Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2025

Zuranolone: a new approach to pharmacotherapy of postpartum depression

A.N. Useinova1, A.V. Fedorets2, E.L. Nimatullaeva1, R.A. Nurazyan1, M.I. Nazarenko1, E.V. Shamiryan1, R.L. Zaitova1, 

D.A. Emirova1, M.D. Heinrich1

1 FSAEI of HE V.I. Vernadsky Crimean Federal University, Order of the Red Banner of Labor S.I. Georgievsky Medical Institute, Lenin Boulevard, 5/7, Simferopol, Russia

2 FSAEI of HE Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, st. Ostrovityanova 1, Moscow, Russia

Abstract

Postpartum depression poses a serious threat to the mental health and well-being of the mother, and also negatively affects the mother's relationship with her child, leading to serious consequences that can hinder the growth and cognitive development of the child. For decades, antidepressants have been the mainstay of treatment for postpartum depression, but recent evidence suggests that traditional antidepressants are not as effective as they are thought to be, and there is an urgent need to explore new pharmacotherapy options. In 2023, there was a breakthrough in its treatment when the FDA approved zuranolone, a selective positive allosteric modulator of the gamma-aminobutyric acid receptor. The purpose of our review is to discuss the latest clinical trials that have been conducted to confirm the effectiveness of zuranolone in alleviating the symptoms of postpartum depression, which leads to an improvement in the quality of life of mothers. The research has been selected over the past 4 years in such electronic information resources as the Elsevier Library, PubMed, NCBI, Google Scholar, eLibrary. All of them confirmed its effectiveness in alleviating the symptoms of postpartum depression. The introduction of zuranolone into her treatment may prove revolutionary, given that it is the first oral drug available for her treatment.

Key words: postpartum depression, zuranolone, GABA, brexanolone, PAM.

For citation: Useinova A.N., Fedorets A.V., Nimatullaeva E.L., Nurazyan R.A., Nazarenko M.I., Shamiryan E.V., Zaitova R.L., Emirova D.A., Heinrich M.D. Zuranolone: a new approach to pharmacotherapy of postpartum depression. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2025; 1: 55–59. DOI: 10.62202/2075-1761-2025-27-1-55-59

Введение

Послеродовая депрессия (ПРД) является одним из основных осложнений родов, частота которого составляет 17% во всем мире [1]. ПРД классически проявляется как эпизод депрессии, характеризующийся перепадами настроения, внезапными эпизодами плача, апатией по отношению к младенцу и суицидальными мыслями [2]. Психиатрическое расстройство не только отрицательно влияет на мать, но и оказывает негативное влияние на когнитивное и эмоциональное развитие младенца, что приводит к долгосрочным последствиям [3]. Младенцы, рожденные от матерей, страдающих депрессией, часто демонстрируют сниженные навыки экспрессивной речи и в дальнейшем получают более низкие баллы по оценкам когнитивно-лингвистического функционирования [4]. Исследования показали, что матери, страдающие от ПРД, не способны определить потребности своего ребенка по сравнению со здоровыми матерями и могут испытывать трудности в установлении связи с младенцем [5]. Это нарушение связи может лишить мать того, что считается важнейшим опытом материнства.

Тяжесть ПРД и ее последствия для матери нельзя недооценивать, учитывая, что она объясняет значительно более высокий уровень самоубийств у матерей после родов [6]. Женщины с депрессией в анамнезе, страдающие от низкой самооценки и принадлежащие к низкому социально-экономическому классу, более предрасположены к развитию ПРД [7]. Следовательно, скрининг на заболевание и раннее вмешательство имеют решающее значение, особенно учитывая, что период от четырех до шести недель после родов считается периодом высокого риска [8, 9]. Все женщины должны получать психосоциальные меры для улучшения самообслуживания, усиления практической и эмоциональной социальной поддержки и ограничения возникновения стрессовых факторов после постановки диагноза ПРД. Однако, если ПРД не поддается психологическим мерам, может потребоваться прием антидепрессантов либо отдельно, либо в сочетании с немедикаментозной терапией [10].

