Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2025

Prolonged and chronic manic and manic-delusional states: clinical, dynamic and immunological features 

I.V. Oleichik, S.A. Zozulya, P.A. Baranov, S.V. Sizov, I.N. Otman, E.B. Rumyantseva, Z.V. Sarmanova, S.A. Stolyarov, 
T.P. Klyushnik 
Federal State Budgetary Scientific Institution Scientific Center for Mental Health, Russian federation, Moscow, kashirskoe shosse, 34.

Abstract
Purpose of the study: to establish the relationship between the clinical and dynamic features of prolonged and chronic endogenous manic and manic-delusional states (CEMBS) and inflammatory and autoimmune blood parameters.
Results: The conducted study indicates significant heterogeneity of CEMBS, manifested both in clinical and dynamic features and in immunological parameters. These conditions, developing within various nosological forms, are accompanied by a moderate level of activation of the immune system, correlating with the severity of psychopathological symptoms. A higher level of immune activation was observed in patients with more severe and prognostically unfavorable typological variants of CEMBS – the "chronic" subtype and the "double mania" subtype. It was established that the activity of leukocyte elastase and the level of autoantibodies to the S100B protein in the blood of patients can act as potential immune markers of CEMBS.
Conclusion: The identified clinical, dynamic and immunological features of CEMBS open up new opportunities for understanding the immune mechanisms of the pathogenesis of these conditions, developing therapeutic approaches and obtaining prognostic data based on immunological blood parameters.
Keywords: chronic manic states, manic-delusional states, schizoaffective psychosis, paroxysmal schizophrenia, bipolar affective disorder, immunological parameters, correlation links.
For citation: I.V. Oleichik, S.A. Zozulya, P.A. Baranov, S.V. Sizov, I.N. Otman, E.B. Rumyantseva, Z.V. Sarmanova, S.A. Stolyarov, T.P. Klyushnik. Prolonged and chronic manic and manic-delusional states: clinical, dynamic and immunological features. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2025; 4: 38–44. DOI: 10.62202/2075-1761-2025-27-4-38–44

Введение

Изучение клинических и психопатологических особенностей затяжных и хронических маниакальных и маниакально-бредовых состояний (далее ЗЭМБС) в настоящее время является одной из актуальных задач клинической психиатрии. Необходимость исследования длительно текущих маний определяется, прежде всего, высокой частотой их встречаемости среди эндогенных маниакальных состояний в целом, а также потребностью в решении целого ряда насущных вопросов: разработки клинической типологии и адекватной нозологической оценки. Данные расстройства зачастую приводят к выраженной социально-трудовой дезадаптации пациентов [1, 2] и являются весьма распространенными, составляя от 6% до 15% среди всех больных, страдающих эндогенными маниями [2-4]. Недостатком большинства современных зарубежных исследований является ориентация авторов лишь на формальные временные критерии (затяжные маниакальные состояния должны длиться не менее 1 года, в то время как хронические – от 2 лет и более), а также на количественные показатели психометрических шкал [2, 5, 6]. Остается не вполне ясным вопрос о нозологической квалификации ЗЭМБС. Если в середине прошлого столетия подобные многолетние маниакальные состояния рассматривались рядом исследователей [7-9] как проявления шизофренического процесса, то в настоящее время они рассматриваются исключительно в рамках БАР [10, 11]. В последние десятилетия исследования затяжных и хронических маниакальных состояний были крайне немногочисленными и касались, в основном, описания и анализа отдельных клинических случаев [4, 10, 11]. Малоизученными остаются и патогенетические аспекты ЗЭМБС, что во многом затрудняет поиск потенциальных биологических маркеров, которые позволят объективизировать состояние пациентов и оценить прогноз заболевания. Выявление таких маркеров могло бы способствовать разработке патогенетически обоснованных подходов к персонализации терапии.
В последние годы все больше внимания уделяется изучению участия хронического низкопрогредиентного воспаления в развитии и прогрессировании эндогенных психических расстройств, в частности маниакальных состояний. Роль дерегуляции иммунной системы первоначально рассматривалась только при депрессивных расстройствах, однако дальнейшие исследования показали, что изменение воспалительного ответа наблюдается также при маниакальных и смешанных состояниях [12, 13]. Воспаление рассматривается как ключевое связующее звено между вовлеченными в развитие маниакальных состояний нейромедиаторной, гормональной, митохондриальной, пуринергической, кинуреновой систем [14].
