Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 (1) 2025
Влияние полиморфизмов AGER и OXTR на агрессивное поведение и социальную адаптацию при шизофрении №02 (1) 2025
Номера страниц в выпуске:14-15
Актуальность. Социальное функционирование — один из ключевых предикторов прогноза при шизофрении, определяющий уровень адаптации пациента в обществе. Однако, его трудно оценить при помощи традиционных клинических шкал (например, PANSS). В этом контексте шкала PSP (Personal and Social Performance) представляет собой чувствительный инструмент для оценки социальной и поведенческой дисфункции. Шкала PSP продемонстрировала высокую чувствительность к изменениям социального функционирования у пациентов с шизофренией (Chiu E.C. et al., 2018). Ген AGER, кодирующий рецептор RAGE (Receptor for Advanced Glycation End-products), традиционно изучался в контексте воспалительных и нейродегенеративных заболеваний. Однако последние исследования указывают на его роль в регуляции социального поведения, что может быть обусловлено его функцией в транспорте окситоцина (OT) через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) (Munesue S.I. et al., 2021).В патогенезе шизофрении нарушение функции RAGE может приводить к снижению доступности окситоцина в мозге, что может объяснять, почему пациенты с шизофренией демонстрируют повышенную чувствительность к социальному стрессу и нарушение адаптационных механизмов.
Окситоцинэргическая система играет ключевую роль в регуляции социального поведения, эмоциональной привязанности и реакции на стресс. Ранее нашим коллективом было показано влияние полиморфизмов гена OXTR на формирование межличностных связей и распознавание эмоций у пациентов с шизофренией (Михайлова В.А., Алфимова М.В. et al, 2022; Михайлова В.А., Лежейко Т.В. et al, 2022).
Нами выдвинута гипотеза о том, что полиморфизм AGER rs1800625 вносит вклад в формирование более тяжелого клинического фенотипа шизофрении, ухудшая показатели социального функционирования, оцениваемые с помощью шкалы PSP. При этом, интересно оценить их совместное влияние на выраженность дефицита социального ориентирования и адаптации с полиморфизмом OXTR rs1042778.
Цель. Оценить влияние полиморфизма AGER rs1800625 на выраженность клинических симптомов и дефицит социального функционирования у пациентов с шизофренией, а также выявить их совместный вклад с полиморфизмом OXTR rs1042778.
Задачи. Формирование выборки пациентов для проведения разведывательного исследования
Оценить независимый вклад полиморфизма AGER rs1800625 в тяжесть клинических симптомов по PANSS. Исследование независимых и совместных эффектов полиморфизмов AGER rs1800625 и OXTR rs1042778 в контексте влияния на ключевые показатели социальной адаптации, включая социально полезную деятельность, межличностные отношения, самообслуживание и беспокоящее поведение, по субшкалам PSP.
Материалы и методы. В рамках исследования была собрана выборка из 507 пациентов, проходивших стационарное лечение в НЦПЗ по критериям включения: диагноз по МКБ-10 F20.x Шизофрения либо F25.x Шизоаффективное расстройство, возраст на момент поступления 16 лет и более, европейское этническое происхождение, наличие данных по шкалам PANSS или PSP. Критерии исключения: отсутствие добровольного информированного согласия на участие в исследовании, принадлежность к азиатским популяциям.
Клиническую характеристику выраженности симптомов давали с помощью шкалы PANSS. Уровень социального функционирования оценивали с помощью шкалы PSP, отражающей степень затруднений, которые испытывал больной за последние 7 дней в 4-х основных областях: социальная полезная деятельность, межличностные отношения, самообслуживание и беспокоящее и агрессивное поведение. По каждой субшкале выставляется балл от 1 до 6, где 6 выражает наибольшую степень дезадаптации и беспокоящего поведения.
