Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2025

Cariprazine in the treatment of depressive disorders (A Literature Review)

Yu.V. Bykov1, V.I. Frolova2, A.Yu. Bykova3, R.A. Bekker4 
1 Stavropol State Medical University, Ministry of Health, Russian Federation, Stavropol, str. Mira, 310, PO 355017;
2 Medical Institute of Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba, Russian Federation, Moscow, 117198, str. Miklouho-Maclay, 8;
3 Stavropol City Clinical Hospital No. 3, Russian Federation, Stavropol, str. Lenina, 417, PO 355029;
4 Independent researcher in the field of psychopharmacology, Israel, Azur 5801726, str. Ben-Gurion 26/7.

Abstract
This article examines in detail the importance of depressive disorders in the modern world, the shortcomings and limitations of currently available antidepressants, the theoretical basis for studying cariprazine in the context of treating depression. Then we thoroughly review the available evidence base for the use of cariprazine in the treatment of both bipolar and unipolar depressive disorders, both as an monotherapy and as an antidepressant augmentation.
Keywords: cariprazine, 3rd generation antipsychotic, depressive disorders, unipolar depression, antidepressant augmentation, personalized psychopharmacotherapy.
For citation: Bykov Yu.V., Frolova V.I., Bykova A.Yu., Bekker R.A. Cariprazine in the treatment of depressive disorders (A Literature Review). Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2025; 2: 34–45. DOI: 10.62202/2075-1761-2025-27-2-34-45

Введение (общая актуальность проблемы)

Большое депрессивное расстройство (БДР) входит в число наиболее распространённых психических заболеваний. Ныне оно является одной из основных причин временной или постоянной утраты трудоспособности во всём мире [Walker ER et al, 2015].
На данный момент этой болезнью страдают, по разным подсчётам, уже около 246–286 миллионов человек. При сохранении нынешних темпов роста заболеваемости депрессиями в мире – можно ожидать, что к 2030 году БДР войдёт в тройку самых распространённых в мире заболеваний [Mathers CD, 2006; Greenberg PE et al, 2015; GBD, 2017; Xie M, 2024].
Согласно имеющейся статистике, от 9% до 26% женщин и от 5% до 12% мужчин перенесли, по крайней мере, один эпизод БДР в течение жизни. При этом около 50% пациентов, перенёсших один эпизод БДР, переносят в течение своей жизни ещё по крайней мере один такой эпизод. После двух перенесённых депрессивных эпизодов вероятность третьего – превышает 70%. А после трёх – вероятность четвёртого превышает 90% [Moreno-Agostino D et al, 2021; Stahl SM, 2021; Radonjić NV et al, 2024].
Как следствие, у многих пациентов, перенёсших два и более эпизода БДР развивается рекуррентное депрессивное расстройство (РДР) – хроническое психическое заболевание с частыми рецидивами. Оно нередко приводит к хронической же инвалидизации, то есть к длительной полной или частичной утрате трудоспособности [Moreno-Agostino D et al, 2021; Stahl SM, 2021; Radonjić NV et al, 2024].
Хорошо известно, что БДР характеризуется выраженными когнитивными и сомато-вегетативными нарушениями, а также нарушениями социального взаимодействия [American Psychiatric Association, 2013; Xie M, 2024].
Депрессия – это не только и даже не столько сниженный фон настроения. Она проявляется широким спектром симптомов, которые могут неблагоприятно влиять на все сферы личной, семейной и общественной жизни индивидуума, на его профессиональную деятельность или академическую успеваемость и на его социально-экономическое положение [Baig-Ward KM et al, 2023; Xie M, 2024].
Развитие БДР тесно коррелирует со снижением общего качества жизни, а также с повышением уровней как непосредственного суицидального риска, так и заболеваемости и смертности от всех причин (включая сердечно-сосудистые, онкологические, метаболические и другие заболевания) [Ribeiro JD et al, 2023; Xie M, 2024].
Сегодня БДР рассматривается в качестве одного из основных факторов риска развития целого ряда других психических заболеваний, в частности – расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, посттравматического стрессового расстройства, различных тревожных расстройств [Pejuskovic B et al, 2020].
Кроме того, депрессия была определена как независимый фактор риска развития и отрицательный прогностический маркёр для многочисленных хронических соматических расстройств, включая сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, гипертоническую болезнь, респираторные заболевания, артрит, онкологическую патологию [Steffen A et al, 2020].

Современные алгоритмы лечения депрессий и нерешённые проблемы в них

Текущие руководства по лечению БДР рекомендуют антидепрессанты (АД) в качестве терапии первой линии [Kennedy SH, 2016].
Проблема, однако, в том, что в настоящее время менее половины пациентов с БДР достигают полной ремиссии при монотерапии АД. При этом наиболее распространёнными остаточными симптомами являются когнитивные и диссомнические нарушения, а также астенизация [Rush AJ, 2007, Быков ЮВ с соавт, 2013; Sachs GS et al, 2023].
Несмотря на широкую доступность современных классов АД, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), – показано, что среди пациентов, лечившихся от БДР, только 41% получали адекватную по дозе и длительности и соответствующую степени тяжести депрессии терапию [Thornicroft G et al, 2017].
После неудачной попытки достичь полной ремиссии с помощью АД как терапии первой линии – рекомендуется либо переход на другой АД, либо добавление второго препарата (т.е. аугментация) [Быков ЮВ с соавт, 2013; Gill H, 2024].
При этом давно известно, что стратегия аугментации приводит к улучшению и ускорению достижения терапевтических результатов, по сравнению со стратегией переключения с одного АД на другой после получения частичного ответа на первый препарат [Mohamed S, 2017].
Антипсихотики второго и третьего поколений (АП-2П и АП-3П) широко изучались в качестве аугментаторов (потенцирующих агентов) при лечении БДР, в том числе при его резистентных формах [Gill H, 2024].
Показано, что аугментация АП-2П или АП-3П с самого начала лечения – в 1,7 раза повышает вероятность антидепрессивного ответа, по сравнению с монотерапией АД [Caldiroli A, 2021]. Это мы будем обсуждать ниже.

