Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2025

On the pathogenesis and modern methods of treatment of endogenous psychoses

V.V. Skvortsov, V.A. Materikina, E.S. Kirilkina, I.Ya. Kiseleva
Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “Volgograd State Medical University” of the Ministry of Health of the Russian 
Federation

Abstract
Mental health is a key area of healthcare, due to the growing number of mental illnesses, such as depression, anxiety disorders and schizophrenia. These diseases have a high social significance, affecting the quality of life of people, their families and society as a whole. The development of science contributes to a better understanding and treatment of mental illnesses, which can potentially reduce unemployment, improve social integration and reduce health care costs. 
Objective: To study and analyze the effectiveness of modern methods of treating endogenous psychoses. To study strategies and approaches to treating this group of diseases. 
Materials and methods. The study was based on scientific publications and data on methods of treating the endogenous group of psychoses, which were studied using the triangulation method. 
Results. Modern methods of treating endogenous psychoses demonstrate significant success, but difficulties remain, such as relapses and insufficient effectiveness of drugs. Constant monitoring and adjustment of treatment are necessary. Research aimed at creating etiotropic and pathogenetic therapy is actively conducted around the world, new classes of drugs are studied, methods of biological therapy are developed and individual approaches are used. Success in this area can significantly improve the quality of life of people with endogenous psychoses, returning them to a full life in society.
Keywords: Endogenous psychoses, pharmacotherapy, neuroleptics, cytokine therapy, antipsychotic drugs.
For citation: V.V. Skvortsov, V.A. Materikina, E.S. Kirilkina, I.Ya. Kiseleva. On the pathogenesis and modern methods of treatment of endogenous psychoses. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2025; 3: 52–56. DOI: 10.62202/2075-1761-2025-27-3-52-56