По данным литературы, развитие маниакального эпизода сопровождается активацией воспалительного ответа. В крови пациентов выявляют увеличение количества иммунных клеток, повышение уровней провоспалительных цитокинов и медиаторов воспаления (адипокинов, острофазных белков), маркеров окислительного стресса и аутоантител, а также активацию системы комплемента [15, 16]. На молекулярно-клеточном уровне эти процессы связаны с влиянием полиморфизмов генов иммунного ответа, активацией Toll-подобных рецепторов и внутриклеточных сигнальных каскадов (MAPK и NF-kB), регулирующих транскрипцию генов провоспалительных цитокинов [17].
Периферическое воспаление через сигнальные молекулы провоспалительных цитокинов может вызывать развитие нейровоспалительных реакций в мозге. Активированная микроглия и астроглия продуцируют провоспалительные цитокины (такие как интерлейкин-1ß, интерлейкин-2 и ФНО-α) и нейротоксические метаболиты, что может приводить к нарушению регуляции глутаматергической системы, эксайтотоксичности, повреждению, гибели нейронов и развитию нейродегенеративных изменений [15, 18, 19]. 
На клинико-биологическом уровне эта взаимосвязь подтверждается наличием корреляций между периферическими уровнями некоторых провоспалительных цитокинов, выраженностью нейроанатомических изменений в мозге и развитием у пациентов маниакальных симптомов и когнитивных нарушений [20]. 
Данные литературы позволяют предположить, что хроническое воспаление может оказывать потенциальное модулирующее влияние на тяжесть состояния пациентов с маниакальными симптомами и течение заболевания. Показано, что лечение IFN-α может провоцировать маниакальные, гипоманиакальные или смешанные эпизоды даже у лиц без психиатрического диагноза [21], а у лиц с ранее перенесенными субклиническим маниакальными или гипоманиакальными состояниями с большей вероятностью приводит к развитию симптомов депрессии [22]. Напротив, повышение уровня провоспалительных цитокинов (особенно IL-6) во время депрессивных фаз увеличивает вероятность последующего перехода в манию [23]. Уровни иммунологических маркеров могут снижаться при улучшении клинических проявлений маниакальных симптомов или смене фаз [15]. Снижение количества перенесенных маниакальных эпизодов сопровождается улучшением структурных изменений в мозге пациентов в виде увеличения объема серого вещества в области дорсолатеральной префронтальной коры и нижней лобной коры [24]. 
Хроническое воспаление, ассоциированное с коморбидной соматической патологией (диабет, метаболический синдром, ССЗ), также может вносить вклад в развитие и утяжеление маниакальных симптомов [25]. 
Результатами собственных исследований [26] показано, что уровень активации иммунной системы, оцениваемый по комплексу воспалительных маркеров крови – активности лейкоцитарной эластазы и α1-протеиназного ингибитора, а также уровню антител к белку S-100B и основному белку миелина, коррелирует с тяжестью выявляемых у пациентов клинических симптомов. Усложнение психопатологической картины при развитии заболевания ассоциировано с повышением уровня активации иммунной системы и характеризуется количественными и качественными особенностями спектров иммунных маркеров, что было показано ранее при изучении острых маниакально-бредовых состояний [27, 28]. Вместе с тем хронические маниакальные состояния, развивающиеся в рамках эндогенных психозов, в иммунологическом аспекте не исследовались. 
Таким образом, крайне ограниченное количество работ, посвященных изучению ЗЭМБС в последние десятилетия, а также отсутствие полноценных данных по их клинико-психопатологической структуре и иммунологическим характеристикам подчеркивают необходимость продолжения дальнейших исследований данных состояний. 
Цель исследования: анализ взаимосвязи между особенностями клинической симптоматики пациентов с различными типологическими вариантами затяжных и хронических маниакальных/маниакально-бредовых состояний (ЗЭМБС) и воспалительными и аутоиммунными показателями крови.