Ограничения ныне существующих антидепрессантов и острая необходимость в быстродействующих опциях антидепрессивного лечения

Хорошо известно, что основным недостатком почти всех современных АД является замедленное начало антидепрессивного эффекта. Его наступления приходится ждать 2–3 недели и более. Именно в этот период особенно часто наблюдается актуализация суицидальных мыслей и тенденций, вплоть до совершения суицидальных попыток [Bommersbach TJ et al, 2023].
Между тем, хотя общий процент суицидальных попыток и завершённых суицидов в популяции в мире в последние десятилетия снижается – среди пациентов с депрессиями тенденция прямо противоположная. Суицидальный риск в этой субпопуляции за период с 2009 по 2020 годы только вырос [Bommersbach TJ et al, 2023].
Это вызывает острую необходимость в разработке новых, быстродействующих опций антидепрессивного лечения, способных предотвратить непоправимое. Таковы, например, недавно одобренный FDA интраназальный эскетамин, или одобренные для лечения послеродовых депрессий и проходящие ныне клинические испытания для расширения показаний на другие формы депрессий брексанолон и зуранолон [Bommersbach TJ et al, 2023].
Изначально существовали предположения, что так называемые «атипичные антидепрессанты», к которым относятся такие препараты прямого рецепторного действия, как миртазапин и тразодон, – могут оказаться более быстродействующими АД, чем традиционные препараты, действие которых основано либо на блокаде обратного захвата моноаминов, либо на ингибировании активности моноаминоксидазы и на последующей индукции вторичных изменений количества и плотности пре- и постсинаптических моноаминовых рецепторов (этот процесс как раз и занимает около 2–3 недель) [Беккер РА, Быков ЮВ, 2018; 2019; Stahl SM, 2021; Radonjić NV et al, 2024; Berardelli I et al, 2024].
Клиническая практика частично подтвердила эти предположения [Беккер РА, Быков ЮВ, 2018; 2019; Stahl SM, 2021; Radonjić NV et al, 2024; Berardelli I et al, 2024].
В этом контексте привлекает внимание, в качестве ещё одной возможной стратегии для быстрого достижения антидепрессивного эффекта – стратегия аугментации АД каким-либо АП-2П или АП-3П не при обнаружении резистентности к монотерапии АД, а с самого начала лечения. В самом деле, АП-2П и АП-3П тоже обладают непосредственным действием на нужные подтипы моноаминовых рецепторов, что может обусловить быстрое уменьшение симптомов депрессии [Stahl SM, 2021; Radonjić NV et al, 2024].
Особенно интересными, в плане возможности достижения быстрого антидепрессивного эффекта при аугментации ими АД с самого начала лечения – выглядят парциальные D2 агонисты (АП-3П) – арипипразол, брекспипразол, карипразин [Mallet J et al, 2019; Stahl SM, 2021; Radonjić NV et al, 2024]. А среди них – наиболее привлекательно выглядит карипразин, являющийся преференциальным парциальным агонистом прежде всего D3, а не D2 подтипа дофаминергических рецепторов [Barabássy Á et al, 2024].

Краткая историческая справка по карипразину

Карипразин является АП-3П, доступным для перорального приёма, и одним из наиболее популярных среди АП назначений при лечении различных психических заболеваний в наши дни [Морозов ПВ, Медведев ВЭ, 2014; Абриталин ЕЮ с соавт, 2020; Медведев ВЭ, 2019; 2021; 2022; Pejušković B et al, 2024].
Уникальный рецепторный профиль и особенности механизма действия карипразина сначала проявились в его высокой эффективности в отношении различных субдоменов симптоматики шизофрении (особенно – в отношении негативной, когнитивной и депрессивной симптоматики, а также нарушений социального функционирования). Это, наряду с хорошей переносимостью и безопасностью, сделало карипразин одним из «препаратов выбора» при лечения этой патологии [Морозов ПВ, Медведев ВЭ, 2014; Быков ЮВ с соавт, 2018; Абриталин ЕЮ с соавт, 2020; Медведев ВЭ, 2019; 2021; 2022; Batinic B et al, 2021].
Позднее было показано, что карипразин высокоэффективен и безопасен также в лечении биполярного аффективного расстройства (БАР) 1-го типа, причём при разных типах аффективных эпизодов – как при маниакальных или смешанных эпизодах, так и при эпизодах биполярной депрессии [Mazza M et al, 2018; Абриталин ЕЮ с соавт, 2020; Медведев ВЭ, 2021; 2022].
Изначально, в 2013-м году, карипразин был одобрен FDA только для лечения шизофрении, а также маниакальных и смешанных состояний в рамках БАР 1-го типа, по результатам двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований (РКИ), обнародованных в начале 2012 года [Citrome L, 2013; Абриталин ЕЮ с соавт, 2020; Stahl SM, 2021; Radonjić NV et al, 2024; Xie M, 2024].
Позднее, в 2016-м году, на основании положительных данных соответствующих РКИ, в список официально одобренных показаний к применению карипразина FDA добавила биполярные депрессии в рамках БАР 1-го типа [Stahl SM, 2021; Абриталин ЕЮ с соавт, 2020; Медведев ВЭ, 2021; 2022; Radonjić NV et al, 2024; Xie M, 2024].
Наконец, совсем недавно, в декабре 2022 года, FDA официально одобрила применение карипразина в качестве аугментатора (потенцирующего агента) для лечения БДР, наравне с ранее получившими такое одобрение арипипразолом, кветиапином пролонгированного действия и брекспипразолом [Hafizi S et al, 2023; Xie M, 2024].
Ниже мы обсудим фармакодинамику и механизмы антидепрессивного действия карипразина, а затем – имеющуюся доказательную базу для его применения в лечении депрессий различных типов, как биполярных, так и униполярных, как в монотерапии, так и в качестве потенцирующего агента.