Молекулярно-генетические исследования проводились в лаборатории клинической генетики ФГБНУ НЦПЗ. В качестве материала использовали венозную кровь, выделение ДНК проводили фенол-хлороформным методом кроме случаев, когда материала было недостаточно, тогда производили выделение колоночным методом.
Генотипирование OXTR rs1042778 произведено с использованием ПЦР методом плавления с высоким разрешением (HRM). Генотипы AGER rs1800625 получены путем извлечения соответствующей информации из ранее полученных данных полногеномного генотипирования с помощью программы PLINK. Полногеномное генотипирование проводили на микрочипах фирмы Illumina, преимущественно Global Screening V3.
Статистический анализ проводился при помощи программы JASP (Version 0.19.0). Для проверки частот аллелей на соответствие ожидаемым по популяции (проект 1000 геномов) и распределению Харди-Вайнберга использовали критерий хи-квадрат Пирсона (χ²), отличия незначимы (p<0,05) для всех полиморфизмов. Для оценки вклада генотипа в тяжесть клинической симптоматики и глубину социальной дезадаптации был применен ковариационный анализ (ANCOVA), где в качестве зависимой переменной выступали баллы субшкалл PSP, в качестве категориальных независимых факторов были взяты генотипы, как ковариаты учитывались пол и длительность заболевания. Группы сравнения были выделены по доминантной модели наследования: AA против G+ (AG+GG) для AGER rs1800625, и GG против T+ (GT+TT) для OXTR rs1042778. В качестве поправки на множественную проверку гипотез использовали критерий Беньямини—Хохберга (BH) (FDR <0,05). Уровень значимости pBH <0.05 рассматривался как значимый. Анализ post-hoc проводился с использованием критерия Тьюки (Tukey).
Результаты и обсуждение. Среди 507 человек в выборке, 95,5% пациентов имели диагноз F20.x, 65,9% женщины. Средний возраст составил 36,2±12,6, возраст манифестации 24,1±9,7 и средняя длительность заболевания 12,2±10,4. Средние баллы по шкалам позитивной, негативной и общей психопатологической симптоматики составили 24,9±10,2, 22,3±8,3 и 36,1±13,3 соответственно, и не были связаны с генотипами AGER rs1800625.
Ковариационный анализ показал значимый совместный вклад полиморфизмов AGER и OXTR в баллы по субшкалам PSP социально-полезной деятельности (F=5.286 p=0.024) и межличностных отношений на уровне тенденции (F=3.846 p=0.053). Согласно апостериорному анализу, носители аллеля G AGER rs1800625 и аллеля T OXTR rs1042778 имеют более высокие баллы по соответствующим субшкалам. Действительно, исследование адаптации к внутрисемейным конфликтам подтверждает, что носители G аллеля легче преодолевают негативные ситуации и во взрослом возрасте легче принимают поддержку (Dobewall H. et al., 2018).
Показан также индивидуальный вклад генотипа OXTR rs1042778 в балл субшкалы PSP самообслуживания (F=4.534 p=0.036) Однако, описанные эффекты не выдержали поправки на множественное сравнение (pBH 0.144-0.159). С другой стороны, значимым остался индивидуальный вклад полиморфизма AGER rs1800625 (F=10.424, p=0.002, pBH=0.024) на субшкалу агрессии PSP. Апостериорный анализ показал, что носители аллеля G имеют более высокий балл (на 0,818 в среднем для носителей аллеля Т OXTR rs1042778), а значит большую выраженность беспокоящего и агрессивного поведения. Полиморфизм rs1800625 находится в промоторной области гена, минорный аллель (G) может снижать его экспрессию и, соответственно, количество белка RAGE. Хотя исследования полиморфизмов AGER в контексте шизофрении ограничены, известно, что снижение экспрессии RAGE может способствовать накоплению AGEs и усилению карбонильного стресса, что, в свою очередь, связано с более выраженным нарушением нейровоспалительных процессов и окислительного стресса у пациентов с шизофренией (Onitsuka T. et al. 2022).
