресса», исходящий от пациентов с депрессией [Wunder A. et al, 2023].

Из понимания этого механизма вытекают и другие важные для клинической практики следствия. А именно – то, что эффективное лечение депрессии и тревоги, эффективное снятие или уменьшение стресса – само по себе может способствовать уменьшению гипергидроза. Оно снимает саму необходимость в передаче химического сигнала SOS от пациента к окружению [Wunder A. et al, 2023].

Другой важный для клинической практики вывод – заключается в том, что уменьшение периферической симпато-адреналовой гиперактивности, связанной с депрессией и/или тревогой, стрессом (например, с помощью применения α1A- и/или β-адреноблокаторов и/или центральных α2-адреностимуляторов типа клонидина) – может помочь уменьшить и тахикардию, и тремор, и мидриаз, и интересующую нас в рамках данной статьи повышенную потливость, и колебания артериального давления, и т.п. [Gupta R.K., 2009].

Терморегуляторное потоотделение

Одной из важных составляющих эволюционного успеха наших далеких предков-гоминидов – наряду с использованием для охоты все более и более дальнобойного оружия (сначала палок и камней, позднее – копий, а затем – луков и стрел) – была их хорошая выносливость к длительным физическим нагрузкам аэробного типа, их способность коллективно (стаей), очень долго и упорно преследовать гораздо более крупную, чем сам человек, жертву – например, мамонта, оленя или буйвола [Hora M. et al, 2022; Best A.W. et al, 2023; Notley S.R. et al, 2024].

Наши предки не могли бегать так же быстро, как лошадь, не говоря уже о соревновании в скорости с такими чемпионами быстрого бега, как крупные кошки. Зато они могли делать это очень долго и упорно. А это потребовало от эволюции гоминидов создать очень эффективную систему терморегуляции, способную выдержать длительные, многочасовые аэробные нагрузки типа бега по пересеченной местности под палящим солнцем [Hora M. et al, 2022; Best A.W. et al, 2023; Notley S.R. et al, 2024].

Принято считать, что именно по этой причине (ради более эффективного отвода тепла при беге) наши предки-гоминиды утратили бо́льшую часть волосяного покрова на теле, зато обрели большое количество высокоэффективных и быстродействующих экзокринных потовых желез [Hora M. et al, 2022; Best A.W. et al, 2023; Notley S.R. et al, 2024].

Подавляющее большинство млекопитающих, кроме, пожалуй, лошади – не может потеть так же быстро и эффективно, как человек, в пересчете на единицу площади поверхности тела. Например, собака или волк охлаждается преимущественно не за счет испарения пота с поверхности тела, а за счет учащенного дыхания и испарения влаги с поверхности языка [Hora M. et al, 2022; Best A.W. et al, 2023; Notley S.R. et al, 2024].

Таким образом, одной из основных функций экзокринных потовых желез, безусловно, является терморегуляторная [Hora M. et al, 2022; Best A.W. et al, 2023; Notley S.R. et al, 2024].

Управляется эта функция центром терморегуляции гипоталамуса. Этот центр получает информацию как от термосенсоров на поверхности кожи (отражающих температуру внешней среды), так и от термосенсоров внутренних органов (отражающих температуру ядра тела), и непосредственно (через измерение температуры омывающей гипоталамус крови). При этом к температуре непосредственно омывающей гипоталамус крови – его центр терморегуляции наиболее чувствителен (триггер на охлаждение или, наоборот, согревание тела может запуститься при изменении локальной температуры мозга в области соответствующих ядер гипоталамуса всего на 0,1 °C). Во вторую очередь для центра терморегуляции гипоталамуса имеет значение информация, получаемая от термосенсоров внутренних органов (т.е. температура ядра тела).

И только в третью очередь – информация о температуре внешней среды [Hora M. et al, 2022; Best A.W. et al, 2023; Notley S.R. et al, 2024].

Запомним этот факт – он будет иметь значение при обсуждении нарушений терморегуляции и терморегуляторного потоотделения при депрессиях, и причин повышенной потливости у депрессивных больных [Hora M. et al, 2022; Best A.W. et al, 2023; Notley S.R. et al, 2024].

В центре терморегуляции гипоталамуса имеются несколько групп нервных клеток с разным набором функциональных обязанностей. Так, одна из подгрупп нейронов центра терморегуляции – при повышении температуры ядра тела и/или температуры омывающей гипоталамус крови и достижении ею некоего «порогового значения» – запускает реакцию охлаждения тела (thermoregulatory cooling) [Hora M. et al, 2022; Best A.W. et al, 2023; Notley S.R. et al, 2024].

Эта реакция включает в себя как команды уменьшения теплопродукции – например, за счет уменьшения несократительного термогенеза в бурой жировой ткани, развития чувства жара, расслабления скелетных мышц, снижения физической активности, развития «болезненного поведения» (sickness behavior) с анорексией, стремлением к лежачему положению тела и т.д., так и команды увеличения теплоотдачи – как за счет кожной вазоплегии и увеличения потерь тепла излучением с поверхности кожи, так и за счет увеличения секреции пота и потерь тепла путем его испарения (thermoregulatory sweating) – что нас особенно интересует в контексте данной статьи [Hora M. et al, 2022; Best A.W. et al, 2023; Notley S.R. et al, 2024].

Другая же группа нейронов центра терморегуляции, напротив, при снижении температуры омывающей гипоталамус крови и/или снижении температуры ядра тела ниже некоторого «порогового триггерного значения» – включает реакцию согревания тела (thermoregulatory heating) [Hora M. et al, 2022; Best A.W. et al, 2023; Notley S.R. et al, 2024].

Эта реакция тоже включает в себя и команды увеличения теплопродукции – например, за счет усиления метаболизма и термогенеза в бурой жировой ткани, развития чувства озноба, гипертонуса скелетных мышц, «холодового» тремора и мышечных подергиваний (миоклоний), и команды уменьшения теплоотдачи – включающие в себя, например, кожную и периферическую вазоконстрикцию, централизацию кровообращения, пилоэрекцию («реакцию гусиной кожи») и др. [Hora M. et al, 2022; Best A.W. et al, 2023; Notley S.R. et al, 2024].

Поскольку эти две группы нейронов центра терморегуляции гипоталамуса действуют независимо друг от друга и могут иметь очень близкие «пороги срабатывания» (особенно сильно сближающиеся при некоторых патологических состояниях) – то в клинической практике нередко встречаются ситуации, когда у одного и того же пациента одновременно наблюдаются симптомы и «тепловой», и «холодовой» терморегуляторных реакций. Например, у пациента могут одновременно наблюдаться и повышенное потоотделение, и пилоэрекция или тремор. Такая ситуация особенно часто встречается при гиперсимпатикотонии той или иной природы (например, в рамках депрессий, тревожных состояний, при тиреотоксикозе, феохромоцитоме и т.п.) [Hora M. et al, 2022; Best A.W. et al, 2023; Notley S.R. et al, 2024].

Что касается депрессий, то для них характерны очень специфические, и в некотором роде даже патогномоничные именно для них нарушения терморегуляции. А именно – кроме общей гиперсимпатикотонии и наклонности к субфебрилитету, для депрессий очень характерно нарушение циркадных ритмов регуляции температуры ядра тела (core body temperature), отсутствие или запаздывание снижения температуры ядра тела к вечеру, и одновременно – патологически усиленное ночное потоотделение. Некоторых депрессивных больных будят среди ночи не кошмарные сновидения, а именно обильный ночной пот [Aver D.H. et al, 1999; Persaud R., 2000; Lack L.C. et al, 2008].

В то же время при депрессиях отмечается гипометаболизм и снижение локального кровотока во многих областях мозга, включая как раз гипоталамус (детектируется при позитронно-эмиссионной томографии с 18-фтордезоксиглюкозой, или при магнитно-резонансной ангиографии мозга). Соответственно этому, наблюдается также слегка пониженная локальная температура этих областей мозга при инфракрасной спектрографии («температурном картировании» мозга). Это приводит к тому, что центр терморегуляции гипоталамуса, несмотря на имеющийся субфебрилитет ядра тела, ошибочно полагает, что телу слишком холодно – и либо не предпринимает никаких мер по устранению субфебрилитета ядра тела, либо даже предписывает телу дальнейшее, более активное, согревание [Salerian A.J. et al, 2008].

Это хорошо объясняет, почему многие депрессивные больные предпочитают устанавливать более высокую температуру кондиционера в помещениях, жалуются на субъективное ощущение холода и т.п., несмотря на имеющиеся у них субфебрилитет ядра тела и гипергидроз (признак «охлаждающей», а не «согревающей», терморегуляторной реакции гипоталамуса) [Tyler M.P. et al, 2024].