Фармакодинамика карипразина и механизмы его антидепрессивного влияния

Карипразин обладает очень высоким аффинитетом к D3 подтипу дофаминовых рецепторов мозга (Ki = 0,085 nM), и при этом имеет довольно сильную внутреннюю агонистическую активность на этом подтипе дофаминовых рецепторов (~70% от активности самого дофамина) [Citrome L, 2013; PDSP Database entry for cariprazine, 2024].
В то же время аффинитет карипразина к D2 подтипу дофаминовых рецепторов значительно ниже, чем к D3 их подтипу (0,49 nM для «длинной» изоформы этого рецептора, D2L, и 0,69 nM для «короткой» его изоформы, D2S). Ниже и его внутренняя агонистическая активность на этом подтипе дофаминовых рецепторов (~30% от активности самого дофамина) [Citrome L, 2013; PDSP Database entry for cariprazine, 2024].
Таким образом, в отличие от всех прочих АП-2П и АП-3П, карипразин обладает более высокой аффинностью связывания с дофаминовыми рецепторами подтипа D3, чем с рецепторами подтипа D2. Кроме того, карипразин обладает гораздо более высокой аффинностью связывания с рецепторами подтипа D3, чем их эндогенный агонист – дофамин. Он единственный среди АП-2П и АП-3П может вытеснять дофамин из связи именно с этим подтипом дофаминовых рецепторов (а не только из связи с D2 подтипом их) [Citrome L, 2013; Stahl SM, 2016; 2021; Radonjić NV et al, 2024; Xie M, 2024].
Считается, что умеренный (~30% от активности дофамина) парциальный агонизм карипразина по отношению к D2 подтипу дофаминовых рецепторов – в основном предопределяет его сильную антипсихотическую и антиманиакальную активность (эффективность в отношении продуктивной симптоматики, подавление дофаминергической активности в мезолимбике, где она патологически повышена), и в то же время является вполне достаточным для оказания антинегативного, антидепрессивного и прокогнитивного действия (повышения дофаминергической активности в тех областях мозга, где она снижена, например, в префронтальной коре) [Citrome L, 2013; Stahl SM, 2016; 2021; Radonjić NV et al, 2024; Duric V et al, 2017; Bonotis K, 2024; Pejušković B et al, 2024].
В то же время сильный (~70% от активности дофамина) парциальный агонизм карипразина по отношению к D3 подтипу дофаминовых рецепторов, по всей вероятности, имеет бóльшее отношение к его антидепрессивной, прокогнитивной, просоциальной и анти-ангедонической активности, чем к антипсихотическим его свойствам [Citrome L, 2013; Stahl SM, 2016; 2021; Radonjić NV et al, 2024; Duric V et al, 2017; Bonotis K, 2024; Pejušković B et al, 2024].
Эксперименты на животных показали, что длительное введение карипразина крысам приводит к апрегуляции (повышению плотности) дофаминовых рецепторов D3 подтипа в различных областях головного мозга. Это свойство карипразина тоже является уникальным среди всех АП-2П и АП-3П [Bonotis K, 2024].
Между тем дофаминовые рецепторы D3 подтипа обнаруживаются в высокой концентрации именно в тех областях лимбической системы, которые связаны с регуляцией поведения, вознаграждения, эмоций и мотивации. Это заставляет предполагать, что способность карипразина вызывать апрегуляцию этого подтипа дофаминовых рецепторов может по крайней мере частично опосредовать его эффективность в устранении депрессивной и негативной симптоматики, в том числе за счёт повышения мотивации пациентов [Bonotis K, 2024; Xie M, 2024].
В список клинически важных рецепторных свойств карипразина входит также сильная и высокоаффинная парциальная агонистическая активность по отношению к 
5-HT1A подтипу серотониновых рецепторов (Ki = 2,6 nM, 40% от активности серотонина), высокоаффинная антагонистическая активность по отношению к 5-HT2B (Ki = 0,58 nM) и умеренно аффинная антагонистическая активность по отношению к 5-HT2A (Ki = 18,8 nM) подтипам серотониновых рецепторов [Citrome L, 2013; Stahl SM, 2016; 2021; Radonjić NV et al, 2024; Bonotis K, 2024; Pejušković B et al, 2024; PDSP Database entry for cariprazine, 2024].
Эта совокупность рецепторных свойств вносит вклад в общую антидепрессивную и анксиолитическую активность карипразина, а также снижает вероятность развития при терапии им экстрапирамидного синдрома (ЭПС) и акатизии (и без того низкую ввиду парциальной агонистической активности карипразина на D2 рецепторах), и способствует снижению уровня пролактина в крови [Citrome L, 2013; Stahl SM, 2016; 2021; Radonjić NV et al, 2024; Bonotis K, 2024; Pejušković B et al, 2024; PDSP Database entry for cariprazine, 2024].
Кроме того, карипразин обладает клинически значимой 5-HT7 блокирующей активностью (Ki = 20 nM) [Citrome L, 2013; Stahl SM, 2016; 2021; Radonjić NV et al, 2024; PDSP Database entry for cariprazine, 2024].
Это рецепторное свойство карипразина может придавать ему дополнительную прокогнитивную активность, а также способствовать нормализации циркадных ритмов, фазовой структуры и архитектоники сна под его влиянием. Оно также может вносить свой вклад в общую антидепрессивную и анксиолитическую активность карипразина [Hedlund PB, 2009; Mnie-Filali O et al, 2009; Gasbarri A, Pompili A, 2014; Nikiforuk A, 2015].
Потенциально 5HT7 блокирующие свойства карипразина могут оказаться полезными также в лечении депрессий, протекающих с болевыми симптомами, либо депрессий, коморбидных с какими-то хроническими болевыми синдромами (ХБС), особенно нейропатической или центральной (таламической) природы [Cortes-Altamirano JL et al, 2018; Liu QQ et al, 2020].
Карипразин обладает весьма умеренной H1 гистаминоблокирующей активностью (Ki = 23,2 nM), что обуславливает низкую вероятность развития при лечении им чрезмерной сонливости и седации, низкой α1A адреноблокирующей активностью (Ki = 155 nM), что снижает риск возникновения ортостатической гипотензии, тахикардии, слабости и головокружений, низкой 5-HT2C блокирующей активностью (Ki = 134 nM), что снижает риск повышения аппетита и прибавки массы тела при терапии им, и пренебрежимо малой (Ki > 1000 nM) активностью по отношению к М-холинорецепторам, что практически исключает вероятность развития при лечении им таких ПЭ, как запоры, задержка мочи, парез аккомодации и т.п. [Stahl SM, 2016; 2021; Radonjić NV et al, 2024; Bonotis K, 2024; Pejušković B et al, 2024; PDSP Database entry for cariprazine, 2024].
В сумме эта совокупность рецепторных свойств карипразина транслируется в его очень хорошую переносимость в реальной клинической практике – что и обуславливает его популярность среди назначений АП [Stahl SM, 2021; Radonjić NV et al, 2024].

Особенности дозирования карипразина 

и соотношение доза/эффект при лечении депрессивных расстройств
Как и у ряда других АП, используемых для аугментации АД при депрессиях, антидепрессивный эффект карипразина имеет нелинейную зависимость от дозы. То есть в случае карипразина «больше» – не всегда значит «лучше» [Stahl SM, 2021; Radonjić NV et al, 2024].
Вместе с тем определить индивидуально наиболее подходящую для конкретного пациента с депрессией, оптимальную именно для него, дозу карипразина – можно только методом проб и ошибок [Stahl SM, 2021; Radonjić NV et al, 2024].
Так, в большинстве двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ, где карипразин изучался в качестве потенцирующего агента к АД при лечении БДР или ТРД – был сделан вывод, что карипразин менее эффективен в лечении депрессии при дозе 1,5 мг/сут, чем при дозе 3 мг/сут или 4,5 мг/сут [Durgam S et al, 2016, Riesenberg R et al, 2023, Fava M et al, 2018].
В то же время один авторский коллектив обнаружил, что более низкая доза карипразина (1,5 мг/сут) в дополнение к АД – была более эффективна в уменьшении симптомов депрессии у взрослых с тяжёлой формой БДР, по сравнению с более высокой дозой (3 мг/сут) [Sachs GS et al, 2023].
В целом, согласно опубликованному в 2019-м году метаанализу, после 26 недель терапии более 53% пациентов с ТРД, получавших лечение комбинацией АД с карипразином в дозах от 1,5 до 4,5 мг/сут – достигли ремиссии как по шкале MADRS, так и по общему клиническому впечатлению [Vieta E et al, 2019].
Таким образом, накопленные к настоящему времени данные однозначно указывают на эффективность карипразина в качестве аугментатора (потенцирующего агента) к АД при униполярном БДР или РДР. Вместе с тем они указывают также и на то, что не существует никакой «стандартной» дозы карипразина, которая была бы одинаково эффективна при всех фенотипических вариантах депрессии и одинаково хорошо помогала бы всем пациентам, без учёта их уникально индивидуальных метаболических (фармакокинетических), нейробиологических и фармакодинамических характеристик [Vieta E et al, 2019; Stahl SM, 2021; Radonjić NV et al, 2024].
Кроме того, в одной из моделей депрессии на животных (модель хронического непредсказуемого стресса) – карипразин эффективно ослаблял симптомы ангедонии и депрессии в широком диапазоне доз, но не был эффективен в самой низкой и в самой высокой из исследованных дозировок. Безусловно, результаты исследований на животных нельзя механически переносить на человека. Однако этот факт тоже указывает на колоколообразный характер кривой зависимости «доза – антидепрессивный эффект» у карипразина, на то, что слишком низкие или слишком высокие дозы могут оказаться неэффективны, и на необходимость внимательного индивидуального подбора эффективной антидепрессивной дозы у каждого конкретного пациента [Papp M et al, 2014].
Кроме того, очень важно также и то, что карипразин и два его активных метаболита – десметилкарипразин и дидесметилкарипразин – имеют большой период полувыведения (суммарный T½ всех трёх фармакологически активных соединений составляет около 1 недели) [Nakamura T et al, 2016].
Вследствие такого большого T½ как самого карипразина, так и его активных метаболитов – изменения в его дозировке отражаются на его равновесной стабильной концентрации в плазме крови не сразу же после изменения дозы, а только спустя несколько недель. Это означает, что выводы об эффективности или неэффективности той или иной дозировки карипразина в отношении лечения депрессии у конкретного пациента, а также об её переносимости у данного пациента, и о целесообразности и осмысленности изменения дозы карипразина в ту или другую сторону – нельзя делать быстро, а только через несколько недель пребывания на стабильной дозе карипразина. Возможны как отсроченное проявление ПЭ, так и замедленный ответ на лечение (или, наоборот, запоздалое ухудшение либо формирование рецидива) после начала терапии карипразином или изменения его дозировки [Sachs GS et al, 2023].
Официальные рекомендации производителя карипразина предусматривают разные диапазоны его дозировок для лечения разных психических патологий: от 1,5 до 6 мг/сут при шизофрении; от 3 до 6 мг/сут при острых маниакальных или смешанных эпизодах в рамках БАР; от 1,5 до 3 мг/сут при лечении биполярной депрессии (т.е. больших депрессивных эпизодов в рамках БАР); от 1,5 до 3 мг/сут в качестве аугментатора (потенцирующего агента) к АД при лечении униполярного БДР или РДР [Hafizi S et al, 2023; Teobaldi E et al, 2024].

