Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2025

OPRK1 gene polymorphism (rs997917) as a predictor of response to prolonged naltrexone treatment for alcohol dependence

S.S. Miroshkin1, V.Yu. Skryabin1,2, I.F. Timerbulatov2, D.A. Sychev2 
1 Moscow Research and Practical Centre on Addictions of the Moscow Department of Healthcare, 37/1 Lyublinskaya street, Moscow, Russia, 109390
2 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation, 2/1 Barrikadnaya street, Moscow, Russian Federation, 123995

Abstract
Introduction. Extended-release naltrexone is an effective relapse-prevention therapy for alcohol dependence, but individual treatment response may be influenced by genetic factors. The OPRK1 gene, encoding the κ-opioid receptor, plays a key role in modulating dysphoria, stress-induced craving, and emotional lability.
Objective. To assess the effect of the OPRK1 rs997917 (T>C) polymorphism on the clinical outcomes of extended-release naltrexone therapy in patients with alcohol dependence.
Materials and Methods. The study included 100 patients in remission who received intramuscular naltrexone injections over a 180-day period. Outcomes included relapse rate, remission duration, treatment completion, craving intensity (PACS scale), and craving structure (V.B. Altshuler scale). Genotyping was performed using real-time PCR.
Results. Carriers of the minor C allele (C/C and C/T genotypes) showed lower dropout rates (p=0.044), reduced relapse frequency (p=0.011), longer remission duration (p=0.007), and greater reduction in PACS scores (p<0.01). Phenomenological analysis revealed that the behavioral component of alcohol craving was more frequently observed in patients with the T/T genotype, whereas ideational and vegetative components predominated among carriers of the C allele. Affective manifestations were noted in both T/T and C/C genotypes, warranting further investigation.
Conclusion. The rs997917 polymorphism of the OPRK1 gene may serve as a pharmacogenetic predictor of treatment outcomes with extended-release naltrexone and support personalized approaches in relapse prevention therapy for alcohol dependence.
Keywords: alcohol dependence; pharmacogenetics; extended-release naltrexone; OPRK1; rs997917; relapse; alcohol craving; personalized therapy.
For citations: S.S. Miroshkin, V.Yu. Skryabin, I.F. Timerbulatov, D.A. Sychev. OPRK1 gene polymorphism (rs997917) as a predictor of response to prolonged naltrexone treatment for alcohol dependence. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2025; 5: 16–21. DOI: 10.62202/2075-1761-2025-27-5-16-21

Введение
Алкогольная зависимость остается одной из наиболее значимых медицинских и социальных проблем, характеризующейся высоким риском рецидивов, нарушением социальной адаптации и выраженным влечением к алкоголю [1]. Даже при проведении поддерживающей терапии сохраняется высокая вероятность возврата к употреблению алкоголя, что обусловлено сложным взаимодействием биологических, психологических и поведенческих факторов. Одним из ключевых механизмов, способствующих рецидиву, является патологическое влечение к алкоголю (ПВА), которое в ряде случаев сохраняется даже в условиях стабильной ремиссии и может выступать в качестве основного триггера срыва [2].
Налтрексон – антагонист опиоидных рецепторов – является одним из немногих препаратов с доказанной эффективностью в профилактике рецидивов при алкогольной зависимости. Его действие реализуется преимущественно через блокаду μ-опиоидных рецепторов, однако влияние на κ-опиоидную систему также рассматривается как важный компонент механизма его антирецидивного действия. Считается, что модуляция κ-рецепторов позволяет снижать уровень дисфории и стресс-индуцированного влечения, что особенно актуально для пациентов с аффективной лабильностью, тревожными расстройствами и высокой стресс-чувствительностью [3, 4]. В этой связи интерес представляют генетические вариации в гене OPRK1, кодирующем κ-опиоидный рецептор.
Одним из наиболее изучаемых полиморфизмов гена OPRK1 является однонуклеотидная замена rs997917 (T>C), которая, по данным ряда исследований, может быть связана с изменением экспрессии рецепторов, эмоциональной реактивностью и уязвимостью к зависимому поведению. При этом роль rs997917 в модификации ответа на терапию налтрексоном при алкогольной зависимости ранее не исследовалась.
Целью настоящего исследования стало выявление связи между полиморфизмом OPRK1 (rs997917) и клиническими исходами терапии пролонгированной формой налтрексона у пациентов с алкогольной зависимостью. Особое внимание уделялось не только показателям частоты рецидивов и завершенности курса, но также выраженности и структуре патологического влечения, оцениваемой как по компонентной модели В.Б. Альтшулера [5], так и с помощью шкалы PACS [6]. Это позволило провести комплексный анализ влияния генотипа на эффективность и переносимость терапии, а также на феноменологию влечения – одного из ключевых факторов рецидива.