Интересно отметить, что все без исключения эффективные АД, а также другие эффективные меры лечения депрессий (например, тиреоидные гормоны, электросудорожная терапия (ЭСТ), транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС)) – усиливают локальный кровоток и метаболизм в тех областях мозга, где он при депрессиях патологически снижен, и повышают или нормализуют сниженную в этих областях локальную температуру мозга. Возможно, что повышенная потливость, имеющая место быть при применении АД, тиреоидных гормонов и т.п. – это не столько их ПЭ, сколько реакция центра терморегуляции гипоталамуса на локальное усиление кровотока и локальное повышение температуры [Salerian A.J. et al, 2008].

И наоборот, большинство, если не все, из эффективных антиманиакальных средств (например, АП, литий, вальпроаты, карбамазепин) – способствуют не только и даже не столько снижению температуры ядра тела (которая нередко повышается в состоянии мании / гипомании и вообще при любом психомоторном возбуждении), сколько замедлению метаболизма в ЦНС и снижению локальной температуры мозга [Salerian A.J. et al, 2008].

На этом основании Салериан с соавторами в 2008 году выдвинули гипотезу, что непосредственная манипуляция температурой определенных участков мозга (например, с помощью нагревания их сфокусированным ультразвуком, или фотобиомодуляции низкоинтенсивным инфракрасным лазером) – может не только быть эффективной в лечении депрессий как таковых, но и устранять свойственные депрессиям нарушения терморегуляции, повышенную потливость, субфебрилитет [Salerian A.J. et al, 2008].

Как мы покажем ниже, в разделе, посвященном методам немедикаментозной коррекции гипергидроза, – гипотеза Салериана оказалась во многом верной.

«Смазочное» потоотделение

«Смазочное» потоотделение (grip sweating) – это эволюционный артефакт, который достался нам в виде некоего рудимента от наших далеких предков-приматов, живших на деревьях и нуждавшихся в хорошем ладонно-подошвенном хвате для быстрого и безопасного перемещения между ветвями деревьев [Wohlrab J. et al, 2023].

Для того, чтобы это было возможным, на ладонях и подошвах примата должно выделиться в качестве смазки некоторое оптимальное количество пота, которое бы обеспечивало адекватный коэффициент трения скольжения. Количество выделяющегося при этом пота не должно быть ни слишком малым (при чрезмерно сухой коже ладоней и подошв крепкий хват ветки будет для животного затрудненным или болезненным), ни слишком большим (при чрезмерно влажной коже этих зон – хват будет проскальзывать) [Wohlrab J. et al, 2023].

Предрасположенность к изолированному ладонно-подошвенному «смазочному» гипергидрозу – отчасти задается генетически. Это может вызывать у пациента с такой проблемой неудобства при рукопожатии, при взятии в руки каких-либо предметов, при ношении закрытой обуви и т.п. В свою очередь, психологические неудобства при влажном рукопожатии у пациента с ладонно-подошвенным гипергидрозом – могут быть причиной развития у него вторичного социального тревожного расстройства (СТР) [Wohlrab J. et al, 2023].

Изолированный ладонно-подошвенный гипергидроз «смазочной» природы (генетически обусловленный) – не следует путать со стресс-индуцированным ладонно-подошвенным гипергидрозом (например, у пациентов с первичным СТР или с другими ТР), который часто сопровождается усилением потоотделения и в других местах тела [Wohlrab J. et al, 2023].

Сделать с генетически обусловленным изолированным ладонно-подошвенным гипергидрозом что-либо – достаточно трудно. Местные средства, такие как мази и кремы с антихолинергическими препаратами (например, гликопирролатом или оксибутинином), присыпки на основе талька, впитывающие пот, антиперспиранты на основе препаратов алюминия, механически блокирующие выводные протоки потовых желез, – часто оказываются недостаточно эффективны [Wohlrab J. et al, 2023].

Часто приходится прибегать к блокаде потоотделения ладоней и ступней при помощи местного введения ботулотоксина А, или даже к хирургической симпатэктомии нервных узлов (симпатических ганглиев), иннервирующих потовые железы в ладонях и подошвах [Wohlrab J. et al, 2023].

Экскреторно-детоксикационное потоотделение

Экскреторно-детоксикационное потоотделение (excretory/detox sweating) – это редкий патологический вид потоотделения, который развивается как компенсаторная реакция организма на накопление токсичных конечных продуктов обмена веществ или подлежащих выведению ионов (например, креатинина, мочевины и аммиака, калия, кетоновых тел) при тяжелой хронической почечной недостаточности (ХПН) с уремией, реже – при тяжелой хронической печеночной недостаточности (ХПеН), при декомпенсированном СД с кетоацидозом и т.п. [Вотчал Б.Е., 1965; Diskin C.J. et al, 2008].

При этом виде патологического гипергидроза потовые железы пациента своеобразно пытаются частично как бы «взять на себя» выпавшую или нарушенную экскреторно-детоксикационную функцию почек и/или печени [Вотчал Б.Е., 1965; Diskin C.J. et al, 2008].

Это – то явление, которое врачами прошлого описывалось как «порой достаточно войти в комнату больного с терминальной стадией ХПН или с тяжелым кетоацидозом, чтобы с порога почувствовать запах аммиака или ацетона, выделяющихся с потом. А на коже такого больного нередко можно увидеть кристаллы мочевины и солей, образующиеся при высыхании пота и провоцирующие кожный зуд» [Вотчал Б.Е., 1965; Diskin C.J. et al, 2008].

По существу, единственным адекватным лечением для этого вида патологического гипергидроза является устранение интоксикации – заместительная почечная терапия (гемодиализ, перитонеальный диализ) или трансплантация почки при ХПН, трансплантация печени при ХПеН, энергичная инсулинотерапия при диабетическом кетоацидозе и т.п. [Вотчал Б.Е., 1965; Diskin C.J. et al, 2008].

Густаторное потоотделение

Густаторное потоотделение (gustatory sweating) – это усиление потоотделения, которое наступает в процессе употребления (жевания или глотания) еды, или еще до начала самого процесса еды – от ее вида и/или запаха [Iwabuchi T. et al, 1966].

Густаторное потоотделение активируется преимущественно в области головы, лица и шеи. В определенных пределах оно является нормальной физиологической реакцией на прием пищи, на ее вид и/или запах. Оно отражает общую парасимпатическую, ваго-инсулярную активацию при приеме пищи или при подготовке организма к ее приему – выражающуюся, в частности, в параллельном повышении секреции слюны, желудочного, панкреатического и кишечного соков, желчи, в активации перистальтики ЖКТ и т.п. [Iwabuchi T. et al, 1966].

Физиологическое значение нормального густаторного потоотделения – заключается в том, что оно способствует снижению температуры тела за счет испарения выделившегося пота, замедлению метаболизма и переключению организма из симпато-адреналового режима добывания пищи «бей или беги» (fight or flight mode) в ваго-инсулярный режим переваривания добытой пищи, в режим отдыха, клеточного роста и восстановления (rest, digest and grow mode) [Iwabuchi T. et al, 1966].

Однако у некоторых людей густаторное потоотделение патологически усилено (густаторный гипергидроз). Это может сильно мешать, например, при совместном с другими людьми посещении заведений общественного питания. Это даже может послужить причиной развития у такого пациента вторичного СТР [Iwabuchi T. et al, 1966].

В своей наиболее жесткой форме густаторный гипергидроз носит название «синдрома Фрея». При этой форме, кроме усиленного потоотделения в области головы, лица и/или шеи в ответ на прием пищи или на ее вид, запах – наблюдается также выраженное покраснение или побагровение и полнокровие соответствующих анатомических зон, чувство жара в них [Fiedler L.S., Burk F., 2024].

Причины густаторного гипергидроза могут быть разными у разных пациентов. Это может быть, например, врожденная анатомическая особенность, при которой веточки вкусового и тройничного или лицевого нерва срастаются в определенных местах, и поэтому раздражение вкусового нерва вызывает сильное потоотделение. Или это может быть результатом неправильного срастания нервных стволов после хирургического вмешательства в области головы, лица или шеи, например, на слюнных железах [Huang T.R., Lee J.C., 2024].

Или же причиной может быть патологическое, чрезмерно гедонистическое пищевое поведение, привычное или компульсивное переедание [Iwabuchi T. et al, 1966]. Или общая гиперактивность парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Или нарушения ее работы при, например, сахарном диабете (СД) [Klarskov C.K. et al, 2021].

Густаторный гипергидроз часто оказывается особенно сильным в ответ на употребление острой, пряной, перченой (капсаицин-содержащей) пищи, или в ответ на нечто очень кислое (например, лимон) или очень соленое (например, селедку или соленые орешки). У некоторых пациентов с наклонностью к демпинг-синдрому или с постпрандиальной гипергликемией – густаторный гипергидроз особенно сильно провоцируется приемом легкоусвояемых углеводов [Iwabuchi T. et al, 1966].

Лечение густаторного гипергидроза зависит от его первопричины. Например, при анатомических особенностях, вызывающих усиление потоотделения в области лица и шеи при раздражении вкусового нерва – может быть предпринята операция. При СД терапевтические усилия могут быть направлены на достижение более адекватной компенсации постпрандиальной гипергликемии, на недопущение или торможение развития периферической диабетической нейропатии и вегетопатии. При патологическом или компульсивном переедании, при чрезмерно гедонистическом пищевом поведении – могут оказаться полезными препараты, снижающие аппетит или уменьшающие гедонистическое влечение к пище (топирамат, налтрексон и т.п.) [Iwabuchi T. et al, 1966; Klarskov C.K. et al, 2021].