Поскольку поиск терапевтических вмешательств продолжается, использование антидепрессантов, которые являются селективными положительными аллостерическими модуляторами (ПАМ) рецептора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМКа), становится все более популярным для лечения ПРД [11]. Среди них обнаружено перспективное лекарственное средство – зуранолон, которое продемонстрировало свою эффективность и удобство по сравнению с традиционными терапевтическими вмешательствами при ПРД за счет модуляции рецептора ГАМКа [12]. ГАМКа является основным ингибирующим сигнальным путем центральной нервной системы, и его нарушение может способствовать развитию такого заболевания, как ПРД, с ее этиологической многофакторностью [13]. Модулируя рецептор ГАМКа, ПАМы обеспечивают многообещающий и эффективный подход к лечению ПРД.

Рецептор ГАМКа играет ключевую роль в ингибирующих сигнальных путях центральной нервной системы, выступая в качестве ключевого регулятора возбудимости нейронов и модуляции настроения [14, 15]. Нарушения в ГАМКергической передаче сигналов были вовлечены в этиологию различных нейропсихиатрических расстройств, включая ПРД [16, 17]. ПРД характеризуется сложным взаимодействием гормональных, генетических факторов и влияния факторов окружающей среды, и появляются новые данные, свидетельствующие о том, что нарушение регуляции ГАМКергической системы может вносить значительный вклад в ее развитие. Снижение ГАМКергического тонуса, наблюдаемое у людей с ПРД, может приводить к повышенной нейрональной возбудимости и нарушениям настроения, что подчеркивает терапевтический потенциал воздействия на тормозной путь [18].

Зуранолон представляет собой другой терапевтический подход, селективно модулирующий рецепторы ГАМКа [19]. В отличие от традиционных антидепрессантов, которые могут действовать через несколько нейротрансмиттерных систем и иметь отсроченное начало действия, механизм действия зуранолона более селективный и может обеспечивать более быстрый терапевтический эффект. Усиливая ингибирующее действие ГАМК посредством ПАМ рецепторов ГАМКа, зуранолон может помочь восстановить баланс в нейронной возбудимости и регуляции настроения [20]. Такая целенаправленная модуляция подчеркивает эффективность препарата. Еще одним преимуществом зуранолона является то, что он имеет более благоприятные профили побочных эффектов.

 

Цель

Исследование механизма действия ПАМ для рецептора ГАМКа, у такого как зуранолон, проливает свет на важную роль ГАМКергической системы в патофизиологии ПРД и открывает многообещающий путь для разработки целенаправленных, эффективных и более быстродействующих терапевтических вмешательств [21]. На данный момент продолжается поиск эффективных и удобных для пациентов методов лечения ПРД, подчеркивая необходимость более глубокого понимания молекулярных механизмов для разработки лекарственных средств и внедрения в клиническую практику. В этом обзоре мы представляем зуранолон как вариант лечения ПРД, который продемонстрировал свою эффективность в многочисленных клинических испытаниях и свое важное значение внедрения в клиническую практику.

 

Материалы и методы

В настоящее время существует небольшое количество клинических испытаний, в которых изучаются фармакологические методы лечения, нацеленные на ПРД, а это означает, что спектр терапевтических возможностей не так широк, как могло бы быть. Это требует проведения дополнительных исследований в области методов лечения ПРД, которые учитывают особые физиологические и психологические сложности, характерные для этого состояния. В данной работе отражены результаты последних клинических испытаний, которые были проведены для подтверждения эффективности зуранолона в смягчении симптомов послеродовой депрессии, что приводит к улучшению качества жизни матерей. Исследования были отобраны за последние 4 года в таких электронных информационных ресурсах, как библиотека Elsevier, PubMed, NCBI, Google Scholar, eLIBRARY.