Материалы и методы: в исследование были включены 70 пациентов женского пола в возрасте от 18 до 55 лет (средний возраст – 36,2±10,2 года) с затяжными и хроническими эндогенными маниакальными и маниакально-бредовыми состояниями (ЗЭМБС). 
Критерием отбора было наличие у больных затяжного/ хронического маниакального или маниакально-бредового состояния с длительностью от 1 года и более, протекающего в рамках приступообразного течения эндогенных психозов. Пациенты обследовались при поступлении в клинику НЦПЗ с последующим динамическим наблюдением. По нозологической принадлежности пациенты распределились следующим образом: биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод мании без/с психотическими симптомами (F31.1-2) – 16 пациенток (22,9%), приступообразная шизофрения, шизоаффективный вариант, маниакальный тип (F25.01) – 36 пациенток (51,4%) и шизоаффективное расстройство, маниакальный тип (F25.0) – 18 пациенток (25,7%). Контрольную группу составили 55 здоровых женщин, сопоставимых с пациентками по возрасту и не имеющих признаков психической и неврологической патологии, а также обострения воспалительных, инфекционных и аутоиммунных заболеваний в течение месяца до начала обследования. 
Пациентки были обследованы клинико-психопатологическим и психометрическим методами (шкалы PANSS, YMRS, GAF) при поступлении в клинику, а также катамнестически не менее 3 лет. 
Исследование было одобрено Независимым этическим комитетом при ФГБНУ НЦПЗ, протокол № 689 от 02.10.2020, все процедуры исследования проводились в соответствии с Хельсинской декларацией 1964 г., пересмотренной в 1975-2013 гг. Все участники исследования подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
В крови пациенток с использованием специфических субстратов (N-терт-бутокси-карбонил-L-алaнин-паранитрофенилового эфира (N-t-BOC-Ala-ONP, Sigma) и Nα-бензоил-L-аргинин этилового эфира (ВАЕЕ, Sigma)) спектрофотометрическим методом определяли ферментативную активность маркеров воспаления лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ). Методом иммуноферментного анализа оценивали уровень антител (АТ) к белку S100B и основному белку миелина (ОБМ). Статистический анализ выполнен с помощью программы IBM SPSS Statistics 26. Проверка на нормальность распределения исследуемых показателей по критерию Шапиро-Уилка показала их несоответствие критериям нормальности, в связи с чем полученные в работе данные были проанализированы с помощью непараметрических статистических методов. Результаты представлены в виде медианы Me и межквартильного размаха (Q1-Q3). Сравнение групп проведено с помощью критериев Краскела-Уоллиса и Манна-Уитни. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена (ρ). Связь показателей оценивалась в таблицах сопряженности с помощью критерия ꭓ2-Пирсона. Критический уровень значимости равен p ≤ 0,05.
Результаты. В соответствии с результатами клинико-динамического анализа, были выделены две группы: «мономорфные» ЗЭМБС (30 больных – 42,9%) и «полиморфные» ЗЭМБС (40 больных – 57,1%). «Мономорфные» ЗЭМБС характеризовались одной и той же неизменной на всем своем протяжении клинической картиной, а «полиморфные» отличались изменчивостью последней. «Мономорфные» ЗЭМБС, в свою очередь, были неоднородны и подразделялись на состояния с сохраняющейся остротой и яркостью симптоматики («острый» подтип) и мании с атипичной структурой, а также тусклостью и монотонностью симптоматики («хронифицированный» подтип). «Полиморфные» же ЗЭМБС подразделялись на состояния с непрерывным усложнением или последовательным упрощением их психопатологической структуры на всем протяжении приступа/фазы и сохранением остроты симптоматики («развивающийся» подтип) и мании с периодическим возникновением на фоне монотонной клинической картины эпизодов усложнения и усиления интенсивности симптоматики с чертами аффективной яркости и остроты (подтип «двойной мании»). Сопоставление выделенных типов ЗЭМБС по психометрическим показателям приведено в таблице 1.