Густаторный гипергидроз может также наблюдаться при тяжелых степенях хронической почечной недостаточности (ХПН), сопровождающихся уремией и уремической полинейропатией. Описан клинический случай женщины с ХПН, у которой тяжелый густаторный гипергидроз наблюдался в те периоды, когда она находилась на домашнем перитонеальном диализе, ремиттировал в те периоды, когда она ездила в клинику получать аппаратный гемодиализ, и полностью купировался после успешной трансплантации почки [Diskin C.J. et al, 2008].

Полезной будет также рекомендация есть небольшими порциями, есть медленно, избегать употребления в пищу именно тех продуктов, которые вызывают у данного конкретного пациента особенно сильный густаторный гипергидроз (например, острого, перченого, резко соленого или резко кислого, или легкоусвояемых углеводов) [Iwabuchi T. et al, 1966; Klarskov C.K. et al, 2021].

Применяются и симптоматические средства – например, нанесение местно на лицо и шею антиперспирантов на базе соединений алюминия, механически блокирующих выводные протоки потовых желез [Tanner J. et al, 2021], местное применение или прием внутрь М-холиноблокатора гликопирролата [Edick C.M., 2005; Lund N.S. et al, 2011], прием внутрь клонидина [Diskin C.J. et al, 2008], блокада потоотделения в области лица и шеи с помощью ботулотоксина А [Fiedler L.S., Burk F., 2024].

Некоторые эндокринные предпосылки для развития гипергидроза

Гипергидроз часто встречается при таких эндокринопатиях, как мужской или женский климакс (андропауза или менопауза, соответственно), тиреотоксикоз или гипертиреоз, феохромоцитома или параганглиома, гигантизм, акромегалия, СД, гипогликемические состояния различной природы, инсулинома, глюкагонома, випома, карциноидный синдром, болезнь или синдром Кушинга, гиперпролактинемия, ожирение [Bronstein M.D., 2018].

В каждом из этих случаев механизмы развития гипергидроза различны. Так, при гигантизме и при акромегалии играет роль повышенное размножение в коже стволовых клеток, из которых затем образуются потовые железы. У пациентов с гигантизмом и/или акромегалией потовых желез на единицу поверхности кожи – больше, чем у пациентов без этой эндокринной патологии. Поэтому даже после успешного лечения гигантизма или акромегалии (медикаментозного или хирургического, с помощью операции на гипофизе) – гипергидроз лишь уменьшается, но не проходит полностью [Bronstein M.D., 2018].

А, например, в патогенезе гипергидроза на фоне гипогликемии или инсулиномы – играет роль активация симпато-адреналовой системы в ответ на гипогликемию. В патогенезе гипергидроза на фоне феохромоцитомы или параганглиомы – гиперсекреция катехоламинов опухолью.

А при тиреотоксикозе, при болезни и синдроме Кушинга – повышение чувствительности периферических адренореактивных структур (в том числе α1 и β2/β3 адренорецепторов потовых желез) к катехоламинам на фоне избытка тиреоидных гормонов или глюкокортикоидов, соответственно [Bronstein M.D., 2018].

При карциноидном синдроме избыточная потливость вызывается прямой стимуляцией серотониновых 5-HT2A рецепторов потовых желез выделяемым опухолью серотонином. А при ожирении – она связана просто с тем, что избыточная белая жировая масса обеспечивает более эффективную теплоизоляцию внутренних органов (что способствует повышению температуры ядра тела). Избыток бурого жира усиливает несократительный термогенез. Кроме того, избыточная масса тела сама по себе создает дополнительную физическую нагрузку при любом движении, при дыхании, при работе сердца – что приводит к увеличению теплопродукции и в покое, и при физической нагрузке. А это требует соответствующего увеличения теплоотдачи, в том числе и путем потоотделения [Bronstein M.D., 2018].

Очень интересен (и, заметим, важен именно в контексте психиатрии) – патомеханизм развития гипергидроза на фоне гиперпролактинемии. Выясняется, что молочные железы млекопитающих – это видоизмененные в ходе эволюции потовые железы [Blackburn D.G., 1991]. Несмотря на миллионы лет, прошедшие с того времени, как молочные железы выделились в самостоятельные анатомические структуры, – гормональная регуляция выделения молозива и выделения пота до сих пор частично пересекается [Blackburn D.G., 1991].

Главная секреторная клетка потовой железы имеет PRL рецептор. Она реагирует на повышение уровня пролактина усилением секреции первичного пота [Blackburn D.G., 1991; Bronstein M.D., 2018].

Отсюда вытекают некоторые важные для повседневной клинической практики в психиатрии следствия. В частности, отсюда вытекает, что для эффективной борьбы с гипергидрозом у психиатрических пациентов, страдающих ожирением или избыточным весом – важно бороться не только с гипергидрозом, но и с проблемой избыточной массы тела. Важно также предпринимать меры для снижения уровня пролактина в крови, если он повышен [Bronstein M.D., 2018].

Интересно отметить также, что при такой обычно сопровождающейся чрезмерной сухостью кожи, пониженной секрецией пота эндокринной патологии, как гипотиреоз, – иногда тоже встречается парадоксальный гипергидроз (который обычно более свойствен противоположному состоянию, тиреотоксикозу). Предполагаемый патомеханизм этого явления – компенсаторное повышение содержания катехоламинов в крови на фоне гипотиреоза и связанного с ним снижения чувствительности адренореактивных структур [Manhem P. et al, 1992; Bronstein M.D., 2018].

Отсюда вытекает, что для эффективного лечения гипергидроза важно добиваться эутиреоидного состояния. Как гипер-, так и гипофункция щитовидной железы могут ассоциироваться с проявлением гипергидроза, но по разным причинам. В случае тиреотоксикоза это происходит из-за гиперчувствительности адренорецепторов потовых желез, а в случае гипотиреоза – из-за компенсаторной гиперсекреции катехоламинов на фоне пониженной чувствительности адренергических структур [Manhem P. et al, 1992; Bronstein M.D., 2018].

Похожее явление описано и при болезни Аддисона (гипокортицизме). Несмотря на то, что обычно с повышенной потливостью ассоциируется противоположная эндокринная патология – гиперкортицизм, болезнь или синдром Кушинга – гипергидроз может наблюдаться и при болезни Аддисона. Предположительно – тоже вследствие компенсаторного усиления секреции катехоламинов сравнительно неповрежденным мозговым слоем надпочечников на фоне глюко- и/или минералокортикоидной недостаточности и связанного с ней снижения чувствительности адренергических структур [Fries E., 2008; Bronstein M.D., 2018].

Гипергидроз и/или бромгидроз как побочный эффект некоторых лекарств (психотропных

и не только)

Среди психотропных средств наиболее часто вызывают гипергидроз психостимуляторы (ПС) – амфетамин, метилфенидат, кофеин и др. На втором месте после них по частоте вызывания гипергидроза – антидепрессанты (АД) различных групп, в том числе селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) – циталопрам и эсциталопрам, сертралин, флувоксамин, флуоксетин, пароксетин, селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН) – ребоксетин, атомоксетин, селективный ингибитор обратного захвата норадреналина и дофамина (СИОЗНиД) – бупропион, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) – венлафаксин и десвенлафаксин, дулоксетин, милнаципран и левомилнаципран, а также различные трициклические антидепрессанты (ТЦА), ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), атипичные антидепрессанты (ААД) и мультимодальные антидепрессанты (МАД) – в эту группу относят препараты типа тразодона, миртазапина, миансерина, вортиоксетина, вилазодона и др. [Cheshire W.P., Fealey R.D., 2008].

У разных АД вероятность вызывания гипергидроза существенно различна. Она во многом зависит от рецепторного профиля препарата. Так, например, СИОЗН и СИОЗСиН вызывают гипергидроз значительно чаще, чем СИОЗС. А среди ТЦА – обладающие сильной серотонинергической и сравнительно слабой М-холиноблокирующей и H1 гистаминоблокирующей (седативной) активностью кломипрамин и имипрамин, имеющие к тому же мощные норадренергические метаболиты (N-дезметилкломипрамин и дезипрамин, соответственно) – вызывают гипергидроз значительно чаще, чем мощные М-холиноблокаторы и H1 гистаминоблокаторы амитриптилин и доксепин (которые могут даже, напротив, снизить секрецию пота) [Cheshire W.P., Fealey R.D., 2008].

На третьем месте по частоте вызывания гипергидроза, после ПС и АД, среди всех психотропных препаратов – находятся антидементные препараты из группы центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ) – донепезил, ривастигмин, галантамин, ипидакрин, а также новейший антипсихотик (АП) ксаномелин, являющийся по своему механизму действия преференциальным M1 и M4 центральным мускариновым холинергическим агонистом [Cheshire W.P., Fealey R.D., 2008; Vasiliu O. et al, 2024].