Обзор доказательной базы для применения карипразина в лечении депрессий

Всю имеющуюся доказательную базу по применению карипразина в лечении депрессий мы ниже рассмотрим в порядке возрастания степени доказательности: сначала описания серий клинических случаев, где карипразин помог тем или иным пациентам с депрессией, затем – отдельные публикации, посвящённые результатам ретроспективных наблюдательных исследований с открытым дизайном, затем – результаты двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ по применению карипразина для лечения депрессивных состояний, затем – систематические обзоры и метаанализы по материалам этих РКИ.
Итак, в 2023-м году была опубликована серия из 10 случаев пациентов с высоко резистентной униполярной ТРД, которых лечили комбинацией АД и низкой дозы карипразина после того, как минимум две последовательные монотерапии АД, а также две разные схемы, предусматривавшие аугментацию АД каким-либо другим АП, не дали результата. Терапевтический эффект от адъювантного лечения карипразином был получен у 7 из 10 пациентов. К сроку 4 недели средний балл по шкале HAM-D снизился с исходных 23,9±3,9 балла до 14,8±5,3 балла. При этом авторы отметили, что карипразин хорошо переносился. Никаких серьёзных ПЭ от применения карипразина за время их исследования зарегистрировано не было [Pessina E et al, 2023].
В 2024-м году были обнародованы результаты открытого ретроспективного многоцентрового наблюдательного исследования пациентов с биполярной ТРД, получавших карипразин в дополнение к основному лечению. Количество участников этого исследования составило 51 человек, а средняя доза карипразина, использованная в лечении этих пациентов, была около 1,7 мг/сут. К сроку 4 недели 45% пациентов получили ту или иную пользу от стратегии добавления карипразина: 23,5% достигли клинически значимого частичного улучшения, а ещё 21,6% – полной ремиссии всей исходно имевшейся депрессивной симптоматики [Teobaldi E et al, 2024].
В 2023-м году вышла статья, в которой освещались результаты 4-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ, где изучалась эффективность и безопасность адъювантного применения двух разных доз карипразина (1,5 мг/сут или 3 мг/сут) в лечении униполярной ТРД. При этом ТРД определялась как неадекватный или недостаточный, неполный ответ на две последовательные монотерапии АД. В данном исследовании статистически достоверные различия по шкале депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS) между группами адъювантного карипразина 1,5 мг/сут и плацебо начинали наблюдаться уже на 2-й неделе терапии, сохранялись и усиливались к сроку 4 недели терапии. Соответствие критериям терапевтического ответа (более 50% редукции показателей шкалы MARDS от исходного уровня) – значительно чаще наблюдалось у пациентов, получавших карипразин 1,5 мг/сут (44%), чем у пациентов, получавших плацебо (34,9%). Адъювантное к АД применение карипразина в целом хорошо переносилось [Sachs GS et al, 2023].
В 2016-м году вышел систематический обзор и метаанализ, посвящённый изучению безопасности и переносимости применения карипразина в адъювантном лечении БДР, в сопоставлении с плацебо. В этот метаанализ вошли 9 двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ, с общим количеством участников 4324. Авторы данного метаанализа показали, что адъювантный карипразин при БДР в среднем хорошо переносится. Риск прекращения лечения из-за возникновения тех или иных ПЭ (например, акатизии, тремора, беспокойства) в группе карипразина не отличался от такового риска в группе плацебо. В группе карипразина статистически достоверно чаще, чем в группе плацебо, наблюдалось небольшое увеличение массы тела. Вместе с тем никаких статистически значимых различий в метаболических параметрах или в частоте сердечно-сосудистых ПЭ между группой карипразина и группой плацебо обнаружено не было [Lao KS et al, 2016].
В 2024-м году появился другой систематический обзор и метаанализ, посвящённый изучению эффективности и безопасности аугментации карипразином АД при лечении ТРД, в сопоставлении с плацебо. В этот метаанализ были включены результаты 5 двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ. Суммарный размер выборки составил 2013 пациентов. Из них в группу адъювантного карипразина были рандомизированы 959 участников, а в группу адъювантного плацебо – 1054 участника. Авторы данного метаанализа сумели показать, что аугментация карипразином АД при ТРД приводит к статистически достоверному, по сравнению с плацебо, улучшению показателей шкал депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS) и Гамильтона (HAM-D-17), а также шкалы общего клинического впечатления (CGI-S) на 2-й и 8-й неделях терапии [Ali E et al, 2024].
С другой же стороны, в группе адъювантного карипразина несколько чаще, чем в группе плацебо, наблюдалось проявление таких ПЭ, как акатизия, тошнота, головокружение, повышенная утомляемость, беспокойство, сонливость или тремор. Однако уровень отказов от лечения в обеих группах был сопоставимым. Это указывает на то, что ПЭ от адъювантного применения карипразина при ТРД были в среднем невелики, терпимы и редко служили причиной для прекращения лечения [Ali E et al, 2024].
В том же 2024-м году был опубликован ещё один метаанализ, посвящённый изучению эффективности и безопасности адъювантного применения карипразина в лечении БДР, в сопоставлении с плацебо. Авторы отобрали для этого метаанализа 5 двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ с общим количеством участников 3066 человек. Было продемонстрировано, что адъювантное применение карипразина при БДР приводит к статистически достоверному, по сравнению с плацебо-контролем, улучшению по шкале MADRS, уже начиная с 2-й недели, и что это улучшение продолжает развёртываться к сроку 6-8 недель и сохраняется при длительной терапии [Xie M, 2024].
Таким образом, можно сделать общий вывод, что большое число как отдельных работ, с разным уровнем доказательности (в диапазоне от описаний серий клинических случаев, до двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ), так и систематических обзоров и метаанализов по материалам этих РКИ – убедительно доказывают, что добавление карипразина к АД при лечении БДР или ТРД способно существенно облегчить симптомы депрессии, по сравнению с плацебо, и при этом хорошо переносится и безопасно [Nuñez NA et al, 2022; Durgam S et al, 2016; Kishimoto T et al, 2023; Ali E et al, 2024; Xie M, 2024; Teobaldi E et al, 2024; Sachs GS et al, 2023].