Эндогенные психозы представляют собой группу психических расстройств, которые характеризуются нарушениями функционирования головного мозга. Механизм развития эндогенных психозов сложен и многогранен. Одним из основных факторов считается генетическая предрасположенность, которая проявляется в нарушении баланса нейромедиаторов в мозге [1]. Однако генетика не является единственным фактором – также важную роль играют внешние воздействия, стрессы, инфекционные заболевания, травмы головы и другие биологические факторы [2, 3]. Эндогенные психозы могут иметь серьезные последствия для пациента и окружающих. Они часто сопровождаются галлюцинациями, бредовыми идеями, нарушениями мышления и поведения, что может привести к дезадаптации в обществе и социальной изоляции [4]. В некоторых случаях пациенты могут представлять опасность для себя и других, совершая необдуманные поступки под воздействием галлюцинаций или бреда. Также эти заболевания могут существенно ухудшать качество жизни пациентов и их близких, вызывая эмоциональные страдания и финансовые трудности. Лечение эндогенных психозов требует комплексного подхода, включающего медикаментозную терапию, психотерапию и социальную поддержку. Важно начать лечение как можно раньше, чтобы минимизировать негативное воздействие болезни на пациента и повысить шансы на успешное выздоровление.
Основным способом лечения шизофрении являются нейролептики, однако они не останавливают разрушительный аутоиммунный процесс [5, 6]. При каждом приступе пациент теряет определенное количество нейронов, что препятствует восстановлению прежних аспектов личности. Одной из теорий, объясняющих возникновение шизофрении, является аутоиммунная [7, 8]. Предположения на этот счет в двадцатых годах прошлого века высказывали психиатры Е.К. Краснушкин (1920) и П.Е. Снесарев (1934). В конце шестидесятых годов в США и России велись успешные работы по обоснованию этой теории. Исследователи Хис и Крапп, используя метод иммунофлюоресценции, доказали, что у больных шизофренией имеется атипичный иммуноглобулин, антитело, вступающее в реакцию с элементами мозговой ткани. В восьмидесятых годах прошлого столетия в Томской психиатрической больнице, Т.П. Ветлугиной, получены убедительные данные активации В клеточного звена гуморального иммунитета и специфической дисфункции иммунитета Т-клеточного звена при шизофрении. При шизофрении Т-лимфоциты атакуют собственные нейроны и швановские клетки мозга, извращая передачу сигналов. Основываясь на этом, была предложена цитокинотерапия – метод лечения криоконсервированным композиционным раствором цитокинов (КККРЦ) в виде ингаляций при полной отмене нейролептиков [9, 10]. Цитокины способны быстро попасть в подкорковые области не только с током крови, но и по нервным обонятельным волокнам – аксонам [11]. Попадание микродоз цитокинов на обонятельную зону слизистой носа ведет к немедленному их всасыванию и создает их терапевтическую концентрацию. Ингаляция цитокинов активирует собственные стволовые клетки. Простимулированные стволовые клетки двигаются именно туда, где наиболее интенсивно проходила деструкция нейронов. Стволовые прогениторные клетки обонятельной зоны не просто заменяют апоптировавшие в результате нейродегенеративного шизофренического процесса нейроны, но и берут на себя некоторые их функции, чего точно не происходит в случае хирургической подсадки стволовых клеток в мозг [11, 12]. В результате происходит восстановление нормальной структуры сна, в том числе дельта сна, недостаточность которого отмечается у больных шизофрений. Именно в фазу медленного сна происходит удаление токсических веществ из ЦНС с помощью так называемой глимфатической системы, которая образована глиальными клетками.
По данным O.T. Preble, в крови и ликворе у части пациентов с острыми психозами выявляются высокие титры интерферона. F. Shintani выявлял увеличение уровня IL-6 в крови у пациентов с шизофренией, повышение которого может отражать неспецифический стресс-ответ. C.G. McAllister обнаружил повышение уровня IL-2 в крови у пациентов с рецидивирующим течением шизофрении. По мнению автора, он является предиктором ухудшения состояния пациента и возникновения рецидива шизофрении. В последнее время появились многочисленные исследования по изучению влияния психофармакотерапии на цитокиновый профиль у пациентов [5, 7]. Оказалось, что психотропные препараты изменяют состояние иммунитета. Например, после применения рисперидона отмечается снижение уровня IFN-γ в крови, снижение уровня IL-2, а также повышение IL-12, который активирует противовоспалительные реакции. Кветиапин снижает продукцию TNF-α. Галоперидол снижает уровень IL-2 в сыворотке крови. Имеются данные об эффективности антибиотика миноциклина при лечении психических заболеваний. При сочетании рисперидона и миноциклина отмечалась значительно большая редукция негативных симптомов при шизофрении, чем при монотерапии рисперидоном. Кроме этого, снижается уровень провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6 в крови [10, 13].
Пациенты с шизофренией биохимически более окислены, низкие уровни мелатонина могут быть результатом реакции организма, пытающегося компенсировать гипероксидативный статус. В более ранних работах Altschule et al. сообщалось, что у пациентов с шизофренией был низкий уровень глутатиона, и инъекции экстрактов шишковидной железы исправили этот дефицит [14]. На основании результатов исследований in vitro, в которых мелатонин снизил примерно на 83% ферментативное окисление дофамина (DA) и примерно на 35,7% автоокисление DA, Хартли и Смит предположили, что мелатонин может действовать как поглотитель свободных радикалов, тем самым замедляя скорость автоокисления. Поздняя дискинезия (TD) является поздним побочным эффектом, связанным с типичным антипсихотическим лечением. В течение первых пяти лет воздействия типичных антипсихотиков, по оценкам, у 3-5% пациентов разовьется TD. Распространенность TD оценивается между 15% и 20%. Патофизиология TD недостаточно хорошо определена. Было высказано предположение, что TD обусловлена увеличением окислительного повреждения, вызванного образованием свободных радикалов. Было проведено три клинических исследования для оценки эффективности мелатонина как антиоксиданта при лечении TD. Низкие дозы мелатонина не вызывают улучшения аномальных движений, тогда как более высокие дозы вызывают улучшение аномальных движений [15].
Хотя этиология шизофрении недостаточно изучена, было идентифицировано множество факторов, способствующих развитию заболевания, таких как различные изменения в работе нейротрансмиттерных систем, снижение синаптической пластичности и уменьшение объема гиппокампа [16]. Аденозиновая гипотеза шизофрении была концептуализирована около двух десятилетий назад в попытке объединить две известные теории нейрохимического дисбаланса, которые связывают патогенез шизофрении с гиперфункцией мезокортиколимбической нейротрансмиссии дофамина и гипофункцией кортикальной глутаматной нейротрансмиссии. Центральное место в гипотезе об аденозине занимает то, что снижение уровня аденозина является основной причиной специфической гипер- и гипофункции нейротрансмиссии дофамина и глутамата соответственно, которая лежит в основе появления симптомов при шизофрении. Повышенная экспрессия аденозиновых рецепторов ADORA2A в гиппокампе у пациентов с шизофренией была интерпретирована как компенсаторное усиление регуляции в ответ на снижение доступности аденозина [14, 17].