Вызывать гипергидроз могут и другие АП (вовсе не только ксаномелин). Причины и механизмы вызывания АП гипергидроза могут быть разными. Это может иметь место, например, вследствие вызываемых ими нарушений терморегуляции и вегетативной регуляции (гипергидроз – частый симптом злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС)), или вследствие жаропонижающего действия АП, кожной вазоплегии (расширения кожных сосудов). Или вследствие преобладания центральных холинергических влияний над центральными дофаминергическими (по тому же механизму, по которому АП вызывают слюнотечение и повышенную сальность кожи на фоне лекарственного паркинсонизма), или вследствие симпато-адреналовой вегетативной реакции на ортостатическую гипотензию и тахикардию, или вследствие повышенной физической активности при акатизии, или вследствие ваготонической реакции на тошноту (как у арипипразола), или вследствие гиперпролактинемии и стимуляции PRL рецепторов потовых желез, и т.п. [Cheshire W.P., Fealey R.D., 2008].

Что касается конкретно ксаномелина, то в его случае периферические М-холинергические ПЭ – в том числе гипергидроз и гиперсаливация, тошнота, диарея и др. – оказались настолько выраженными, что достижение его эффективных антипсихотических доз и поддержание комплаентности к его приему стало возможным только при его сочетании в одной капсуле с периферическим М-холиноблокатором троспиумом (который не преодолевает ГЭБ и не мешает осуществлению центральных эффектов ксаномелина) [Vasiliu O. et al, 2024].

Гипергидроз на фоне приема клозапина – это то, чего клиницисты обычно ожидают меньше всего, учитывая сильную М-холиноблокирующую, H1 гистаминоблокирующую и α1 адреноблокирующую активность этого АП. Однако на самом деле клозапин довольно часто вызывает гипергидроз, особенно по ночам [Richardson C. et al, 2001; Kenton E.M. et al, 2023].

Вероятная причина вызываемого клозапином гипергидроза – сильный парциальный M3 агонизм его основного активного метаболита – норклозапина. Это же рецепторное свойство норклозапина часто обуславливает гиперсаливацию (слюнотечение) на фоне приема клозапина. Но оно же, как полагают, может придавать клозапину уникальную высокую эффективность в лечении ТРШ, особенно когнитивной и негативной симптоматики ее [Richardson C. et al, 2001; Kenton E.M. et al, 2023].

Парадоксальный гипергидроз иногда наблюдается и при лечении такими препаратами, обычно снижающими секрецию пота, как бензодиазепиновые транквилизаторы (БДТ) или габапентиноиды. Предполагается, что причиной этого парадоксального явления может быть преобладание жаропонижающего действия БДТ или габапентиноида (снижения порога включения терморегуляторной охлаждающей реакции в гипоталамусе) над его анксиолитическим и косвенным симпатолитическим действием у конкретного пациента [Cheshire W.P., Fealey R.D., 2008].

Наконец, не следует забывать и о том, что гипергидроз – частый спутник различных синдромов отмены (СО) и абстинентных синдромов (АС) – например, опиоидного абстинентного синдрома (ОАС), алкогольного абстинентного синдрома (ААС), СО глюкокортикоидов, барбитуратов, БДТ, габапентиноидов, клонидина, α- или β-блокаторов,

Z-лекарств, М-холиноблокаторов и т.п. [Cheshire W.P., Fealey R.D., 2008].

Экзогенный мелатонин и мелатонинергические агонисты (например, рамелтеон, тазимелтеон, агомелатин) – также часто служат причиной развития лекарственно индуцированного ночного гипергидроза. Дело в том, что эндогенный мелатонин оказывает сильное жаропонижающее действие. Он делает это двумя способами: одновременно уменьшает теплопродукцию, переводя внутренние органы в режим отдыха, покоя и экономии энергии, и снижает температуру «точки включения» реакции охлаждения в центре терморегуляции гипоталамуса – ту температуру омывающей гипоталамус крови, при которой запускается вазоплегия поверхностных сосудов кожи и усиленное потоотделение. Именно благодаря действию эндогенного мелатонина в середине ночи ощутимо снижается температура ядра тела и наступает усиленное потоотделение (в это время многие люди рефлекторно раскрываются, сбрасывают одеяло) [Duman O. et al, 2010].

Некоторые пациенты с бессонницей не могут засыпать и спать с помощью мелатониновых агонистов именно из-за вызываемого ими усиления физиологического ночного гипергидроза («просыпаются из-за мокрой постели и чувства жара») [Duman O. et al, 2010].

В литературе описан также любопытный случай эпизодической спонтанной гиперсекреции эндогенного мелатонина у 6-летней девочки с врожденной гиперплазией шишковидной железы. Это проявлялось у нее внезапными обмороками, кратковременными коматозными состояниями или неожиданными приступами сонливости с резкой гипотермией (до 34 °C), сильной потливостью, гипотензией, гипогликемией, спутанностью сознания, нарушениями речи и миорелаксацией на входе и выходе из комы или приступа внезапного засыпания. После частичного удаления гиперплазированной ткани шишковидной железы наступила ремиссия [Duman O. et al, 2010].

Среди не-психотропных средств гипергидроз наиболее часто вызывают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС, особенно салицилаты) и ненаркотические анальгетики (парацетамол, метамизол натрия), для которых расширение поверхностных сосудов кожи и усиление потоотделения, т.е. увеличение теплоотдачи, является закономерной частью их жаропонижающего действия, а также инсулин, производные сульфонилмочевины и другие сахароснижающие препараты (пропорционально частоте вызывания ими гипогликемии), глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны (при их передозировке, ятрогенном тиреотоксикозе), периферические ИАХЭ (например, прозерин), периферические М-холиномиметики (например, ацеклидин), α1 адреномиметики (мидодрин, фенилэфрин и др.), β2/β3 адреномиметики (например, кленбутерол, сальбутамол), непрямые симпатомиметики (эфедрин, псевдоэфедрин, йохимбин и др.), антагонисты рецепторов половых гормонов или агонисты/антагонисты GnRH, способные вызвать ятрогенные климакс-подобные явления (тамоксифен, торемифен, кломифен-цитрат, флутамид, бикалутамид, нилутамид, леупролид, бусерелин / госерелин и др.) [Cheshire W.P., Fealey R.D., 2008].

При длительном приеме экзогенного гормона роста и развитии ятрогенной акромегалии – тоже можно ожидать значительного усиления потливости, причем патологический гипергидроз может не пройти после прекращения введения гормона роста. Аналогичное необратимое явление, связанное с увеличением количества потовых желез на единицу площади кожи, описано у спортсменов и спортсменок, принимающих андрогенные анаболические стероиды (ААС). При этом не только увеличивается общая секреция пота, но и изменяется его запах (профиль секреции феромонов) – у спортсменок, принимающих ААС, он приближается к мужскому [Cheshire W.P., Fealey R.D., 2008].

Часто вызывают явления гипергидроза также противоопухолевые химиопрепараты и ионизирующая радиация. Это может быть связано с несколькими причинами: с массивным высвобождением воспалительных цитокинов в кровь на фоне разрушения цитостатиками или радиацией клеток опухоли и непосредственной стимуляцией рецепторов ФНО-α в секреторных клетках потовых желез, с присоединением вторичных инфекций и/или с развитием гипертермии на фоне иммуносупрессии, с общей вегетативной реакцией организма на тошноту и рвоту (тошноте или акту рвоты часто предшествует усиленное пото- и/или слюноотделение) и др. [Cheshire W.P., Fealey R.D., 2008].

Одними из частых виновников лекарственно-индуцированного гипергидроза являются также опиаты и опиоиды. Это связано с несколькими факторами – в частности, с либерацией опиоидами гистамина и прямой стимуляцией H1 гистаминовых рецепторов секреторных клеток потовых желез, с общим ваготоническим сдвигом (стимуляцией блуждающего нерва) на фоне действия опиоидов, с вызываемой опиоидами тошнотой и рвотой и предшествующей ей вегетативной реакцией, которая может включать в себя усиление пото- и слюноотделения, с вазоплегией поверхностных сосудов кожи и с жаропонижающим действием опиоидов (снижением температуры «точки включения» в центре терморегуляции гипоталамуса для запуска охлаждающей реакции – для усиления потоотделения и теплоотдачи испарением) [Shah S., 2006; Hong J. et al, 2017; McCormack L. et al, 2021].

Соответственно, помочь при вызванном опиоидами гипергидрозе могут разные методы – ротация опиоидов с заменой одного препарата на другой (в одном из описанных случаев помогла замена пластыря фентанила на капсулы перорального пролонгированного морфина) [Shah S., 2006], добавление к ним M-холиноблокаторов (например, оксибутинина, гликопирролата, атропина) или H1 гистаминоблокаторов (например, дифенгидрамина, хлоропирамина, дипразина), добавление к ним клонидина и т.п. [Hong J. et al, 2017; McCormack L. et al, 2021].