Дифференциальная эффективность и безопасность карипразина при лечении разных симптомов депрессии

Влияние на сон и циркадные ритмы
При депрессивных расстройствах могут наблюдаться различные нарушения сна, как в виде инициальной бессонницы (трудностей с засыпанием), так и в виде проблем с поддержанием сна (пробуждения среди ночи, чрезмерно ранние утренние пробуждения). Пациенты с атипичной формой депрессии могут, напротив, испытывать повышенную сонливость и увеличение среднесуточного количества сна (гиперсомнию). Часты при депрессиях также нарушения циркадных ритмов, например, синдром позднего засыпания [Pejušković B et al, 2024].
Карипразин имеет ряд рецепторных свойств, которые могут ассоциироваться с умеренным седативным эффектом, с облегчением засыпания и/или поддержания сна – в частности, умеренный антагонизм к серотониновым рецепторам подтипа 5-HT2A и к гистаминовым рецепторам подтипа Н1 [Stahl SM, 2021; Pejušković B et al, 2024].
А умеренный антагонизм карипразина к 5-HT7 подтипу серотониновых рецепторов – может способствовать нормализации нарушенных при депрессиях циркадных ритмов [Stahl SM, 2021; Pejušković B et al, 2024].
Вместе с тем сложный фармакологический профиль карипразина включает в себя также парциальный агонизм к дофаминовым рецепторам подтипов D3 и D2. Это потенциально может вызывать бессонницу (например, из-за возникновения акатизии или ажитации, или обострения тревоги, или появления тошноты) [Pejušković B et al, 2024].
Действительно, некоторые исследования по адъювантному применению карипразина в дополнение к АД – показали, что карипразин может иногда вызывать в качестве ПЭ инициальную бессонницу (затруднение засыпания), или уменьшение средней продолжительности ночного сна, или увеличение количества и частоты ночных пробуждений. Вместе с тем эффект уменьшения средней продолжительности ночного сна – нельзя априори считать негативным, так как он может принести пользу пациентам с гиперсомнией на фоне депрессии [Pejušković B et al, 2024].
В то же время некоторые другие исследования указывают на то, что адъювантное применение карипразина может способствовать нормализации сна у пациентов с БДР, так как показатели частоты бессонницы у пациентов, получавших адъювантное лечение карипразином, были ниже, чем в группе плацебо [Csehi R et al, 2022; Kishimoto T et al, 2023].
Так, группа Эдуарда Виета с соавторами в 2019-м году показала, что у пациентов с БДР, получавших адъювантное лечение карипразином в дозах от 1,5 до 4,5 мг/сут, бессонница наблюдалась в 7,6% случаев, тогда как в группе плацебо – у 10% пациентов, и в среднем более тяжёлая [Vieta E et al, 2019].
По данным разных исследователей, частота развития бессонницы при лечении карипразином составляла 6,8% при дозе 1–2 мг/сут [Fava M et al, 2022]; 7,4% у пациентов при дозе 1,5–4,5 мг/сут [Nuñez NA et al, 2022]; 10% у пациентов, принимавших 3 мг/сут карипразина [Riesenberg R et al, 2023] и 13,6% при приеме 2–4,5 мг/сут [Mallet J et al, 2019].

Влияние на аппетит и массу тела

В отличие от многих других АП, карипразин является довольно слабым (низкоаффинным) антагонистом серотониновых рецепторов подтипа 5-HT2C. Он также не обладает значительной H1 гистаминоблокирующей и/или М-холиноблокирующей активностью. Поэтому он не оказывает существенного влияния на пути регуляции аппетита и метаболизма. Увеличение массы тела при лечении им обычно невелико или не происходит вовсе, и не сопровождается неблагоприятными сдвигами в липидном и гликемическом профилях крови, в противоположность таким АП-2П, как оланзапин, кветиапин, рисперидон или клозапин [Stahl SM, 2016; 2021; Pejušković B et al, 2024].
Некоторые исследователи сообщали даже о небольшом снижении массы тела у пациентов, принимавших карипразин [Csehi R et al, 2022].
Результаты разных исследований по адъювантному применению карипразина в дополнение к АД для лечения БДР – систематически подтверждают установленный ранее в исследованиях его при шизофрении и при БАР благоприятный метаболический профиль. Изменения массы тела при адъювантном лечении карипразином пациентов с БДР – либо не отличались существенно от плацебо, либо наблюдалось лишь небольшое увеличение средней массы тела (от 1 до 2 кг) по сравнению с плацебо-контролем [Earley WR et al, 2018; Mallet J et al, 2019].
Так, Суреш Дургам с соавторами, опубликовавшие в 2016-м году результаты своего двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ по адъювантному применению карипразина для лечения БДР, сообщили о том, что во всех группах их исследования процент пациентов с клинически значимым (>7% от исходного уровня) увеличением массы тела был низким: в группе плацебо – 1,9%, в группе карипразина 1–2 мг/сут – 1,5%, а в группе карипразина 2–4,5 мг/сут – 3,3% [Durgam S et al, 2016].
А группа Роберта Райзенберга, обнародовавшая результаты своего двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ на ту же тему в 2023-м году, сообщила, что средние изменения массы тела от исходного уровня составили менее +1 кг во всех исследуемых группах: в группе плацебо – +0,2 кг, в группе карипразина 1,5 мг/сут – +0,68 кг, а в группе карипразина 3 мг/сут – +0,66 кг [Riesenberg R et al, 2023].