Однако на сегодняшний день аденозиновая гипотеза еще не привела к каким-либо значительным прорывам в терапии, вероятнее всего, из-за недостаточной изученности проблемы, а также отсутствия новых препаратов на основе аденозина. Антипсихотики являются основой лечения шизофрении. Однако, несмотря на их использование, у многих пациентов симптомы продолжают сохраняться, а уровень повторных госпитализаций в психиатрические стационары среди лиц, страдающих шизофренией, высок. Таким образом, необходимы более совершенные методы лечения. Создание совершенно новой молекулы лекарственного средства требует больших затрат и времени, и чтобы облегчить задачу, следует рассмотреть возможность перепрофилирования лекарств [18]. Частично эту проблему могут решить препараты, применение которых связано с эндогенным синтезом аденозина. Гипотеза о гипофункции аденозина предсказывает, что препараты, повышающие уровень внеклеточного аденозина, могут оказывать антипсихотическое действие. На сегодняшний день были оценены три соединения, одно из которых аллопуринол. Аллопуринол является ингибитором ксантиноксидазы, которая замедляет распад пуринов и тем самым повышает уровень внеклеточных пуринов, включая аденозин. Кроме того, предполагается, что аллопуринол и оксипуринол, его активный метаболит, способны напрямую активировать аденозиновые рецепторы, а преимущество неселективности препарата в отношении ксантиноксидазы заключается в способности подавлять другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов и также способствующие выработке аденозина [16, 17].
В небольших одноцентовых рандомизированных контролируемых исследованиях сообщалось об улучшении клинических исходов при назначении аллопуринола в качестве дополнения к антипсихотикам первой генерации с более выраженным клиническим улучшением по сравнению с добавлением к терапии плацебо [6, 19]. Недавнее лонгитюдное исследование в Финляндии показало, что применение аллопуринола или дипиридамола как дополнения к лечению антипсихотиком или в качестве монотерапии снижает риск повторной госпитализации в большой выборке (n=61 889) пациентов с шизофренией за период наблюдения с 1996 по 2017 г. Преимущества были выражены у более молодых пациентов, поэтому предполагается, что чем раньше начато лечение, тем лучше прогноз и уровень функционирования пациента в будущем, так как комбинированная терапия аллопуринолом и блокаторами кальциевых каналов была связана с низким риском повторной госпитализации по сравнению с монотерапией препаратами для лечения шизофрении. Во взаимодействиях аденозин-дофамин и аденозин-глутамат благоприятные эффекты активаторов аденозина могут быть связаны с ингибированием активации микроглии и нейровоспаления. Образуемый в большом количестве при ингибировании аллопуринолом ксантиноксидазы, аденозин угнетает синаптическую активность и высвобождение норадреналина, дофамина, серотонина, ацетилхолина и глутамата, ингибирует активацию сигнального пути NF-kB, снижая продукцию фактора некроза опухоли а и интерлейкина-18, блокирует стимулирующие эффекты TXNIP (тиоредоксин-соединительного белка), препятствуя активации NLRP3-инфламмасомы, подавляет генерацию активных форм кислорода, усиливая тем самым антиноцицепцию, опосредованную аденозиновым рецептором А, независимо от изменения уровня аденозина [14, 17].
Долгие годы методы терапии биполярного расстройства остаются неизменными. Так, основным лечением всех трех фаз заболевания остается применение фармакологических средств. Препаратами выбора при мании являются антипсихотические средства, лучше всех из которых себя показали оланзапин и рисперидон. Из новейших препаратов следует назвать дивалпроекс натрия, который используется при маниакальных и гипоманиакальных состояниях у пациентов, которым противопоказана литиевая терапия. При терапии смешанных состояний чаще применяется карбамазепин. Для лечения биполярной депрессии применяется ряд препаратов: ламотриджин, антидепрессанты, атипичные нейролептики (луразидон и кветиапин). Зачастую используется комбинация средств. Новейшие исследования показали эффективность применения карипразина в дозе 1,5 мг в день при данном расстройстве, а также то, что комбинация ламотриджина и кветиапина более действенна, нежели только кветиапин сам по себе [20].
Несколько исследований показали, что люди, страдающие биполярным аффективным расстройством (БАР), могут иметь дисфункцию пуринергической системы, связанную с высоким уровнем мочевой кислоты. Более частое выявление гиперурикемии у пациентов с БАР исследователи связывают с повышенным метаболизмом пуринов и сниженной активностью аденозина. Первый систематический обзор и метаанализ F. Bartoli et al. показал повышенный уровень мочевой кислоты у лиц с БАР по сравнению как со здоровым контролем.
Однако, например, С. Gubert et al. не подтвердили эти результаты. Статистически значимых различий в содержании метаболитов аденозина: инозина, ксантина, гипоксантина и мочевой кислотой между пациентами с БАР и контрольной группой (здоровые люди) обнаружено не было. Результаты данного исследования свидетельствуют именно о пуринергическом дисбалансе при биполярном расстройстве, в частности об аденозинергической дисфункции, и описывают связь между уровнями аденозина и функциональными нарушениями, вызванными расстройством. Расхождения эти могут быть связаны с тем, что уровни мочевой кислоты могут быть маркерами разных биполярных фаз, а не биполярного расстройства как такового. Предварительные данные показали, что повышение уровня МК в сыворотке может являться предиктором именно маниакальной фазы при БАР. Учитывая связь БАР с пуриновым обменом, пуринергическую систему пытаются использовать как мишень для разработки методов лечения биполярного расстройства [19, 21]. Так, модуляторы аденозина были предложены в качестве возможного дополнительного лечения биполярного расстройства. Аллопуринол, являющийся «золотым стандартом» лечения подагры и ГУ, заявлен особенно многообещающим модулятором аденозина. Препарат ингибирует ксантиноксидазу, ключевой фермент деградации пуринов, и, как предполагается, повышает уровень аденозина в мозге. Сообщалось, что аллопуринол эффективен при лечении острой мании при совместном применении с литием и вальпроатом [22].
S. Akhondzadeh et al. провели двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 82 пациентов во время острого маниакального состояния; пациенты получали лечение литием, галоперидолом и аллопуринолом или плацебо. Через 8 недель выраженность мании снизилась в обеих группах, хотя в большей степени в группе с адъювантным аллопуринолом, чем в группе с адъювантным плацебо. Сходным образом R. Machado-Vieira et al. обследовали 180 пациентов в рамках двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, случайным образом распределив их на принимающих аллопуринол, дипиридамол или плацебо, но во всех случаях в качестве дополнения к литию в течение 4 недель подряд. Результаты показали, что наибольшее уменьшение симптомов мании через 3 и 4 недели наблюдалось у получающих аллопуринол, также через 4 недели пациентов, достигших ремиссии, больше было в группе аллопуринола, а главное снижение уровня мочевой кислоты было связано с улучшением симптомов. Терапевтическая эффективность аллопуринола при мании, связанной с гиперурикемией, была исследована и в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании: назначаемый в адъювантной схеме лечения аллопуринол улучшал симптомы мании у стационарных пациентов, страдающих биполярным расстройством [14, 16, 17].