 

Результаты

Клинические испытания продемонстрировали антидепрессивную эффективность зуранолона, поскольку он вызывал значительные изменения в психоэмоциональном состоянии матери и ее уровня тревожности по сравнению с плацебо [22]. Пероральный прием зуранолона привел также к положительным результатам у женщин с сопутствующей бессонницей. В целом прием один раз в день в течение 14 дней привел к улучшению депрессивных симптомов и функционального здоровья матерей [23]. Эффективность зуранолона дополнительно подтверждается его профилем безопасности, при этом наиболее частыми побочными эффектами являются сонливость, головокружение и седативный эффект. Не наблюдалось угрожающих событий, таких как потеря сознания или суицидальные мысли [24].

Значимость терапии зуранолоном заключается в его удобном способе введения, поскольку его терапевтическая концентрация достигается с помощью ежедневного перорального приема [25]. Это значительно проще, чем трудоемкая 60-часовая непрерывная внутривенная инфузия брексанолона. Поскольку зуранолон принимается перорально один раз в день, он не требует госпитализации, как брексанолон, что делает его более удобным для пациента с ПРД.

Для оценки эффективности зуранолона было проведено рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) фазы 3. В исследовании приняли участие 153 человека, из которых 77 были отнесены к группе, принимавшей зуранолон 30 мг, а 76 человек – к группе плацебо. Основным критерием интерпретации результатов была оценка эффективности с использованием шкалы оценки депрессии Гамильтона с 17 пунктами (HAMD-17), и оценки проводились в три временные точки: день 3, день 15 и день 45. Результаты показали статистически значимое улучшение баллов по HAMD-17 среди пациентов, которым вводили зуранолон 30 мг, по сравнению с пациентами в группе плацебо на третий день (средняя разница, -2,7; 95% доверительный интервал [ДИ], -5,1 до -0,3; p=0,03), день 15 (средняя разница, -4,2; 95% ДИ, -6,9 до -1,5; p=0,003) и день 45 (средняя разница, -4,1; 95% ДИ, -6,7 до -1,4; p=0,003). Всего было отмечено два нежелательных явления: один случай спутанности сознания в группе зуранолона и один случай панкреатита в группе плацебо [26].

В другом РКИ, включавшим большую выборку из 581 пациента, 194 пациента получали зуранолон 20 мг, 194 получили 30 мг и 193 были отнесены к группе плацебо. Показатели оценивались на 15-й день с использованием изменения среднего значения по методу наименьших квадратов. На 15-й день изменение составило -12,5 в группе зуранолона 30 мг и -11,1 в группе плацебо (p=0,116). Статистически значимые улучшения наблюдались на 3-й, 8-й и 12-й дни (p<0,05) в группе, принимавшей зуранолон 30 мг, в то время как у пациентов, получавших зуранолон 20 мг, значимых улучшений не наблюдалось. В течение 15-дневного периода лечения у 54,7% пациентов в группе зуранолона в дозе 30 мг и у 48,9% пациентов в группе плацебо наблюдались схожие нежелательные явления, включавшие головную боль, головокружение, седативный эффект, тошноту, диарею, сонливость и повышенную утомляемость [24].

Совсем недавно проведенное исследование фазы 3, проведенное Парихом и соавторами, продемонстрировало, что зуранолон в сочетании с трициклическими антидепрессантами (ТЦА) значительно улучшил симптомы депрессии к

3-му дню по сравнению с плацебо + ТЦА, при этом большинство побочных эффектов были легкими или умеренными, включая сонливость, головокружение, головную боль и тошноту [27]. Это говорит о том, что зуранолон + ТЦА могут обеспечить более быстрое облегчение симптомов при ПРД с приемлемым профилем безопасности.

Эти клинические испытания убедительно подтверждают потенциал зуранолона как эффективного средства лечения послеродовой депрессии, демонстрируя улучшение результатов по показателям симптомов и общего самочувствия.