Определение иммунологических показателей в крови в общей группе обследованных пациенток с ЗЭМБС показало умеренное статистически значимое повышение активности маркеров воспаления ЛЭ и α1-ПИ по сравнению с контролем (p<0,05). Уровень антител к белкам нервной ткани S100B и ОБМ не отличался от контрольного уровня (p>0,05). Результаты представлены в таблице 2. 
Сопоставление иммунологических показателей у пациенток с ЗЭМБС в рамках различных нозологий (шизофрения, ШАП, БАР) не выявило статистически значимых различий (p>0,05).
Таким образом, обнаруженный у пациенток с ЗЭМБС иммунный профиль характеризуется умеренным уровнем активации иммунной системы с незначительным повышением воспалительных маркеров (ЛЭ и α1-ПИ), что отличает его от профиля, охарактеризованного нами ранее у пациенток с острыми маниакально-бредовыми, в том числе маниакально-парафренными состояниями [27, 28]. Так, было показано, что острые маниакально-бредовые состояния характеризуются выраженным повышением воспалительных маркеров, а более тяжелые, маниакально-парафренные состояния, сопровождаются также повышением уровня аутоантител (к белку S100B) в крови пациенток. Полученные результаты находятся в соответствии с данными других авторов, согласно которым, развитие маниакальной симптоматики у пациентов с эндогенными психическими расстройствами сопровождается формированием провоспалительного статуса [29, 30]. С другой стороны, определенную роль в развитии острой маниакальной симптоматики и развитии воспаления играет стресс-индуцированное повышение уровней кортизола и АКТГ, гормонов, обладающих противовоспалительными активностями [31]. В целом вариант воспалительного ответа, характеризующий острые маниакально-бредовые состояния, можно расценивать как сбалансированный и направленный на восстановление гомеостаза.
Полученные в настоящей работе данные свидетельствуют о том, что, в отличие от маний обычной длительности, затяжные маниакальные состояния характеризуются более низким уровнем воспаления, ассоциированным с умеренным повышением воспалительных маркеров на фоне нормального уровня аутоантител. Это может быть связано с длительно текущим патологическим процессом в мозге. По данным литературы, одним из механизмов, лежащих в основе развития хронических маниакальных состояний, может являться нарушение функций регуляторных Т-клеток (T-reg), приводящее к дисбалансу в цитокиновой системе и в регуляции иммунного ответа [17]. Выявленная у пациенток с ЗЭМБС недостаточно высокая активность ЛЭ, являющейся высокоактивной сериновой протеазой, выбрасываемой из активированных нейтрофилов в результате дегрануляции, вероятно, может свидетельствовать о функциональном истощении этих клеток вследствие длительно текущего патологического процесса [32]. 
Анализ клинико-биологических взаимосвязей в общей группе пациентов с ЗЭМБС показал наличие положительных корреляций между активностью ЛЭ и психометрической оценкой по субшкале общих психопатологических симптомов PANSS (ρ=0,33, p=0,01), суммарным баллом PANSS (ρ=0,27, p=0,03) и выраженностью маниакальных симптомов по шкале YMRS (ρ=0,32, p=0,01). Уровень АТ к S100B положительно коррелировал с балльной оценкой по субшкале негативных симптомов (ρ=0,25, p=0,04). Обнаружена отрицательная корреляция между активностью ЛЭ и уровнем социального функционирования пациентов по шкале GAF (ρ=-0,28, p=0,02). Выявленные корреляционные связи свидетельствуют о том, что нарастание уровня активации иммунной системы при ЗЭМБС сопряжено с нарастанием тяжести психопатологической симптоматики и снижением социального функционирования пациенток. Вместе с тем слабая сила корреляционных связей между клиническими и биологическими показателями может быть результатом высокой неоднородности ЗЭМБС и определяться особенностями клинико-биологических взаимосвязей в подгруппах больных.
Далее приводятся клинические и нейроиммунологические характеристики отдельных типологических вариантов (подтипов) ЗЭМБС. 