Немедикаментозные методы устранения или маскировки гипергидроза и/или бромгидроза

Простейшими и наиболее известными из немедикаментозных методов устранения или маскировки гипергидроза и/или бромгидроза, безусловно, является применение дезодорантов и антиперспирантов, а также более частое принятие гигиенических душа или ванны, использование влажных гигиенических салфеток для удаления пота с кожи, ношение более просторной и лучше вентилируемой (лучше пропускающей воздух и влагу) одежды, предпочтение одежды более темных цветов, на которой менее заметны пятна пота, предпочтительное нахождение в хорошо вентилируемых и/или хорошо кондиционируемых помещениях, установка термостата кондиционера на более низкую, в пределах разумного, температуру и т.п. [Vary J.C., 2015; Lenefsky M., Rice Z.P., 2018].

Многие пациенты, страдающие гипергидрозом и/или бромгидрозом той или иной природы, – приходят к использованию этих методов самостоятельно, еще до получения соответствующих рекомендаций от врачей [Vary J.C., 2015; Lenefsky M., Rice Z.P., 2018].

Для пациентов, страдающих эмоциональным, стресс-индуцированным гипергидрозом (например, на фоне депрессии или какого-либо ТР, чаще всего СТР), – важной частью общего плана немедикаментозного лечения гипергидроза является психотерапия (в частности, обучение пациента более адекватно реагировать на стресс и лучше справляться с ним, меньше придавать значения собственным вегетативным реакциям на стресс, включая и судомоторную реакцию), а также минимизация воздействия стрессовых факторов (например, смена рода занятий на менее стрессогенный, развод с нелюбимой женой и т.п.) [James W.D. et al, 1987; Vary J.C., 2015; Lenefsky M., Rice Z.P., 2018].

Интересным методом немедикаментозного лечения гипергидроза, связанного с депрессией, является применение терапевтической гипертермии (ТГТ) с помощью нагревания всего тела пациента ближним инфракрасным светом (так называемым Infrared A) в специальной камере [Mac Giollabhui N. et al, 2024; Mason A.E. et al, 2024].

Показано, что, хотя сами процедуры ТГТ закономерно сопровождаются обильным терморегулятором потоотделением – вне сеансов ТГТ проявления гипергидроза у депрессивных пациентов уменьшаются. Предполагается, что это связано с уменьшением секреции таких воспалительных цитокинов, как интерлейкин-6 (ИЛ-6), а также со своеобразным «ресеттингом» точки включения судомоторной реакции в центре терморегуляции гипоталамуса, устранением свойственных депрессии терморегуляторных нарушений [Mac Giollabhui N. et al, 2024; Mason A.E. et al, 2024].

Сходным с ТГТ действием – как общим антидепрессивным, так и непосредственно устраняющим или уменьшающим свойственные депрессии нарушения центральной терморегуляции, и за счет этого способствующим уменьшению или купированию связанного с депрессией гипергидроза – обладают также различные методы низкоинтенсивного локального нагревания определенных участков мозга – например, фотобиомодуляция (ФБМ) с помощью транскраниального воздействия инфракрасными или красными лазерами, смонтированными в специальном шлеме [Weerasekera A. et al, 2024; Hao W. et al, 2024], или транскраниальная фокусированная ультразвуковая терапия (ТФУТ) [Oh J. et al, 2024; Fan J.M. et al, 2024].

В некотором смысле одним из методов локального нагревания определенных участков мозга является также транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) – хотя ее терапевтический эффект, безусловно, связан вовсе не только с этим. Показано, что ТМС способствует нормализации «температурной карты мозга», получаемой при инфракрасной спектроскопии, у детей с расстройствами аутистического спектра (РАС) и коморбидной депрессией или тревогой. Параллельно с этим у детей нормализовалась фазовая структура сна, прекратились ночные поты, уменьшились вегетативные проявления депрессии, включая дневной гипергидроз и нарушения терморегуляции (наклонность к субфебрилитету) [Yan J. et al, 2024].

Аналогичное положительное влияние не только на саму депрессию, но и на связанные с депрессией терморегуляторные нарушения и гипергидроз – показано для еще одного метода локального нагревания мозга – транскраниальной стимуляции слабыми постоянными или переменными токами (tDCS или tACS) [Lee S.H., Kim Y.K., 2024]

Интересно отметить, что и противоположно направленные температурные воздействия – криостимуляция всего тела (1–3-минутное пребывание в специальной криокамере при температуре жидкого азота) или обычное закаливание, регулярное принятие холодного душа или холодные обливания – тоже способствуют не только «лечению депрессии вообще», но и устранению свойственных депрессии терморегуляторных нарушений, «ресеттингу» точки включения судомоторной реакции гипоталамуса, уменьшению или купированию связанного с депрессией гипергидроза [Shevchuk N.A., 2008; Tabisz H. et al, 2023; Alito A. et al, 2024].

Невозможно отрицать, что связанные с наличием гипергидроза и/или бромгидроза, а также с необходимостью использования некоторых из вышеупомянутых немедикаментозных методов его устранения или маскировки, ограничения в жизни (например, необходимость постоянно носить с собой запас влажных гигиенических салфеток, упаковку дезодоранта или антиперспиранта, принимать душ или ванну несколько раз в день, невозможность надеть когда-то любимую одежду в обтяжку или одежду светлых тонов, на которой слишком хорошо заметны пятна пота, и т.п.) – оказывают сильное негативное влияние на общее качество жизни пациентов, на их самооценку и самоощущение [Vary J.C., 2015; Lenefsky M., Rice Z.P., 2018].

Именно это и вызывает нередкое возникновение у таких пациентов необходимости в применении фармакологических методов коррекции гипергидроза и/или бромгидроза, о которых пойдет речь ниже.

Фармакологические методы коррекции гипергидроза и/или бромгидроза

Некоторые антидепрессанты

Показано, что пароксетин – вероятно, вследствие присущего ему дополнительного М-холиноблокирующего эффекта – может быть эффективным и безопасным в лечении ладонно-подошвенного гипергидроза [Praharaj S.K., Arora M., 2006].

В другом интересном клиническом случае – перевод на прием рацемического циталопрама (1:1 смеси S- и R-энантиомеров циталопрама) – оказался эффективным в купировании гипергидроза, вызванного приемом эсциталопрама (чистого S-энантиомера). Авторы предположили, что это может быть связано с H1 гистаминоблокирующими свойствами R-энантиомера циталопрама, а также с потенциально более высокой седативной и неспецифической анксиолитической активностью рацемата циталопрама, по сравнению с эсциталопрамом [Kolli V., Rainville C.T., 2017].

Флувоксамин, среди всех СИОЗС, реже всех ассоциируется с развитием гипергидроза. Возможно, это как-то связано с его сильной сигма-1 агонистической активностью и/или с его способностью тормозить катаболизм мелатонина и аллопрегнанолона в печени и повышать их концентрацию в плазме крови. Это придает ему дополнительные анксиолитические свойства [Beyer C. et al, 2017].

Исходя из этого, перевод на флувоксамин может оказаться эффективным решением проблемы гипергидроза, вызванной приемом каких-либо других СИОЗС или других АД вообще – при условии, конечно, что флувоксамин будет эффективен у конкретного пациента в отношении его психической патологии [Beyer C. et al, 2017].

Среди прочих АД способность вызывать гипергидроз сильнее коррелирует с их аффинитетом к дофаминовому транспортеру (белку DAT) и/или к норадреналиновому транспортеру (белку NET), чем с аффинитетом к серотониновому транспортеру (белку SERT). Отсюда вытекает, что перевод с СИОЗСиН или ТЦА на СИОЗС – может быть решением проблемы гипергидроза, вызванного приемом СИОЗСиН или ТЦА (но ценой возможного снижения силы антидепрессивного эффекта) [Beyer C. et al, 2017].

Амитриптилин, как обладающий самым выраженным среди всех ТЦА М-холиноблокирующим эффектом, может быть эффективен в устранении гипергидроза, вызванного разными причинами – приемом других АД (при добавлении его к СИОЗС или СИОЗСиН в малых дозах в качестве корректора гипергидроза), синдромом Шапиро, нарушениями терморегуляции или вегетативной регуляции и т.п. [Low P.A., Opfer‐Gehrking T.L., 1992; Zincir S.B. et al, 2014; Beyer C. et al, 2017].

Стоит отметить, что в малых дозах (25–50 мг/сут) амитриптилин значительно сильнее блокирует M3 подтип мускариновых холинергических рецепторов, чем M1 или M2 подтипы их. Благодаря этому фармакологическому свойству, амитриптилин в малых дозах может эффективно блокировать гиперсаливацию (гиперсекрецию слюны) и гипергидроз, не вызывая при этом выраженного мидриаза, тахикардии, запоров или задержки мочи у сравнительно молодых пациентов и т.п. Малые его дозы хорошо переносятся, по крайней мере у пациентов молодого и среднего возраста [Low P.A., Opfer‐Gehrking T.L., 1992].