 

Обсуждение

Для борьбы с ПРД предпочтителен междисциплинарный подход с терапевтическими вариантами, варьирующимися от психосоциальных стратегий до фармакологических вмешательств, в зависимости от тяжести заболевания. Результаты исследования показывают, что индивидуальная межличностная, когнитивно-поведенческая и психодинамическая терапия могут быть эффективными психологическими методами лечения ПРД [28]. При заболеваниях, устойчивых к психологическому лечению, рекомендуются фармакологические препараты, основу которых представляют традиционные антидепрессанты [29]. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются популярным препаратом выбора. Антидепрессанты связаны с более высокими показателями ремиссии у матерей [30]. Более того, уровень ответа на СИОЗС редко достигает показателя выше 50%, и требуется несколько недель, чтобы получить какой-либо фармакологический эффект [31]. В контексте ПРД могут быть использованы дополнительные психотропные препараты для лечения сопутствующей тревоги и бессонницы (снотворные, транквилизаторы группы бензодиазепинов) или для повышения эффективности антидепрессантов [32].

γ-Аминомасляная кислота (ГАМК) действует как неотъемлемый тормозной нейротрансмиттер в центральной нервной системе и играет важную роль в регуляции активности мозга [33]. Передача сигналов ГАМКа рецепторами приводит к тоническому и фазовому торможению, и любое нарушение этого пути торможения может привести к неврологическим или психиатрическим заболеваниям. Роль ГАМКергического дефицита в развитии депрессивных расстройств подтверждается снижением уровня ГАМК в плазме, ликворе и кортикальной ткани у пациентов с депрессией [34].

Аллопрегнанолон – нейростероид, который является эндогенным положительным аллостерическим регулятором. Он увеличивает время распада ГАМК-зависимых ионных каналов, тем самым увеличивая ингибирующий потенциал нейронов [35]. Положительно модулируя рецепторы ГАМКа, аллопрегнанолон обеспечивает потенциальный терапевтический путь для лечения ПРД.

Брексанолон, аналог аллопрегнанолона, является первым препаратом, одобренным FDA для лечения ПРД. Брексанолон имитирует метаболит прогестерона, который естественным образом вырабатывается и уровень его меняется во время беременности и после родов, и усиливает ингибирующее действие ГАМКа, а также восстанавливает нарушенные трансмембранные каналы ГАМКа [36]. Несмотря на то, что брексанолон является революционным препаратом в лечении ПРД, его применение ограничено внутривенным введением, которое требует дозирования в общей сложности в течение 60 часов. Следовательно, пациент должен быть госпитализирован и находиться под тщательным наблюдением в больнице во время инфузии брексанолона. Применению брексанолона затруднено также его побочными эффектами, а именно: его седативный эффект, нарушение психического состояния и возможность потери сознания. Препарат также противопоказан пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности и может привести к ее дальнейшему прогрессированию. Профиль безопасности брексанолона, его неудобный способ введения и необходимость непрерывного мониторинга пациента во время введения, стали причиной дальнейших исследований альтернативных вариантов лечения ПРД. Кроме того, стоимость лечения брексанолоном в США варьируется от 15 до 34 долларов за флакон, что не относится к варианту экономного лечения и представляет собой потенциальную причину отказа пациента от дорогостоящего лечения [37].

Недостатки терапии брексанолоном были успешно преодолены благодаря одобрению FDA препарата зуранолон для лечения ПРД 4 августа 2023 года [38]. Зуранолон, нейроактивный стероид, является ПАМ рецептора ГАМКа и обладает потенциалом для облегчения симптомов ПРД в большей степени, чем традиционные лекарства [39].

 

Выводы

ПРД представляет собой существенные проблемы как для матерей, так и для младенцев, что требует разработки эффективных фармацевтических средств для снижения связанных с этим тревожности и стресса. Зуранолон, ПАМ рецепторов ГАМКа, представляет собой целенаправленный подход к решению этих проблем. Зуранолон продемонстрировал широкий спектр преимуществ по сравнению с традиционными вариантами лечения, такими как СИОЗС и ТЦА. Он обеспечивает более быстрое начало действия, приводя к быстрому облегчению симптомов в отличие от отсроченного ответа, наблюдаемого при традиционной терапии. Кроме того, зуранолон демонстрирует устойчивый эффект в течение двух недель после прекращения приема, превосходя кратковременные преимущества традиционных методов лечения. Кроме того, зуранолон продемонстрировал значительно более высокие показатели ремиссии у пациентов по сравнению с традиционной терапией.