Выводы. Таким образом, в нашем исследовании впервые показана связь полиморфизма AGER rs1800625 с особенностями социального поведения при шизофрении, в частности, с выраженностью беспокоящего и агрессивного поведения. Полученные данные также подтверждают значимость полиморфизма OXTR rs1042778 в регуляции социального поведения, при этом совместный анализ AGER и OXTR позволяет предположить их совместный вклад в формирование более тяжелого клинического фенотипа и неблагоприятного исхода заболевания.
Для цитирования: Михайлова В.А., Плакунова В.В. Влияние полиморфизмов AGER и OXTR на агрессивное поведение и социальную адаптацию при шизофрении. Психиатрия и психофармакотерапия. Том 27, № 2 (1), Специальный выпуск, 2025: 14–15. DOI: 10.62202/2075-1761-2025-27-2(1)-14-1
Нами выдвинута гипотеза о том, что полиморфизм AGER rs1800625 вносит вклад в формирование более тяжелого клинического фенотипа шизофрении, ухудшая показатели социального функционирования, оцениваемые с помощью шкалы PSP. При этом, интересно оценить их совместное влияние на выраженность дефицита социального ориентирования и адаптации с полиморфизмом OXTR rs1042778.
Цель. Оценить влияние полиморфизма AGER rs1800625 на выраженность клинических симптомов и дефицит социального функционирования у пациентов с шизофренией, а также выявить их совместный вклад с полиморфизмом OXTR rs1042778.
Задачи. Формирование выборки пациентов для проведения разведывательного исследования
Оценить независимый вклад полиморфизма AGER rs1800625 в тяжесть клинических симптомов по PANSS. Исследование независимых и совместных эффектов полиморфизмов AGER rs1800625 и OXTR rs1042778 в контексте влияния на ключевые показатели социальной адаптации, включая социально полезную деятельность, межличностные отношения, самообслуживание и беспокоящее поведение, по субшкалам PSP.
Материалы и методы. В рамках исследования была собрана выборка из 507 пациентов, проходивших стационарное лечение в НЦПЗ по критериям включения: диагноз по МКБ-10 F20.x Шизофрения либо F25.x Шизоаффективное расстройство, возраст на момент поступления 16 лет и более, европейское этническое происхождение, наличие данных по шкалам PANSS или PSP. Критерии исключения: отсутствие добровольного информированного согласия на участие в исследовании, принадлежность к азиатским популяциям.
Клиническую характеристику выраженности симптомов давали с помощью шкалы PANSS. Уровень социального функционирования оценивали с помощью шкалы PSP, отражающей степень затруднений, которые испытывал больной за последние 7 дней в 4-х основных областях: социальная полезная деятельность, межличностные отношения, самообслуживание и беспокоящее и агрессивное поведение. По каждой субшкале выставляется балл от 1 до 6, где 6 выражает наибольшую степень дезадаптации и беспокоящего поведения.
Молекулярно-генетические исследования проводились в лаборатории клинической генетики ФГБНУ НЦПЗ. В качестве материала использовали венозную кровь, выделение ДНК проводили фенол-хлороформным методом кроме случаев, когда материала было недостаточно, тогда производили выделение колоночным методом.
Генотипирование OXTR rs1042778 произведено с использованием ПЦР методом плавления с высоким разрешением (HRM). Генотипы AGER rs1800625 получены путем извлечения соответствующей информации из ранее полученных данных полногеномного генотипирования с помощью программы PLINK. Полногеномное генотипирование проводили на микрочипах фирмы Illumina, преимущественно Global Screening V3.