Доксепин (отсутствует в РФ, но есть в некоторых других республиках бывшего СССР) – тоже обладает достаточной для подавления гипергидроза М-холиноблокирующей активностью. Он имеет преимущество перед амитриптилином в отношении влияния на архитектонику (фазовую структуру) сна [Arnold S.E. et al, 1981].

В то же время ТЦА второго поколения, обладающие сравнительно слабой М-холиноблокирующей и сильной норадренергической активностью (нортриптилин, дезипрамин, протриптилин), – не только неэффективны в устранении гипергидроза, но и могут его сами вызывать или усугублять [Arnold S.E. et al, 1981].

Некоторые антипсихотики

Описан ряд клинических случаев эффективности добавления арипипразола к АД в устранении гипергидроза, вызванного приемом АД [Lu B.Y. et al, 2008], или же эффективности перевода на монотерапию арипипразолом при возникновении гипергидроза на фоне комбинации двух АП (галоперидола и зотепина) [Huang W.L., Chang L.R., 2012].

Механизм такого действия арипипразола на гипергидроз, вызванный другими препаратами, пока не известен. Однако возможно, что он имеет какое-то отношение к снижению концентрации пролактина в крови на фоне приема арипипразола [Lu B.Y. et al, 2008; Chang L.R., 2012].

Вместе с тем известно и то, что сам арипипразол тоже может вызвать гипергидроз [Vohra A., 2017].

Кветиапин в небольшой дозе (150 мг/сут) оказался эффективен в устранении аксиллярного (подмышечного) гипергидроза и связанного с ним СТР – вероятно, вследствие своего сильного α1A адреноблокирующего,

5-HT2A/C антисеротонинового и H1 гистаминоблокирующего действия, а также небольшой М-холиноблокирующей активности его основного метаболита – норкветиапина [Dickmann L.M., Dickmann J.M., 2010].

Оланзапин в дозе всего 5, затем 10 мг/сут (5 мг x 2 раза в сутки) – оказался эффективен в купировании невыносимого гипергидроза у пациентки с запущенным раком молочной железы, получавшей пероральный пролонгированный морфин. При этом ранее у данной пациентки оказались неэффективными в устранении гипергидроза такие меры, как ротация опиоидов (замена на фентанил в пластыре или на пероральный оксикодон), добавление антихолинергиков (гликопирролата, оксибутинина, гиосцина), добавление нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), медроксипрогестерона ацетата, эстрогенной ГЗТ, применение тиоридазина в малых дозах (10 мг x 3 раза в сутки) [Zylicz Z., Krajnik M., 2003].

Авторы, описавшие этот клинический случай, связывают эффективность оланзапина в устранении гипергидроза у данной пациентки с его уникальным полирецепторным профилем, включающим в себя α1A адреноблокирующее, 5-HT2A/C антисеротониновое, H1 гистаминоблокирующее и М-холиноблокирующие свойства [Zylicz Z., Krajnik M., 2003].

Что же касается упомянутого нами выше тиоридазина, то он тоже может быть эффективен в подавлении гипергидроза, благодаря своим сильным M-холиноблокирующим, антигистаминным, антисеротониновым и антиадренергическим свойствам. Ранее, до появления менее кардиотоксичных, не влияющих на интервал QT, альтернатив – тиоридазин в малых дозах (10–25 мг до 2–3 раз в сутки) довольно часто использовали для лечения гипергидроза в разных клинических ситуациях, в том числе у паллиативных пациентов [Abbas S.Q., 2004].

Бензодиазепиновые транквилизаторы

Бензодиазепиновые транквилизаторы (БДТ) в контексте гипергидроза – обычно обсуждаются в литературе в основном в контексте подавления эмоционального или стресс-индуцированного гипергидроза, связанного с тревогой, страхом, напряжением или волнением – например, у пациентов с СТР или другими ТР [Davidson J.T., 2006].

Однако БДТ могут иногда быть эффективны и при гипергидрозе другой этиологии [Glaser D.A., Glaser K., 2015].

Так, описан клинический случай унилатерального гипергидроза (повышенной потливости одной стороны тела) у пациента, перенесшего черепно-мозговую травму (ЧМТ), где клоназепам оказался эффективным в подавлении гипергидроза [Takase Y. et al, 1992].

М-холиноблокаторы

Периферические М-холиноблокаторы, такие как гликопирролат, оксибутинин, метацин, троспиум и др., – высокоэффективны в устранении гипергидроза различной этиологии. Они обычно рассматриваются как средства первой линии в его лечении [Cheshire W.P., Fealey R.D., 2008; Liu Y. et al, 2023].

Они применяются для лечения гипергидроза как внутрь (системно), так и местно (в виде лосьонов и кремов с гликопирролатом, оксибутинином, троспием и др.). Однако местное применение М-холиноблокаторов имеет тот недостаток, что при успешной блокаде потоотделения в одном месте тела (например, в подмышках или на ладонных поверхностях) – может компенсаторно усилиться потоотделение в других местах тела, куда М-холиноблокатор не наносился (например, на груди, спине, лице, лбу и т.п.) [Cheshire W.P., Fealey R.D., 2008; Liu Y. et al, 2023].

Что касается конкретно троспиума и его применения в психиатрическом контексте, то он входит в состав комбинированных таблеток с новейшим АП ксаномелином (преференциальным M1 / M4 мускариновым холинергическим агонистом), и уменьшает вызываемые ксаномелином периферические холинергические ПЭ – тошноту, диарею, брадикардию, гипергидроз и др. [Liu Y. et al, 2023].

Эффективность разных периферических М-холиноблокаторов в отношении подавления гипергидроза у разных пациентов различна. Так, в литературе описаны случаи эффективности оксибутинина при гипергидрозе, устойчивом к гликопирролату, и наоборот [Cheshire W.P., Fealey R.D., 2008; Liu Y. et al, 2023].

В ряде случаев при недостаточной эффективности «сугубо периферических» М-холиноблокаторов в подавлении гипергидроза – оказывались эффективны М-холиноблокаторы, способные преодолевать ГЭБ и иметь центральные эффекты – например, атропин, пластырь скополамина, бипериден, тригексифенидил, бензтропин и др. Однако при этом нужно помнить о возможности соответствующих центральных М-холиноблокирующих ПЭ (холинолитическое опьянение, эйфория, когнитивные нарушения и нарушения памяти, и даже холинолитический делирий при передозировке) [Richardson C. et al, 2001; Cheshire W.P., Fealey R.D., 2008; Liu Y. et al, 2023].

Н-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы)

Описан клинический случай густаторного гипергидроза, сопровождавшегося сильной болезненностью в тех же анатомических областях, где выделялся пот, у 22-летней девушки без предсуществующих психических или неврологических патологий, а также без перенесенных операций или травм в области лица и шеи (что необычно для данной патологии) [Goldstein D.S. et al, 2004].

У этой пациентки гипергидроз и болезненность в области лица и за ушами не снимались обычными мерами, такими как гликопирролат или оксибутинин внутрь или местно, клонидин внутрь и т.д. В то же время шейная ваго-симпатическая блокада – дала ей временное облегчение. Такой же эффект дало медленное внутривенное введение ганглиоблокатора триметафана (Арфонада). Напротив, введение ганглиостимулятора эдрофония – резко усиливало у нее и секрецию пота на лице и за ушами, и болезненность в этой области [Goldstein D.S. et al, 2004].

Это послужило основанием для наблюдавших девушку врачей назначить ей для длительного приема ганглиоблокатор с большим T1/2, доступный для перорального применения – бензогексоний. Это привело к ремиссии густаторного гипергидроза и к исчезновению болезненности лица во время выделения пота. Попутно пациентка отметила и общее уменьшение секреции пота при приеме бензогексония – хотя на генерализованный гипергидроз она изначально жалоб не предъявляла [Goldstein D.S. et al, 2004].

Альфа-2 адреностимуляторы

Сильный и неселективный в отношении разных подтипов α2 адренорецепторов центральный α2 адреностимулятор – клонидин – высокоэффективен в лечении гипергидроза различной этиологии, в частности, первичного идиопатического гипергидроза [Albadrani A., 2017], синдрома Шапиро [Aubignat M. et al, 2021], гипергидроза на фоне флэшбэков или кошмаров при ПТСР [Khalid S. et al, 2024], гипергидроза в рамках опиоидного абстинентного синдрома (ОАС) [Gripshover J., Kosten T., 2022], в рамках алкогольного абстинентного синдрома (ААС) [Johnson M. et al, 2024] и др.

В подавлении избыточной потливости клонидин не уступает по эффективности или даже несколько превосходит М-холиноблокаторы, такие как гликопирролат [Walling H.W., 2012], и α1 адреноблокаторы, такие как доксазозин [Khalid S. et al, 2024].

Другой центральный α2 адреностимулятор – гуанфацин – тоже может быть эффективным в подавлении гипергидроза, попутно уменьшая тревожность и вегетативные нарушения [de Cássia R. et al, 2024].