«Острый» подтип имел место у 17 пациенток (24,3% от общей когорты). Клиническая картина в этой группе больных отличалась яркостью проявлений, выраженностью собственно аффективной (маниакальной) составляющей; пациентки с данным подтипом ЗЭМБС были практически неотличимы по особенностям симптоматики от классических случаев острой мании без затяжного/хронического течения. Преимущественно подобные состояния характеризовались как простые или веселые мании, реже встречались спутанные, гневливые и психопатоподобные. Характерна была относительная гармоничность триады с одинаковой представленностью всех ее компонентов. У подавляющего большинства больных отмечались выраженные соматические признаки мании. У 6 пациенток изученные состояния являлись чисто маниакальными, у 13 больных выявлялась бредовая симптоматика. По механизму бредообразования преобладали чувственные формы: бред восприятия и бред воображения. «Острый» подтип являлся наименее длительным состоянием среди всех подтипов ЗЭМБС. 
Психометрическая оценка подгруппы пациентов с «острым» подтипом: шкала PANSS – 70 (49-87) баллов (PANSS pos – 15 (11-29), PANSS neg – 12 (10-20), PANSS gen – 33 (28-41)), шкала YMRS – 37 (27-41) баллов, шкала GAF – 43 (23-50) балла.
«Хронифицированный» подтип ЗЭМБС отличался значительной атипичностью психопатологической структуры, а также однообразием и малой аффективной насыщенностью симптоматики. Данный подтип имел место у 13 больных (18,6% от общей когорты). Клиническая картина в этой группе пациенток характеризовалась дисгармоничностью триады с незначительной выраженностью двигательного возбуждения на фоне отчетливой идеаторной ускоренности и монотонно-приподнятого настроения с оттенком эйфории и самодовольства, а также частым возникновением эпизодов гневливости, сопровождавшихся психопатоподобным поведением и, в ряде случаев, дурашливостью. При «хронифицированных» ЗЭМБС доминировали психопатоподобный и гневливый типы мании, реже наблюдались дурашливый и веселый. У большинства больных отмечались отчетливое усиление влечений, нарушение аппетита, при незначительной выраженности иных соматических проявлений мании. В целом сочетание «пустой» эйфории, неопрятности, суетливости, сексуальной расторможенности, непоследовательности мышления, гневливости и нелепых высказываний создавало своеобразный «портрет» пациентов данного подтипа, напоминавший проявления отчетливого личностного регресса и, частично, деменции. Практически у всех больных выявлялась бредовая симптоматика; по механизму бредообразования преобладал бред воображения и малосистематизированный интерпретативный бред, бред восприятия практически не выявлялся. Данный подтип являлся наиболее длительным состоянием среди всех изученных подтипов ЗЭМБС. Следует отметить, что в большинстве случаев катамнестического исследования нам не удалось наблюдать у пациенток этого подтипа выхода в ремиссию либо инверсии фазы. 
Психометрическая оценка подгруппы пациентов с «хронифицированным» подтипом: шкала PANSS – 88 (78,8-95,5) баллов (PANSS pos – 24 (21-25,5), PANSS neg – 20 (16-22), PANSS gen – 44 (34-47)), шкала YMRS – 37 (27-41) баллов, шкала GAF – 43 (23-50) балла.
«Развивающийся» подтип имел место у 22 больных (31,4% от общей когорты). Клиническая картина в этой группе пациенток, так же, как и у больных «острого» подтипа ЗЭМБС, отличалась яркостью проявлений и значительной выраженностью собственно аффективной составляющей. У всех больных имела место бредовая симптоматика. В одних случаях она возникала с самого начала приступа/фазы и в дальнейшем редуцировалась, а состояние переходило в небредовую манию; в других вариантах ЗЭМБС на всем своем протяжении усложнялось, начинаясь с небредовой мании, которая в дальнейшем трансформировалась в бредовую. Преимущественно, данные состояния характеризовались на высоте своего развития как веселые или спутанные мании, реже – как гневливые и психопатоподобные. Характерна была относительная гармоничность триады с равномерной представленностью ее компонентов, у всех больных отмечались отчетливые соматические признаки мании. По механизму бредообразования преобладали чувственные формы: бред восприятия и бред воображения. Средняя длительность ЗЭМБС в данной подгруппе, была близка к таковой при «остром» подтипе. 