Влияние на ангедонию

Учитывая сильное про-дофаминергическое влияние карипразина в центрах удовольствия лимбической системы, основанное на его сильном (~70% от активности дофамина) парциальном агонизме к D3 подтипу дофаминовых рецепторов, – уже давно существовали предположения о том, что карипразин может особенно эффективно устранять такой ключевой симптом депрессии, как ангедония (утрата или снижение способности испытывать радость и удовольствие от жизни) [Stahl SM, 2021].
Способность карипразина эффективно устранять ангедонию была сначала продемонстрирована в модели хронического непредсказуемого стресса на животных [Papp M et al, 2014].
Опубликованный Роджером Макинтайром с соавторами в 2024 году post-hoc анализ объединённых данных трёх двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ по применению карипразина в лечении биполярной депрессии у пациентов с БАР 1-го типа – подтвердил, что карипразин действительно эффективно устраняет депрессивную ангедонию, в том числе ту, которая оставалась недолеченной после применения других препаратов [McIntyre RS et al, 2024].
К таким же выводам о сильной специфической антиангедонической активности карипразина – пришли несколько других авторов, анализировавших влияние карипразина на различные кластеры или субдомены депрессивной симптоматики как при униполярном РДР, так и при БАР, и при шизофрении [Batinic B et al, 2021; Pejušković B et al, 2024].

Влияние на психомоторную активность

При униполярном БДР возможны изменения уровня психомоторной активности пациентов в любую сторону – как в сторону психомоторной заторможенности (что наблюдается статистически чаще, и считается более типичным для униполярного БДР), так и в сторону развития психомоторного возбуждения, ажитации (что в целом менее типично для униполярного БДР, и должно расцениваться либо как смешанная симптоматика (квалификатор with mixed features), либо как тревожный дистресс (квалификатор with anxious distress) в рамках критериев DSM-5) [Hou X et al, 2022].
Карипразин, благодаря своему парциальному агонизму к D2 и D3 подтипам дофаминергических рецепторов, обладает способностью балансировать дофаминергическую активность в ЦНС, повышая её там, где она патологически снижена, и снижая её там, где она патологически повышена. Это заставило некоторых авторов априорно предположить, что карипразин может оказывать нормализующее воздействие на психомоторную активность у пациентов с депрессиями, повышая её у исходно заторможенных, вялых или субступорозных пациентов, и снижая её у исходно возбуждённых, ажитированных или агрессивных пациентов [Pejušković B et al, 2024].
К сожалению, пока недостаточно клинических данных для того, чтобы можно было со всей определённостью судить о том, действительно ли это так или нет, и как на самом деле карипразин влияет на психомоторную заторможенность или на ажитацию при депрессиях [Pejušković B et al, 2024].
Чтобы попытаться ответить на этот вопрос, R. Csehi c соавторами провели подробный анализ всех случаев ажитации и психомоторной заторможенности, имевших место быть в исследованиях по применению карипразина для аугментации АД при лечении БДР. Они обнаружили, что только один автор сообщил о выраженной исходной психомоторной заторможенности у трёх пациентов с психотической формой депрессии, включенных в его исследование. В одном из этих трёх случаев психомоторная заторможенность была настолько сильной, что пациент оказался полностью прикованным к постели (депрессивный ступор). Добавление карипразина к АД в каждом из этих трёх случаев – привело к эффективному растормаживанию, то есть к купированию психомоторной заторможенности или ступора [Csehi R et al, 2022].
Напротив, ажитация (психомоторное возбуждение) или беспокойство (тревожный дистресс) – были частыми исходными (до начала лечения) симптомами у тех пациентов с БДР, которые приняли участие в исследованиях по адъювантному применению карипразина в дополнение к АД. При этом у подавляющего большинства пациентов наблюдалось уменьшение выраженности этих симптомов в ответ на карипразин. Только в трёх случаях карипразин сам вызвал ажитацию (вероятно, связанную с развитием акатизии). Это привело к преждевременному прекращению этими тремя пациентами дальнейшего приёма карипразина и участия в исследовании [Csehi R et al, 2022].

Влияние на уровень тревожности

Рецепторный профиль карипразина включает в себя ряд свойств, обычно ассоциирующихся с проявлением у различных препаратов анксиолитической активности – в частности, сильный парциальный агонизм к 5-HT1A подтипу серотониновых рецепторов, умеренный антагонизм к 5-HT2A и 5-HT7 подтипам их. Учитывая это, а также нейробиологию тревоги, наличие данных об эффективности в лечении терапевтически резистентных тревожных расстройств и/или в устранении симптомов тревоги при депрессиях довольно близкого к карипразину по фармакологическим свойствам арипипразола – представляется вполне вероятным, что и карипразин тоже может оказаться эффективным в устранении симптомов тревоги на фоне депрессии [Stahl SM, 2021; Pejušković B et al, 2024].
В одном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ по применению адъювантного карипразина для лечения БДР, опубликованном группой Габриэля Балдини в 2018 году, 8-недельное лечение карипразином в дозах от 1,5 до 4,5 мг/сут привело к числовому тренду в сторону снижения уровня тревожности по шкале тревоги Гамильтона (HAM-A), который не достиг, однако, статистической значимости [Baldini G et al, 2018].
С другой же стороны, Эдуард Виета с соавторами, в 2019-м году тоже исследовавшие адъювантное применение карипразина в дозах от 1,5 до 4,5 мг/сут, в дополнение к АД, при лечении БДР – сообщили о проявлении de novo тревожности, как ПЭ карипразина, у примерно 1,7% пациентов в группах активного лечения, причём чаще на более высоких дозах (вероятно, в связи с развитием акатизии или других ПЭ, ассоциирующихся с усилением тревожности) [Vieta E et al, 2019].