Статистический анализ проводился при помощи программы JASP (Version 0.19.0). Для проверки частот аллелей на соответствие ожидаемым по популяции (проект 1000 геномов) и распределению Харди-Вайнберга использовали критерий хи-квадрат Пирсона (χ²), отличия незначимы (p<0,05) для всех полиморфизмов. Для оценки вклада генотипа в тяжесть клинической симптоматики и глубину социальной дезадаптации был применен ковариационный анализ (ANCOVA), где в качестве зависимой переменной выступали баллы субшкалл PSP, в качестве категориальных независимых факторов были взяты генотипы, как ковариаты учитывались пол и длительность заболевания. Группы сравнения были выделены по доминантной модели наследования: AA против G+ (AG+GG) для AGER rs1800625, и GG против T+ (GT+TT) для OXTR rs1042778. В качестве поправки на множественную проверку гипотез использовали критерий Беньямини—Хохберга (BH) (FDR <0,05). Уровень значимости pBH <0.05 рассматривался как значимый. Анализ post-hoc проводился с использованием критерия Тьюки (Tukey).
Результаты и обсуждение. Среди 507 человек в выборке, 95,5% пациентов имели диагноз F20.x, 65,9% женщины. Средний возраст составил 36,2±12,6, возраст манифестации 24,1±9,7 и средняя длительность заболевания 12,2±10,4. Средние баллы по шкалам позитивной, негативной и общей психопатологической симптоматики составили 24,9±10,2, 22,3±8,3 и 36,1±13,3 соответственно, и не были связаны с генотипами AGER rs1800625.
Ковариационный анализ показал значимый совместный вклад полиморфизмов AGER и OXTR в баллы по субшкалам PSP социально-полезной деятельности (F=5.286 p=0.024) и межличностных отношений на уровне тенденции (F=3.846 p=0.053). Согласно апостериорному анализу, носители аллеля G AGER rs1800625 и аллеля T OXTR rs1042778 имеют более высокие баллы по соответствующим субшкалам. Действительно, исследование адаптации к внутрисемейным конфликтам подтверждает, что носители G аллеля легче преодолевают негативные ситуации и во взрослом возрасте легче принимают поддержку (Dobewall H. et al., 2018).
Показан также индивидуальный вклад генотипа OXTR rs1042778 в балл субшкалы PSP самообслуживания (F=4.534 p=0.036) Однако, описанные эффекты не выдержали поправки на множественное сравнение (pBH 0.144-0.159). С другой стороны, значимым остался индивидуальный вклад полиморфизма AGER rs1800625 (F=10.424, p=0.002, pBH=0.024) на субшкалу агрессии PSP. Апостериорный анализ показал, что носители аллеля G имеют более высокий балл (на 0,818 в среднем для носителей аллеля Т OXTR rs1042778), а значит большую выраженность беспокоящего и агрессивного поведения. Полиморфизм rs1800625 находится в промоторной области гена, минорный аллель (G) может снижать его экспрессию и, соответственно, количество белка RAGE. Хотя исследования полиморфизмов AGER в контексте шизофрении ограничены, известно, что снижение экспрессии RAGE может способствовать накоплению AGEs и усилению карбонильного стресса, что, в свою очередь, связано с более выраженным нарушением нейровоспалительных процессов и окислительного стресса у пациентов с шизофренией (Onitsuka T. et al. 2022).
Выводы. Таким образом, в нашем исследовании впервые показана связь полиморфизма AGER rs1800625 с особенностями социального поведения при шизофрении, в частности, с выраженностью беспокоящего и агрессивного поведения. Полученные данные также подтверждают значимость полиморфизма OXTR rs1042778 в регуляции социального поведения, при этом совместный анализ AGER и OXTR позволяет предположить их совместный вклад в формирование более тяжелого клинического фенотипа и неблагоприятного исхода заболевания.
Для цитирования: Михайлова В.А., Плакунова В.В. Влияние полиморфизмов AGER и OXTR на агрессивное поведение и социальную адаптацию при шизофрении. Психиатрия и психофармакотерапия. Том 27, № 2 (1), Специальный выпуск, 2025: 14–15. DOI: 10.62202/2075-1761-2025-27-2(1)-14-1
19 мая 2025
Количество просмотров: 261