Зуранолон демонстрирует превосходство над брексанолоном, поскольку брексанолон требует непрерывной внутривенной инфузии в течение 60 или 90 часов, в то время как зуранолон можно принимать однократно в сутки. Учитывая, что послеродовая депрессия остается относительно малоизученной во многих частях мира из-за ограниченной осведомленности и выявляемости, связанной с депрессией, зуранолон становится практичным средством для матерей, избавляя их от необходимости длительной госпитализации, которая также может негативно сказаться на самочувствии младенца. Терапия брексанолоном может препятствовать соблюдению пациентом режима лечения из-за его сложной схемы введения, тогда как зуранолон обеспечивает простоту приема, большую гибкость и отсутствие пропуска приема со стороны пациента.

Тем не менее зуранолон имеет определенные ограничения, включая относительно небольшие размеры выборки, используемые в клинических испытаниях, и ограниченную продолжительность воздействия на пациента (до 45 дней) [40]. Многие испытания проводились во время прекращения грудного вскармливания, оставляя изучение на фоне грудного вскармливания нерассмотренным. Следовательно, необходимы крупномасштабные клинические испытания, чтобы всесторонне оценить эффективность зуранолона и закрепить его статус одобренного FDA варианта лечения.

Зуранолон продемонстрировал многообещающую эффективность в лечении ПРД. Его применение привело к прекращению симптомов депрессии и тревоги у пациентов, что в конечном итоге привело к ремиссии. Существует необходимость в дальнейшем изучении стойкости и длительности ремиссии после лечения зуранолоном с помощью крупномасштабных клинических испытаний, чтобы подтвердить и расширить эти многообещающие результаты.

Сведения об авторах:

Усеинова Асие Наримановна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры базисной и клинической фармакологии ОТКЗ медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», e-mail: mametova.as@mail.ru, ORCID: 0000-0003-0725-5455

Федорец Алина Васильевна – ординатор кафедры акушерства и гинекологии имени академика Г.М. Савельевой ИМД РНИМУ им. Н.И. Пирогова, e-mail: alinka_fedorec96@mail.ru,ORCID: 0000-0001-6079-1527

Ниматуллаева Эльвина Лемар кызы – студент 6 курса ОТКЗ медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», e-mail: elvina.rumeeva@mail.ru, ORCID: 0009-0008-0421-9698

Нуразян Рузанна Агасиевна –  студент 6 курса ОТКЗ медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», e-mail: nurazyan@list.ru, ORCID: 0009-0003-6090-4618

Назаренко Маргарита Игоревна – студент 6 курса ОТКЗ медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», e-mail: nazarenko5@ro.ru, ORCID: 0009-0008-7112-2749

Шамирян Ева Варужановна – студент 6 курса ОТКЗ медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», e-mail: eva.shamiryan@mail.ru, ORCID: 0009-0003-2820-0266

Заитова Ребия Ленуровна – студент 6 курса ОТКЗ медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», e-mail: rebiya.zaitova2002@icloud.com, ORCID: 0009-0009-4708-9579

Эмирова Динара Алимовна – студент 6 курса ОТКЗ медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», e-mail: dinara.abilova.0202@mail.ru, ORCID: 0009-0005-1477-2604

Гейнрих Маргарита Дмитриевна – студент 6 курса ОТКЗ медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», e-mail: miss.geinrikh2012@yandex.com ORCID: 0009-0004-0446-2218

Автор, ответственный за переписку: Федорец А.В., e-mail: alinka_fedorec96@mail.ru, г. Москва, ул. Верхне-Пролетарская 5, +79787317467

Corresponding author: Fedorets A.V., e-mail: alinka_fedorec96@mail.ru, Moscow, Verkhne-Proletarskaya St. 5, +79787317467

Дата поступления: 06.11.2024

Received: 06.11.2024

Принята к печати: 13.01.2025

Accepted: 13.01.2025

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.