Психометрическая оценка подгруппы с «развивающимся» подтипом: шкала PANSS – 87,5 (76-96) баллов (PANSS pos – 28 (22-31), PANSS neg – 18 (17-22), PANSS gen – 39,5 (34-46)), шкала YMRS – 36 (24-43) баллов, шкала GAF – 42 (26-55) балла.
К подтипу «двойной мании» были отнесены ЗЭМБС, характеризовавшиеся на большем своем протяжении клинической картиной, близкой к «хронифицированному» подтипу с характерной диссоциацией триады, а также однообразием и слабой аффективной насыщенностью симптоматики. В то же время, в отличие от «хронифицированного» подтипа, на фоне описанной выше клинической картины, у пациентов с различной частотой периодически возникали эпизоды усиления интенсивности/усложнения симптоматики с формированием острой мании или острого маниакально-бредового состояния. Данный подтип имел место у 18 больных (25,7% от общей когорты). Описание клинической картины данной подгруппы потребовало отдельной характеристики «сквозной» мании с чертами хронификации и «приступообразных» острых эпизодов. Клиническая картина «сквозной» мании в данной группе больных характеризовалась слабой выраженностью или отсутствием двигательного возбуждения на фоне идеаторной ускоренности, непоследовательности мышления и приподнятого настроения с чертами эйфории, сменяющейся гневливостью. Доминировали гневливый, психопатоподобный и веселый варианты маниакальных состояний. У большинства больных отмечалась незначительная представленность соматических симптомов мании, за исключением выраженного усиления влечений. Как и при «хронифицированном» подтипе, сочетание угрюмой раздражительности, сменяемой эйфорией; неряшливости, ограниченного круга интересов, суетливости, гиперсексуальности, нелепости высказываний напоминало проявления личностного регресса в рамках деменции. 
В данной группе больных в рамках «сквозного» течения, в отличие от «хронифицированного» подтипа, бредовая симптоматика выявлялась сравнительно редко. По механизму бредообразования преобладал бред воображения и малосистематизированный («инкапсулированный») интерпретативный бред. Средняя длительность «сквозных» расстройств при данном подтипе ЗЭМБС, приближалась к показателям «хронифицированных» ЗЭМБС. Клиническая картина «приступообразных» острых эпизодов» в структуре подтипа «двойной мании» была близка к «острому» подтипу мономорфных ЗЭМБС и отличалась выраженностью аффективной составляющей. Преимущественно данные состояния характеризовались как простые или веселые мании, реже встречались гневливые, спутанные и психопатоподобные. Характерна была относительная гармоничность триады, а также выраженность всех основных соматических признаков мании. У большинства больных выявлялась бредовая симптоматика. По механизму бредообразования преобладал бред восприятия, реже имел место бред воображения; Средняя длительность острых эпизодов в структуре подтипа «двойной мании» ЗЭМБС составляла от 2 до 6 месяцев.
Психометрическая оценка подгруппы с подтипом «двойной мании»: шкала PANSS – 86 (69-97) баллов (PANSS pos – 24 (14-30), PANSS neg – 20 (15-24), PANSS gen – 43 (35-46)), шкала YMRS – 37 (31-41) баллов, шкала GAF – 42 (31-61) балла.
Было установлено, что «хронифицированные» мономорфные ЗЭМБС и подтип «двойной мании» полиморфных ЗЭМБС являются прогностически наименее благоприятными. «Острые» мономорфные ЗЭМБС, напротив, чаще наблюдаются в рамках заболеваний с относительно благоприятным течением. «Развивающиеся» полиморфные ЗЭМБС занимают промежуточное положение между описанными выше подтипами в плане прогноза течения заболевания.
Проведенный иммунологический анализ выявил отсутствие значимых различий по уровню исследуемых маркеров у пациентов с мономорфными и полиморфными ЗЭМБС (p>0,05). Группы характеризовались умеренным повышением активности воспалительных маркеров ЛЭ (235,4 (200,9-252,7) и 243,9 (220,3-261) нмоль/мин·мл, p<0,05) и α1-ПИ (42 (37,5-51) и 46,1 (39-51,5) ИЕ/мл) по сравнению с контролем (p=0,03, p=0,02 и p=0,01, p=0,002 соответственно), а также сопоставимым с контрольными значениями уровней антител к антигенам нервной ткани, составивших, соответственно, к белку S100B (0,76 (0,68-0,9) 0,73 (0,67-0,9) е.о.п., и к основному белку миелина – 0,77 (0,68-0,86) и 0,72 (0,66-0,8) е.о.п. (p>0,05). 