Материал и методы
В проспективное исследование были включены 100 пациентов с диагнозом «синдром зависимости от алкоголя, состояние воздержания» (F10.20/F10.21 по МКБ-10), проходивших лечение в ГБУЗ «МНПЦ наркологии ДЗМ» в период с мая 2017 по май 2018 года. Все пациенты находились в состоянии клинической ремиссии и дали письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании, включавшее фармакотерапию пролонгированным налтрексоном и генетическое тестирование. Исследование было одобрено Локальным этическим комитетом ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России 28.11.2016.
Критерии включения: возраст 18-75 лет; подтвержденный диагноз алкогольной зависимости в стадии ремиссии; завершенная терапия синдрома отмены алкоголя; отсутствие признаков интоксикации по данным клинического обследования и лабораторных маркеров (отрицательные тесты на алкоголь, нормальный уровень карбогидрат-дефицитного трансферрина – CDT); способность к сотрудничеству.
Критерии исключения: острые психотические состояния, деменция или иные тяжелые когнитивные нарушения, декомпенсированные соматические заболевания (печеночная, почечная или сердечно-сосудистая недостаточность), беременность и лактация, подтвержденное употребление опиоидов (включая положительный результат налоксоновой пробы), гиперчувствительность к налтрексону, а также отказ от инъекционной терапии.

Процедура исследования
Исследование включало несколько последовательных этапов: первичный скрининг, назначение пролонгированной терапии налтрексоном, молекулярно-генетическое тестирование и наблюдение за пациентами в течение полного курса лечения (180 дней). На этапе включения проводилась оценка соответствия критериям отбора, сбор анамнеза, физикальное обследование, а также базовые лабораторные анализы, включая определение уровней печеночных ферментов (АЛТ, АСТ), γ-глутамилтрансферазы (ГГТ) и карбогидрат-дефицитного трансферрина (CDT) – биомаркеров употребления алкоголя.
После подписания информированного согласия и подтверждения клинической ремиссии всем участникам проводилась первая внутримышечная инъекция препарата «Вивитрол» в дозе 380 мг (День 0). Одновременно осуществлялся забор венозной крови для определения генотипа по полиморфизму гена OPRK1 (rs997917). Генотипирование выполнялось методом аллель-специфической ПЦР в режиме реального времени на детектирующих амплификаторах «DTlite» производства компании «ДНК-Технология» и CFX96 TouchTM Real-Time PCR Detection System с ПО CFX Manager от компании «Bio-Rad» (США) с применением коммерческих наборов реагентов «SNP-Скрин» (производитель: ООО «Синтол»). Каждый из наборов реактивов «SNP-Скрин» включал два аллель-специфичных зонда, что позволяло раздельно детектировать одновременно по два аллеля изучаемого полиморфизма на двух каналах флуоресценции. По результатам реакции на двух каналах определялось наличие каждого из аллелей. 
Всего участникам планировалось ввести шесть инъекций с интервалом в 30 дней (на 0, 30, 60, 90, 120 и 150 дни), лечение проходило в амбулаторных условиях. Пациенты посещали клинику на контрольных визитах в те же временные точки – на 30-й, 60-й, 90-й, 120-й, 150-й и 180-й дни. На каждом визите проводилась комплексная оценка: соблюдение трезвости (на основе клинического интервью, уровней ГГТ и CDT), выраженность патологического влечения к алкоголю по шкале PACS [6], безопасность терапии (по шкале UKU [7]), а также приверженность к терапии.
Под рецидивом понималось любое подтвержденное употребление алкоголя, произошедшее в течение действия последней инъекции (в пределах 28 дней), установленное по совокупности анамнестических и лабораторных данных. Употребление после пропуска инъекции или досрочного выхода из исследования также классифицировалось как рецидив. Завершенностью терапии считалось получение всех шести инъекций в предусмотренные сроки; прерывание участия на любом этапе фиксировалось как незавершенный курс.
Патологическое влечение оценивалось по шкале PACS на 0, 30, 60, 90, 120 и 150 дни. Ремиссия и рецидивы анализировались по итогам всего 180-дневного курса.
Психопатологические фенотипы: мотивация и тип 
патологического влечения
У всех участников в исходной точке проводилась комплексная психопатологическая оценка, включавшая оценку структуры патологического влечения к алкоголю по классификации В.Б. Альтшулера [5], а также мотивационного профиля участия в терапии. Структура ПВА оценивалась по четырем компонентам согласно классификации В.Б. Альтшулера: идеаторный, аффективный, вегетативный и поведенческий. Для объективизации результатов врачи-исследователи использовали структурированный опросник с валидизированным глоссарием признаков, основанный на клинико-феноменологической системе Альтшулера. Доминирующим считался компонент, набравший наибольшее количество баллов.
Мотивационный профиль определялся на основании интервью и включал три уровня:
Внутренняя мотивация – участие в лечении по инициативе пациента, с осознанной установкой на изменение поведения и поддержание трезвости;
Внешняя мотивация – участие под давлением извне (со стороны семьи, работодателя, социальных структур);
Индифферентная позиция – отсутствие выраженной мотивации, пассивное согласие на участие в программе.