Влияние на кататоническую симптоматику в рамках депрессии

Ныне уже хорошо известно, что кататония – это не форма «деменции прекокс» или шизофрении (как считали когда-то Эмиль Крепелин и, вслед за ним, Ойген Блёйлер), а неспецифический синдром, который может встречаться при целом ряде различных психических, неврологических и общесоматических заболеваний [Stahl SM, 2021; Radonjić NV et al, 2024; Qasab ZA, 2024].
В рамках же психиатрии кататоническая симптоматика гораздо чаще встречается и гораздо теснее ассоциирована с аффективными расстройствами – как с униполярным БДР или РДР, так и, в особенности, с БАР, чем с шизофренией. При этом показано, что наличие кататонической симптоматики в картине болезни – не только осложняет основное психическое заболевание и затрудняет его правильную диагностику, но и может служить непосредственной причиной резистентности основного психического заболевания к стандартному для него лечению [Stahl SM, 2021; Radonjić NV et al, 2024; Qasab ZA, 2024].
Поэтому в рамках стандартных протоколов оказания психиатрической помощи – кататоническая симптоматика любого знака (будь то кататонический ступор или кататоническое возбуждение), возникшая в рамках любого психического заболевания, – рассматривается как ургентная, как подлежащая первоочередному, приоритетному устранению. Средствами первой линии терапии кататонического синдрома, вне зависимости от его этиологии, считаются бензодиазепиновые транквилизаторы (БДТ) и/или электросудорожная терапия (ЭСТ). А в качестве второй линии терапии кататонического синдрома, при его резистентности к средствам первой линии, тоже вне зависимости от этиологии синдрома – рассматриваются антагонисты NMDA рецепторов (амантадин, мемантин) [Stahl SM, 2021; Radonjić NV et al, 2024; Qasab ZA, 2024].
В то же время известно, что применение при кататоническом синдроме каких-либо АП, особенно высокопотентных типичных АП (мощных блокаторов D2 подтипа дофаминовых рецепторов с высоким экстрапирамидным потенциалом, типа галоперидола, трифлуоперазина, зуклопентиксола и т.п.), – опасно, так как оно может привести к резкому усилению симптомов кататонии. Оно также ассоциируется с повышенным риском развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС), по сравнению с пациентами с такой же тяжестью психического расстройства, но без сопутствующих симптомов кататонии [Stahl SM, 2021; Radonjić NV et al, 2024; Qasab ZA, 2024].
В свете этой информации видный эксперт-психофармаколог профессор Стивен М. Шталь рекомендует в тех случаях, когда у пациента с кататонией либо по его основному психическому заболеванию, либо по причине отсутствия эффекта от стандартного анти-кататонического лечения (БДТ, ЭСТ, антагонисты NMDA рецепторов) объективно оказывается необходимым применение АП – из соображений безопасности и эффективности предпочитать выбор либо АП-2П с минимальным во всём классе АП-2П экстрапирамидным потенциалом и наименьшей D2 блокирующей активностью (т.е. кветиапина или клозапина), либо АП-3П, то есть парциальные агонисты D2 / D3 подтипов дофаминовых рецепторов (арипипразола, брекспипразола или карипразина) [Stahl SM, 2021; Radonjić NV et al, 2024].
При этом Стивен Шталь указывает, что такие рецепторные свойства АП-2П и АП-3П, как сильная 5-HT2A блокада, а также наличие у АП-3П парциальной агонистической активности на 5-HT1A серотониновых и D2 / D3 дофаминовых рецепторах – в отличие от свойственной АП-1П простой блокады D2 дофаминовых рецепторов – могут оказывать ценное лечебное действие при кататонии, восстанавливать нарушенный при ней нейрохимический баланс, который характеризуется гипо-, а не гипердофаминергией [Stahl SM, 2021; Radonjić NV et al, 2024].
В 2024-м году иранский психиатр Зана Касаб опубликовала описание интересного клинического случая 22-летнего юноши с кататонией на фоне полирезистентной биполярной депрессии. Кататонический синдром у этого молодого человека оказался рефрактерным к применению сначала лоразепама, а затем мемантина и ЭСТ. После добавления карипразина на фоне продолжения курса ЭСТ юноша вышел в полную клиническую ремиссию как по линии собственно кататонии, так и по линии аффективной и психотической симптоматики [Qasab ZA, 2024].
Похожий случай итоговой эффективности карипразина при кататонии на фоне депрессии, при показанной до этого неэффективности лоразепама и ЭСТ, и тоже у 22-летнего мужчины, описывает Стивен Шталь в 5-м томе Case Studies (случай №4, любезно предоставленный Сесилией Альберс) [Radonjić NV et al, 2024].
Эти случаи заставляют предполагать, что карипразин может быть особенно показан тем пациентам с депрессией, у которых в картине болезни присутствует кататоническая симптоматика [Radonjić NV et al, 2024; Qasab ZA, 2024].