Схожая иммунологическая картина наблюдалась в двух подгруппах пациентов – с «острыми» мономорфными и «развивающимися» полиморфными ЗЭМБС. Вместе с тем у пациентов «хронифицированного» подтипа и подтипа «двойной мании» были выявлены различия в уровне активации иммунной системы относительно контроля. Так, наиболее высокий уровень активации был характерен для «хронифицированного» подтипа ЗЭМБС, что сопровождалось не только умеренным повышением активности воспалительных маркеров ЛЭ (237,6 (205,5-271,0) нмоль/мин·мл, p<0,05) и α1-ПИ (47,3 (40,9-53,2) ИЕ/мл, p<0,05), но также и уровня антител к S100B (0,9 (0,82-0,95) е.о.п., p<0,05) по сравнению с контролем. В свою очередь, подтип «двойной мании» был ассоциирован со значительно выраженным повышением активности ЛЭ относительно контрольных значений (250,6 (224,0-261,0) нмоль/ мин·мл, p<0,05). Межгрупповых различий по уровню иммунологических показателей выявлено не было (p>0,05). 
Для проверки предположения о возможном наличии взаимосвязей в рамках выделенных типологических групп, мы проанализировали клинико-биологические корреляции у пациентов с мономорфными и полиморфными ЗЭМБС.
В группе с мономорфными ЗЭМБС выявлена положительная высокозначимая корреляция средней силы между активностью ЛЭ и выраженностью позитивной симптоматики по шкале PANSS (ρ=0,413, p=0,036). 
В группе пациентов с полиморфными ЗЭМБС активность ЛЭ положительно коррелировала с выраженностью маниакальных симптомов (ρ=0,415, p=0,006) и отрицательно – с уровнем социального функционирования по шкале GAF (ρ= -0,37, p=0,017). Обнаружена отрицательная корреляционная связь между активностью ЛЭ и продолжительностью хронического/затяжного маниакального состояния (ρ=-0,419, p=0,006). 
При изучении корреляционных взаимосвязей у пациентов с разными подтипами ЗЭМБС обнаружена положительная корреляция между активностью ЛЭ и выраженностью маниакальных симптомов по шкале YMRS (ρ=0,52, p=0,01) в подгруппе с «развивающимся» подтипом. 
Полученные результаты свидетельствуют о том, что изученные в данном исследовании подтипы ЗЭМБС характеризуются различными клинико-иммунологическими особенностями, а также различиями в корреляционных связях между клиническими и иммунологическими параметрами. 
Согласно полученным нами данным, наиболее полно отражающим особенности психопатологической симптоматики пациентов с ЗЭМБС показателем является активность ЛЭ. У пациентов с подтипом «двойной мании» (одного из наиболее неблагоприятных вариантов ЗЭМБС) нами выявлено выраженное повышение активности ЛЭ в плазме крови (данный подтип характеризуется возникновением эпизодов острой мании на фоне хронической). Ранее нами было обнаружено, что острые маниакально-бредовые состояния сопровождаются высокой активностью ЛЭ [27, 28]. Показано также, что острая мания сопровождается выраженным повышением общего количества нейтрофилов [30]. Таким образом, обнаруженное повышение активности ЛЭ у пациентов с подтипом «двойной мании» может быть связано с повышением количества нейтрофилов или их дегрануляционной активности. 
Выявленные корреляции между активностью ЛЭ и выраженностью позитивных психопатологических и маниакальных симптомов, длительностью маниакального состояния и прогнозом социального функционирования пациентов с ЗЭМБС, предположительно, могут отражать взаимосвязь ЛЭ с активностью текущего патологического процесса в мозге. Это согласуется с результатами, полученными нами ранее на других группах пациентов с эндогенными психическими расстройствами [26], и позволяет рассматривать активность ЛЭ в качестве потенциального маркера состояния пациентов с ЗЭМБС. 