Преимуществом использования именно гуанфацина перед клонидином в этом контексте является то, что гуанфацин, вследствие своей более высокой селективности к α2A подтипу адренорецепторов, чем к α2B и α2C подтипам их – вызывает меньше сонливости, седации, головокружения, сухости во рту, гипотензии, запоров и т.п., и в целом лучше переносится, чем клонидин [de Cássia R. et al, 2024].

Кроме того, есть и юридический аспект. Поскольку гуанфацин, в отличие от клонидина или, например, ветеринарного α2 адреностимулятора ксилазина (ставшего не так давно очень популярным в США), непопулярен у наркопотребителей для усиления действия героина, фентанила и других опиоидов – то он, в отличие от клонидина, не является в РФ учетным препаратом. Выписывать его легче, а применять – проще.

Альфа-1 адреноблокаторы

Во всех найденных нами клинических исследованиях, посвященных изучению эффективности и безопасности α1 адреноблокаторов именно в устранении вызванного приемом АД гипергидроза – в качестве α1 адреноблокатора использовался отсутствующий в РФ теразозин. Он преимущественно блокирует α1A подтип адренорецепторов, сравнительно мало влияя на α1B и α1D подтипы их. Это потенциально уменьшает вероятность развития при его приеме таких нежелательных ПЭ, как ортостатическая гипотензия (ОГ), головокружения, слабость, сонливость и седация, снижение скорости психомоторных реакций, ухудшение концентрации внимания [Mago R. et al, 2013; Ghaleiha A. et al, 2013].

Теразозин также может быть попутно эффективен и безопасен в устранении ночных кошмаров и флэшбэков, связанных с ПТСР, – в том числе и у тех пациентов, которые плохо переносят или не дали положительного ответа на применение празозина либо доксазозина, считающихся ныне стандартными средствами устранения ночных кошмаров и флэшбэков при ПТСР [Salviati M. et al, 2013; Nirmalani-Gandhy A. et al, 2015].

Вместе с тем есть основания полагать, что менее селективный в отношении α1A подтипа адренорецепторов доксазозин (есть в РФ), или совсем неселективный к разным подтипам α1 адренорецепторов празозин (нет в РФ) – тоже могут быть эффективны в устранении вызванного АД гипергидроза, хотя и с более высоким риском развития вышеупомянутых ПЭ [Back S.E. et al, 2023; Soh K.C., Tay Y.H., 2024].

Зато дополнительным преимуществом применения именно доксазозина или празозина для устранения, вызванного АД, гипергидроза – может стать их потенциально более высокая, чем у теразозина, эффективность в попутном устранении ночных кошмаров и флэшбэков на фоне ПТСР и/или в снижении патологического влечения к спиртному. Это связано именно с меньшей селективностью данных двух препаратов по отношению к α1A подтипу адренорецепторов, по сравнению с теразозином, а также с их более высокой липофильностью и лучшим проникновением в ЦНС [Richards A. et al, 2018; Calegaro V.C. et al, 2019; Back S.E. et al, 2023; Soh K.C., Tay Y.H., 2024].

Следует отметить, что, поскольку действие празозина и доксазозина достаточно короткое (T1/2 – всего около 2–3 часов для празозина, чуть больше для доксазозина) – то для эффективного подавления дневных флэшбэков и дневного гипергидроза (а не только ночных кошмаров и/или ночной повышенной потливости) – их необходимо назначать не только на ночь, как это обычно делается при лечении нарушений мочеиспускания у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, а постепенно доводить дозу до 3–4 раз в сутки дробно, или же использовать их пролонгированные формы [Richardson C. et al, 2022; Tucker K.J. et al, 2024].

Бета-адреноблокаторы

Среди β-адреноблокаторов в подавлении гипергидроза эффективны только те из них, которые не обладают кардиоселективностью (т.е. воздействуют не только на β1-адренорецепторы миокарда, но и на β2/β3 адренорецепторы, экспрессирующиеся в других тканях, в том числе – в потовых железах). Наиболее эффективен из них пропранолол [Cheshire W.P., Fealey R.D., 2008; Liu Y. et al, 2023].

Эта группа препаратов эффективна также в подавлении редкого явления – гемогидроза (появления гемоглобина или форменных элементов крови в отделяемом из потовых желез) или ксантогидроза (появления желтоватой окраски пота из-за выделения продуктов распада гемоглобина) – вероятно, вследствие вызываемой неселективными β-адреноблокаторами вазоконстрикции кожных сосудов и уменьшения их проницаемости [Cheshire W.P., Fealey R.D., 2008; Liu Y. et al, 2023].

Блокатор медленных кальциевых каналов дилтиазем

Для начала выделения пота главной (светлой) секреторной клеткой экзокринной потовой железы, после получения ею нервным и/или гуморальным путем стимулирующего холинергического и/или адренергического сигнала – необходима активация в ней кальциевого канала, который относится к T-типу [James W.D. et al, 1987; Kenton E.M. et al, 2023].

Этот тип кальциевых каналов эффективно ингибируется, среди всех блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК), только дилтиаземом, но не верапамилом и не дигидропиридиновыми производными. Они более селективны в отношении L-типа кальциевых каналов (верапамил – в сердце, в кровеносных сосудах и в гладких мышцах внутренних органов, дигидропиридины в обычных терапевтических дозах – только в кровеносных сосудах и в гладких мышцах внутренних органов, но не в сердце) [James W.D. et al, 1987; Kenton E.M. et al, 2023].

Знание этого важного факта из физиологии секреции пота – дало двум разным группам авторов в разное время основание с успехом применить именно дилтиазем для лечения гипергидроза, вызванного различными причинами [James W.D. et al, 1987; Kenton E.M. et al, 2023].

В одном случае, опубликованном в 1987 году, – дилтиазем был эффективно применен для лечения семейной (наследственно обусловленной) формы провоцируемого эмоциональными триггерами ладонно-подошвенного гипергидроза у двух членов одной семьи [James W.D. et al, 1987].

В другом же случае, опубликованном в 2023 году, дилтиазем в пролонгированной форме, с постепенным доведением дозы до 180 мг/сут – оказался эффективен в купировании ночного гипергидроза, вызванного приемом клозапина 400 мг/сут, у пациентки с терапевтически резистентной шизофренией (ТРШ). Следует отметить, что до этого попытки уменьшить клозапиновый гипергидроз у этой пациентки с помощью более стандартных мер, таких, как применение М-холиноблокаторов (биперидена, оксобутинина, бензтропина) или α1 адреноблокатора теразозина (до 6 мг/сут) – провалились [Kenton E.M. et al, 2023].

Ингибиторы карбоангидразы типа II

Ингибиторы карбоангидразы типа II (топирамат, зонисамид, в меньшей мере – ацетазоламид и его аналоги) – при длительном (много недель или месяцев) приеме значительно снижают секрецию пота, иногда до степени, способной нарушить терморегуляцию в жаркую погоду. Это используется в лечении гипергидроза, а также в лечении вторичного СТР, связанного с наличием гипергидроза [Cheshire W.P., Fealey R.D., 2008; Liu Y. et al, 2023].

Кроме того, ингибиторы карбоангидразы 2-го типа также способствуют сдвигу pH выделяемого пота в более щелочную сторону. Это уменьшает летучесть выделяющихся с потом органических кислот (так как они при более щелочном pH находятся в поту преимущественно в виде натриевых солей, а не в свободной, летучей форме). А это, в свою очередь, способствует уменьшению неприятного кислого запаха пота [Cheshire W.P., Fealey R.D., 2008; Liu Y. et al, 2023].

Метформин

Метформин устраняет инсулинорезистентность тканей (в том числе кожи и ее придатков, включая сальные и потовые железы), уменьшает сальность кожи и образование угрей [Szefler L. et al, 2024], снижает компенсаторную гиперсекрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы у пациентов с инсулинорезистентностью и/или СД 2-го типа [Shivaprakash P. et al, 2024], способствует снижению секреции пролактина гипофизом [Zhu C. et al, 2022; Krysiak R. et al, 2023], угнетает аппетит и способствует снижению массы тела у пациентов с ожирением или с избыточной массой тела, препятствует набору массы тела при приеме потенциально орексигенной и/или адипогенной ПФТ [Shokrgozar S. et al, 2024; Yu O. et al, 2024], снижает патологически повышенную концентрацию андрогенов и эстрогенов в крови у женщин с гиперандрогенией, гиперэстрогенией и/или СПКЯ [Kelly F.A. et al, 2024].

Неизвестно, какой именно из этих фармакологических эффектов метформина – ответственен за наблюдаемое при его длительном приеме снижение секреции пота, уменьшение или купирование гипергидроза [Maudar V. et al, 2009; Liu Y. et al, 2023].

Помимо своего влияния на секрецию пота, метформин также стабилизирует работу вегетативной нервной системы, уменьшает частоту и выраженность приливов жара – как идиопатических (причина которых неизвестна), так и связанных с мужским или женским климаксом (андропаузой или менопаузой, соответственно), синдромом предменструального напряжения, СПКЯ, лечением антиэстрогенами или антиандрогенами и т.п. [Maudar V. et al, 2009].