Заключение

Эндогенные психозы – это группа психических расстройств, которые характеризуются нарушениями восприятия, мышления и эмоционального состояния. Эти расстройства встречаются достаточно часто и могут существенно влиять на жизнь пациентов и их близких. Тем не менее их этиология и патогенез остаются не до конца понятными. 
Современные исследования показывают, что к возникновению эндогенных психозов могут приводить как генетические, так и биохимические факторы, а также изменения в структуре мозга. Однако точные механизмы, которые способствуют развитию этих расстройств, все еще требуют дальнейшего изучения.
Несмотря на значительные достижения в области лечения эндогенных психозов – таких как применение антипсихотических препаратов и психотерапевтических методов – многие аспекты лечения все еще остаются сложными. У пациентов часто наблюдаются рецидивы, и существующие препараты не всегда эффективны. Это приводит к необходимости постоянного мониторинга состояния и возможной коррекции лечения.
В связи с этим в настоящее время по всему миру активно ведутся исследования, направленные на поиск этиотропной и патогенетической терапии, которая могла бы воздействовать на основные механизмы заболевания. Такие исследования включают изучение новых классов лекарств, разработку методов биологической терапии, а также применение интегративных подходов, учитывающих индивидуальные особенности каждого пациента. Достижение успеха в этой области может значительно улучшить качество жизни людей, страдающих от эндогенных психозов, и вернуть их к полноценной жизни в обществе.


Дата поступления: 01.04.2025
Received: 01.04.2025
Принята к печати: 02.06.2025
Accepted: 02.06.2025

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.