Другим показателем, связанным с развитием ЗЭМБС, может служить уровень аутоантител к S100B, повышение которого отражает тяжесть состояния пациентов с эндогенными психическими заболеваниями [26, 28]. Согласно полученным в настоящей работе данным, у больных с ЗЭМБС повышенный уровень аутоантител к S100B выявлен в подгруппе с «хронифицированным» подтипом, также характеризующимся неблагоприятным прогнозом.  

Заключение 

Проведенное исследование подтверждает вовлеченность иммунных механизмов в патогенез затяжных и/или хронических эндогенных маниакальных и маниакально-бредовых состояний. Эти состояния сопровождаются умеренным уровнем активации иммунной системы, коррелирующим с тяжестью психопатологической симптоматики больных в рамках рассматриваемых нозологий. 
В ходе проведенного исследования выявлена высокая клиническая и иммунологическая гетерогенность ЗЭМБС. Показано, что разные типологические варианты ЗЭМБС характеризуются различными иммунологическими особенностями, коррелирующими с выраженностью маниакальных и психопатологических симптомов. Наиболее выраженная активация иммунной системы наблюдается у пациентов с более тяжелыми и прогностически неблагоприятными типологическими вариантами ЗЭМБС – «хронифицированным» подтипом и подтипом «двойной мании». Иммунологическими маркерами, отражающими остроту и тяжесть патологического процесса в мозге пациентов с ЗЭМБС, могут служить активность ЛЭ и уровень аутоантител к белку S100B. 
Обнаруженные в работе закономерности открывают новые возможности для понимания патогенетических особенностей ЗЭМБС, определения их прогноза и разработки персонифицированных терапевтических подходов к лечению данного контингента больных.
Дальнейший анализ данной группы пациентов будет направлен на изучение динамики маниакальных состояний под контролем иммунологических маркеров крови. Важным аспектом также является выявление иммунологических вариантов ЗЭМБС и анализ их связей с особенностями психопатологической симптоматики пациентов и эффективностью лечения.


Информация об авторах
Олейчик Игорь Валентинович, д.м.н., профессор, руководитель отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний ФГБНУ НЦПЗ. ORCID: 0000-0002-8344-0620. E-mail: i.oleichik@mail.ru
Зозуля Светлана Александровна, к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории нейроиммунологии ФГБНУ НЦПЗ. ORCID: 0000-0001-5390-6007. E-mail: s.ermakova@mail.ru
Баранов Петр Александрович, к.м.н., ведущий научный сотрудник отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний ФГБНУ НЦПЗ. ORCID: 0000-0002-4423-4007. E-mail: pab1960@ mail.ru
Сизов Степан Владимирович, к.м.н., старший научный сотрудник отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний ФГБНУ НЦПЗ. ORCID: 0000-0002-8213-5122. E-mail: sizov.stepan@list.ru
Румянцева Елена Борисовна, к.м.н., младший научный сотрудник отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний ФГБНУ НЦПЗ. ORCID: 0009-0000-8401-5864. E-mail: elena-92@inbox.ru
Клюшник Татьяна Павловна, д.м.н., профессор. ORCID: 0000-0001-5148-3864. E-mail: klushnik2005@mail.ru
Столяров Сергей Александрович, младший научный сотрудник отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний ФГБНУ НЦПЗ. ORCID: 0000-0001-9872-141Х. E-mail: ncpz@yandex.ru
Отман Ирина Николаевна, к.б.н., научный сотрудник лаборатории нейроиммунологии ФГБНУ НЦПЗ. ORCID: 0000-0003-3745-8413. E-mail: irinaot@mail.ru
Сарманова Зоя Викторовна, к.м.н., научный сотрудник лаборатории нейроиммунологии ФГБНУ НЦПЗ. ORCID: 0000-0002-2445-8628. E-mail: sarmanova@list.ru 

Дата поступления: 07.05.2025
Received: 07.05.2025
Принята к печати: 24.07.2025
Accepted: 24.07.2025

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Author declares no conflicts of interest.