Все это дает основания для применения метформина в составе комплексной терапии гипергидроза, особенно у тех пациентов, у которых есть дополнительные показания к его приему (например, прибавка массы тела или гиперпролактинемия на фоне ПФТ, климакс, коморбидный СД 2-го типа, ожирение, СПКЯ и т.п.) [Maudar V. et al, 2009; Liu Y. et al, 2023].

Антагонисты вазопрессиновых рецепторов (ваптаны)

В 2022 году был описан интересный клинический случай, где назначение 28-летнему мужчине с наследственным поликистозом почек аутосомно-доминантного типа толваптана (антагониста вазопрессиновых V2 рецепторов почек) с целью торможения прогрессирования этой болезни – неожиданно и для врача, и для самого пациента привело заодно к ремиссии многолетнего, резистентного ко множеству ранее испробованных лекарств (М-холиноблокаторов, α- и β-адреноблокаторов, АД и АЛ и т.п.) ладонно-подошвенного гипергидроза, а также коморбидных СТР и депрессии [Cuka E. et al, 2022].

Авторы, описавшие этот клинический случай, предположили, что это может быть связано с тем, что вазопрессиновые V2 рецепторы экспрессируются не только в почках, но и в гипоталамусе и гипофизе (хотя там бóльшую роль играют V1a и V1b подтипы вазопрессиновых рецепторов). Стимуляция вазопрессиновых рецепторов любого из этих трех подтипов вызывает повышение секреции кортикотропин-рилизинг-фактора (КРФ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола [Cuka E. et al, 2022].

А толваптан, соответственно, снижает уровни этих гормонов. А это может иметь положительный эффект и на тревогу, и на депрессию, и на гипергидроз (причем как косвенно, за счет снижения уровней тревоги и депрессии и купирования гиперсимпатикотонии, так и напрямую – через глюкокортикоидные GR рецепторы секреторных клеток потовых желез) [Cuka E. et al, 2022].

Индометацин и другие нестероидные противовоспалительные препараты

Большинство НПВС – сами по себе провоцируют проявления гипергидроза, поскольку усиление теплоотдачи, расширение кожных сосудов и увеличение потоотделения является закономерной частью их жаропонижающего действия [Tkach J.R., 1982; Goldyne M.E., 1982].

Однако индометацин в этом плане отличается от большинства других НПВС. Он не повышает, а снижает секрецию пота. В литературе описано несколько клинических случаев эффективности индометацина в устранении генерализованного (по всему телу) или ладонно-подошвенного гипергидроза, причем у пациентов, у которых до этого оказались неэффективными М-холиноблокаторы (гликопирролат, оксибутинин) [Tkach J.R., 1982; Goldyne M.E., 1982].

Показано, что при применении индометацина снижается содержание простагландина E2, гистамина и серотонина в секрете потовых желез. Между тем, как мы помним из краткой справки по анатомии и физиологии потовых желез, приведенной выше, – главная секреторная клетка потовой железы имеет рецепторы к простагландинам, H1 гистаминовые и 5-HT2A серотониновые рецепторы. Стимуляция любого из этих рецепторов в данной клетке приводит к усилению секреции пота [Tkach J.R., 1982; Goldyne M.E., 1982].

Индометацин, в отличие от прочих НПВС, блокирует не только циклооксигеназу (фермент, производящий простагландины), но и гистидин-декарбоксилазу (фермент биосинтеза гистамина) и 5-триптофан-декарбоксилазу (ключевой фермент в биосинтезе серотонина). Возможно, именно эта фармакологическая особенность индометацина, отличающая его от прочих НПВС, лежит в основе его эффективности в лечении гипергидроза [Tkach J.R., 1982; Goldyne M.E., 1982].

По некоторым данным, местное применение НПВС или селективных ингибиторов циклооксигеназы типа 2 (СИЦОГ-2) – например, в виде мази индометацина или геля диклофенака, геля пироксикама – тоже может способствовать уменьшению потливости, и при этом без свойственных системному применению НПВС гастроинтестинальных и почечных ПЭ или свойственного СИЦОГ-2 повышения риска тромбозов [Fujii N. et al, 2017; 2018].

Талидомид и другие ингибиторы секреции фактора некроза опухолей-альфа

Некоторые воспалительные цитокины, помимо непрямых влияний на секрецию пота (например, через возбуждение центра терморегуляции гипоталамуса, или через активацию оси ГГН, или через усиление выделения норадреналина в симпатических нервных окончаниях) – оказывают также и непосредственное стимулирующее влияние на секреторную активность главной клетки потовой железы – через ее рецепторный аппарат [Deaner P.B., 1998; 2000].

Основным воспалительным цитокином, способным непосредственно вызывать усиление секреции пота, является так называемый «фактор некроза опухолей-альфа» (ФНО-α). Рецепторы именно к этому цитокину обильно экспрессируются на поверхности секреторных клеток потовых желез [Deaner P.B., 1998; 2000].

Талидомид ныне применяется в основном как противоопухолевое средство (ингибитор ангиогенеза) при множественной миеломе и некоторых других злокачественных новообразованиях (ЗНО), и как иммуномодулятор при некоторых резистентных к стандартной терапии аутоиммунных заболеваниях [Deaner P.B., 1998; 2000].

В число фармакологических свойств талидомида входит способность сильно ингибировать секрецию ФНО-α. Показано, что применение талидомида способно купировать ночной гипергидроз у пациентов с ЗНО, в том числе – в поздних стадиях заболевания, на стадии раковой кахексии [Deaner P.B., 1998; 2000].

Предположительно полезными в устранении ночного гипергидроза, особенно на фоне онкологических, воспалительных или аутоиммунных заболеваний – и при этом более дешевыми и доступными в наше время, и имеющими меньше ограничений по применению, чем талидомид, в связи с отсутствием выраженной тератогенности – могут оказаться и другие ингибиторы секреции ФНО-α. Например, сульфасалазин, пентоксифиллин, хлорохин / гидроксихлорохин. Или прямые антагонисты соответствующих цитокинов – например, инфликсимаб, этанерцепт [Mold J.W. et al, 2012].

Необходимы дополнительные исследования эффективности и безопасности такого подхода к устранению гипергидроза [Mold J.W. et al, 2012].

Некоторые слабые опиоиды

Мы уже упоминали выше, что в целом опиоиды (например, морфин, фентанил, бупренорфин, метадон, трамадол, тапентадол и др.) – обычно ассоциируются с проявлением или усилением гипергидроза [Shah S., 2006; Hong J. et al, 2017; McCormack L. et al, 2021].

На этом фоне интересно отметить, что некоторые слабые опиоиды – например, снятый ныне с производства из-за гепатотоксичности и риска сердечных аритмий декстропропоксифена напсилат (обладающий попутно свойствами местного анестетика, т.е. блокатора натриевых каналов, и неконкурентного антагониста никотиновых холинорецепторов α3β4 подтипа, т.е. ганглиоблокатора) – наоборот, с успехом использовались для лечения не поддававшегося другим методам терапии гипергидроза ниже места поражения спинного мозга, связанного с перенесенной спинальной травмой [Tashjian E.A., Richter K.J., 1985; Andersen L.S. et al, 1992].

Ботулинический токсин

Ботоксная блокада потоотделения – является эффективным решением проблемы локального гипергидроза (например, ладонно-подошвенного, аксиального или лицевого). Однако следует иметь в виду, что при этом может компенсаторно усилиться потоотделение в других, не затронутых ботоксной блокадой, участках тела [Fiedler L.S., Burk F., 2024].

Хирургические методы коррекции гипергидроза

При тяжелых формах изолированного локального гипергидроза (например, ладонного или аксиального), не поддающихся или плохо поддающихся медикаментозной коррекции и причиняющих пациенту значительный дискомфорт, иногда прибегают к двусторонней торакоскопической симпатэктомии на соответствующем уровне позвоночника [Стебунов С.С., Родионов М.М., 2006].

Другой вариант хирургического решения проблемы тяжелого локального гипергидроза – это микроигольчатая ультразвуковая, радиочастотная или лазерная абляция самих потовых желез [Наеини Ф.Ф. с соавт., 2015].

Однако при использовании обоих методов, как и при ботоксной блокаде локального потоотделения – можно столкнуться с компенсаторным увеличением секреции пота теми участками кожи, где потовые железы не были физически удалены, разрушены или подвергнуты хирургической денервации через симпатэктомию. В то же время удаление, разрушение или денервация потовых желез на большой поверхности тела – не только непрактично, но и опасно в силу высокого риска нарушения терморегуляции в жаркую погоду [Стебунов С.С., Родионов М.М., 2006; Наеини Ф.Ф. с соавт., 2015].

Дата поступления: 09.11.2024

Received: 09.11.2024

Принята к печати: 13.01.2025

Accepted: 13.01.2025

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.