Влияние на когнитивное функционирование

Когнитивные нарушения (КН) при БДР – весьма часты и являются одной из ведущих причин инвалидизации пациентов с этим заболеванием. Они также относятся к одним из самых частых и самых трудно устранимых резидуальных симптомов при недолеченной депрессии, или в случаях ТРД. Неблагоприятное влияние КН при БДР – глобально. Оно затрагивает и память, и обучаемость, и исполнительные функции, и скорость психомоторных реакций, и концентрацию внимания, и само содержание мышления («депрессивные руминации», мешающие думать о чём-либо другом) [Stahl SM, 2021; Pejušković B et al, 2024; Radonjić NV et al, 2024].
Комплексное влияние карипразина одновременно на дофаминергическую, серотонинергическую и норадренергическую системы мозга – привело к появлению и рассмотрению гипотезы о том, что этот препарат может быть эффективным корректором КН, свойственных БДР [Marder S et al, 2016; Stahl SM, 2021; Pejušković B et al, 2024; Radonjić NV et al, 2024].
Действительно, сильная парциальная агонистическая активность карипразина по отношению к D3 подтипу дофаминовых рецепторов (~70% от активности дофамина на этом рецепторе), в сочетании с его очень высоким аффинитетом и преференциальным связыванием именно с этим подтипом рецепторов (Ki = 0,085 nM) – может способствовать улучшению таких когнитивных функций, как память, внимание, обучаемость, скорость психомоторных реакций, исполнительные функции, распознавание социальных стимулов [Nakajima S et al, 2013; Stahl SM, 2021].
Парциальный агонизм карипразина на D3 дофаминовых рецепторах прилежащего ядра повышает активность дофаминергических нейронов, проецирующихся из прилежащего ядра в префронтальную кору (ПФК), и косвенно усиливает высвобождение в ПФК ацетилхолина. Считается, что именно это лежит в основе прокогнитивного эффекта карипразина [Nakajima S et al, 2013; Stahl SM, 2021].
Доклинические исследования на животных моделях депрессии, а также на моделях КН, вызванных применением скополамина, кетамина или фенциклидина, – показали, что прокогнитивная активность карипразина тесно коррелирует со степенью занятости им D3, а не D2 подтипа дофаминовых рецепторов. В этих моделях введение карипразина значительно уменьшало вызванные данными фармакологическими агентами нарушения процессов социального взаимодействия, распознавания образов и звуковых сигналов, пространственной и рабочей памяти, переключения внимания [Gyertyán I et al, 2008; Zimnisky R et al, 2013; Adham N et al, 2014].
К дополнительному прокогнитивному эффекту приводят также такие рецепторные свойства карипразина, как сильный парциальный 5-HT1A агонизм (Ki = 2,6 nM, 40% от активности серотонина), умеренная 5-HT2A (Ki = 18,8 nM) и 5-HT7 (Ki = 20 nM) блокирующая активность [Citrome L, 2013; Stahl SM, 2016; 2021; Radonjić NV et al, 2024; Bonotis K, 2024; Pejušković B et al, 2024; PDSP Database entry for cariprazine, 2024].
Не менее важно в данном контексте – то, что карипразин, в отличие от многих других АП, не обладает такими вредными для когнитивной функции свойствами, как сильная H1 гистаминоблокирующая, М-холиноблокирующая и/или сильная α1 адреноблокирующая активность [Citrome L, 2013; Stahl SM, 2016; 2021; Radonjić NV et al, 2024; Bonotis K, 2024; Pejušković B et al, 2024; PDSP Database entry for cariprazine, 2024]. 
На данный момент пока не существует исследований, которые были бы специально посвящены изучению влияния карипразина на когнитивное функционирование пациентов с БДР. Однако в опубликованных двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ, где изучалась эффективность и безопасность применения карипразина как аугментатора (потенцирующего агента) к АД при БДР – у пациентов, получавших адъювантный карипразин, систематически отмечалось улучшение по таким параметрам, как рабочая память, концентрация внимания, содержание мышления (частота возникновения депрессивных руминаций), по сравнению с плацебо. Это заставляет предполагать, что карипразин может быть особенно эффективным аугментатором у тех пациентов, у которых депрессия протекает с выраженными КН [Pejušković B et al, 2024].
Влияние на суицидальную и парасуицидальную 
активность и на тенденции к самоповреждению
Каких-либо исследований, специально посвящённых изучению влияния карипразина на различные аспекты суицидальности, парасуицидальности и самоповреждения у пациентов с депрессией, пока не проводилось. Тем не менее, учитывая данные о том, что антидепрессивное действие карипразина (как и других препаратов прямого рецепторного действия) – наступает существенно быстрее, чем у классических АД (ингибиторов обратного захвата моноаминов), а также информацию о тесной связи суицидальных и самоповреждающих тенденций с ангедонией, со специфическими для депрессии КН и/или с наличием в картине депрессии психотической симптоматики (например, бреда самообвинения и/или греховности), смешанной симптоматики (например, дисфории), и о наличии у карипразина сильной специфической антиангедонической и прокогнитивной активности, наряду с его антипсихотической, анксиолитической и тимостабилизирующей активностями, – можно предполагать наличие у карипразина положительного влияния на суицидальность, т.е. антисуицидального эффекта [Stahl SM, 2021; Radonjić NV et al, 2024].
И действительно, в целом ряде исследований по эффективности и безопасности применения карипразина для лечения БДР сообщалось о значительно более низких показателях частоты суицидальных мыслей в группе карипразина (в диапазоне от 5% до 8%), чем в группе плацебо [Earley WR et al, 2018; Riesenberg R et al, 2023; Kishimoto T et al, 2023].
Некоторые авторы особо подчёркивают, что в их исследованиях в группе карипразина не было зарегистрировано ни одного случая de novo проявления суицидальных мыслей, или активации суицидального, парасуицидального либо самоповреждающего поведения у тех пациентов, у которых ранее не наблюдалось подобных тенденций [Fava M et al, 2018; Durgam S et al, 2016].
Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ, проведённом Маурицио Фава с соавторами в 2018-м году, ни у одного из 149 пациентов с БДР, получавших карипразин в дополнение к АД, – не было зарегистрировано случаев суицидального, парасуицидального или опасного самоповреждающего поведения. Частота возникновения суицидальных мыслей и намерений и их серьёзность, оцененные по Колумбийской шкале оценки суицидального риска, были значительно выше в группе пациентов, получавших плацебо (19,8%), чем среди пациентов, получавших любую из доз карипразина (11,8%, карипразин 0,1–0,3 мг/сут; и 12,3%, карипразин 1,0–2,0 мг/сут) [Fava M et al, 2018].
В другом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ по применению адъювантного карипразина в лечении ТРД, результаты которого тоже были обнародованы в 2018-м году, – в группе карипразина также не было зарегистрировано ни одного случая суицидального, парасуицидального или самоповреждающего поведения. Суицидальные мысли в группе карипразина возникали с частотой около 8%, что является весьма низким уровнем для тяжёлых, резистентных депрессивных пациентов [Earley WR et al, 2018]. 
В опубликованном в 2019-м году двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ группы авторов во главе с Эдуардом Виета, из 442 пациентов с БДР, которые были рандомизированы в группу адъювантного карипразина в дополнение к АД, – только у одного пациента было зарегистрировано возникновение de novo суицидальных мыслей, которое было связано с развитием у него акатизии на фоне приёма карипразина [Vieta E et al, 2019].
И, наконец, в самом свежем по времени публикации двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ от 2023 года – Роберт Райзенберг с соавторами сообщили, что частота возникновения суицидальных мыслей составила 5,2% в группе карипразина 1,5 мг/сут и 7,6% в группе карипразина 3 мг/сут, по сравнению с 16,4% в группе плацебо (501 пациент суммарно получил карипразин, а 250 – плацебо) [Riesenberg R et al, 2023].
Особенно примечательным в этом исследовании его авторы сочли то, что в обеих группах карипразина подавляющее большинство пациентов, сообщивших о наличии суицидальных мыслей, отнесли их к наиболее лёгкой категории («пассивное желание умереть – например, заснуть и не проснуться, но без желания способствовать этому или предпринимать какие-либо действия для этого»), а также то, что на фоне лечения карипразином у многих пациентов, исходно имевших суицидальные мысли на момент начала исследования, отмечались их дезактуализация (переход их в пассивный режим), или их полное исчезновение. Ни один из пациентов в обеих дозовых группах карипразина не проявлял суицидального или самоповреждающего поведения, не разрабатывал планов и не предпринимал попыток самоубийства [Riesenberg R et al, 2023].

Заключение

Как видно из приведённых нами данных литературы, карипразин является высокоэффективным и безопасным аугментатором (потенцирующим агентом) к АД при лечении униполярного БДР, в частности и в особенности – в случаях ТРД.
Карипразин проявляет специфическую эффективность в отношении широкого круга симптомов униполярного БДР, включая КН, ангедонию, тревогу, повышенную утомляемость, психомоторные нарушения, нарушения сна, психотическую и кататоническую симптоматику, а также на суицидальную, парасуицидальную и самоповреждающую активность.
Это создаёт возможности для более персонализированного подбора вариантов аугментации антидепрессивной терапии при БДР. В частности – для использования карипразина именно у тех пациентов, у которых выражена соответствующая симптоматика (например, КН, ангедония, депрессивный бред самообвинения, депрессивный ступор или суицидальность).
Важным преимуществом карипразина как потенцирующего агента в лечении БДР является быстрота наступления его антидепрессивного эффекта, связанная с особенностями его фармакодинамики (он является препаратом прямого рецепторного действия, а не ингибитором обратного захвата моноаминов, как классические АД).
Другим ценным преимуществом карипразина как потенцирующего агента в лечении БДР является его хорошая переносимость, по сравнению со многими другими альтернативными АП, которые тоже исследовались в этом качестве. Карипразин способствует активации пациентов с депрессией, что помогает преодолеть резистентность к терапии антидепрессантами. Карипразин редко приводит к повышению уровня пролактина в крови, клинически значимому повышению аппетита и массы тела, редко вызывает акатизию и ЭПС, почти не даёт сонливости и седации.
Хотя основной задачей данной статьи является рассмотрение доказательной базы и режимов дозирования при применении карипразина по его новому, недавно зарегистрированному показанию – для аугментации АД при лечении униполярного БДР – попутно мы хотели бы отметить, что карипразин также эффективен и безопасен и в лечении биполярной депрессии и биполярных смешанных состояний (как в монотерапии, так и в комбинации с нормотимиками), и в устранении или уменьшении негативной, когнитивной и депрессивной симптоматики при шизофрении и ШАР.
Таким образом, карипразин проявляет трансдиагностическую, универсальную антидепрессивную активность.


Дата поступления: 30.01.2025
Received: 30.01.2025

Принята к печати: 03.03.2025
Accepted: 03.03.2025

Конфликт интересов: Авторы заявляет об отсутствии конфликта 
интересов.
Conflict of interests: The authors has no conflict of interest to declare.