Дополнительно использовалась оценочная шкала реабилитационного потенциала, адаптированная из методики Т.Н. Дудко [8]. Суммарный балл отражал интегральную способность пациента к ресоциализации и был классифицирован как высокий (≥150 баллов), умеренный (70-149) или низкий (<70). Оценка проводилась в исходной точке до начала терапии и использовалась в качестве дополнительной ковариаты при анализе терапевтических исходов.

Статистическая обработка результатов
Анализ данных проводился с использованием программных пакетов SPSS Statistics версии 26.0 и Statistica 13.0. Для описательной статистики рассчитывались средние значения, стандартные отклонения и частотные показатели. Нормальность распределения количественных переменных оценивалась с помощью критерия Шапиро-Уилка. В случае отклонения от нормального распределения применялись непараметрические методы.
Для сравнения двух независимых групп по количественным переменным использовался U-критерий Манна-Уитни. Сравнение категориальных переменных проводилось с использованием χ²-критерия Пирсона или точного критерия Фишера, при необходимости. В связи с малой численностью группы C/C (13 человек), при анализе проводилось как трехгрупповое сравнение (T/T, C/T, C/C), так и объединенное (носители C-аллеля [C/T + C/C] против T/T).
Рецидив употребления алкоголя и завершенность терапии анализировались как бинарные переменные. Для оценки ассоциации генотипа с этими исходами использовались методы однофакторной и многофакторной логистической регрессии. В многофакторные модели включались демографические (возраст, пол), анамнестические (длительность заболевания, возраст начала злоупотребления) и мотивационные переменные (тип мотивации, уровень реабилитационного потенциала), если они демонстрировали значимую связь с исходом на предварительном этапе. Результаты регрессии представлены в виде отношения шансов (OR) с 95% доверительным интервалом (CI).
Для контроля ошибок первого рода при множественных сравнениях применялась поправка Бонферрони. Статистически значимыми считались значения p<0,05 (если не указано иное).

Результаты исследования
Анализ распределения генотипов по полиморфизму rs997917 гена OPRK1 в выборке из 100 пациентов показал: 55 человек (55%) имели гомозиготный генотип T/T, 32 пациента (32%) – гетерозиготный C/T, и 13 пациентов (13%) – гомозиготный по минорному аллелю C/C. Распределение генотипов соответствовало равновесию Харди–Вайнберга (χ²=4,97; p=0,08), что свидетельствует о репрезентативности выборки для фармакогенетического анализа.
Продолжительность ремиссии в течение 180-дневного периода терапии варьировалась в зависимости от генотипа. У пациентов с генотипом C/C средняя длительность воздержания составила 158,2±33,1 дня, у носителей C/T – 144,5±42,8 дня, а в группе T/T – 128,4±46,7 дня. Объединенное сравнение носителей C-аллеля (C/T+C/C) с T/T выявило статистически значимое различие (p=0,016 по U-критерию Манна-Уитни), что указывает на потенциальную защитную роль C-аллеля в отношении риска преждевременного рецидива.
Частота рецидивов также различалась по генотипу: рецидив был зафиксирован у 43,6% пациентов с генотипом T/T (24 из 55), у 25% с генотипом C/T (8 из 32) и у 15,4% с генотипом C/C (2 из 13). При сравнении носителей 
C-аллеля с гомозиготами T/T различия были статистически значимыми (χ²=5,91; p=0,015). По результатам логистической регрессии носительство C-аллеля ассоциировалось со сниженным риском рецидива: OR = 0,38; 95% CI: 0,17–0,85; p=0,019.
Завершенность терапии, определяемая как получение всех шести инъекций пролонгированного налтрексона в срок, составила 84,6% в группе C/C, 75% в группе C/T и 54,5% среди носителей T/T. Совокупно завершенность терапии у носителей C-аллеля составила 76,3%, что достоверно превышало показатель группы T/T (χ²=5,17; p=0,023), указывая на лучшую приверженность лечению у пациентов с этим генетическим профилем.
Динамика патологического влечения к алкоголю, оценивавшаяся по шкале PACS, продемонстрировала выраженное снижение во всех группах, но с различной степенью интенсивности. У пациентов с генотипом T/T средний балл снизился с 12,9±3,8 до 6,1±3,5 (p<0,001), у носителей C/T – с 12,4±3,5 до 4,2 ± 2,9 (p<0,001), а у пациентов с C/C – с 12,2±3,3 до 3,5±2,1 (p<0,001). Межгрупповые различия на 150-й день наблюдения были статистически значимыми (p=0,009), что подтверждает более выраженное снижение влечения у носителей C-аллеля.
Клинико-феноменологическая структура патологического влечения по шкале В.Б. Альтшулера продемонстрировала значимые различия между генотипами. У пациентов с C/T- и C/C-генотипами чаще наблюдались идеаторные и вегетативные компоненты, в то время как поведенческий компонент был преимущественно характерен для носителей T/T.
Так, поведенческий компонент ПВА (враждебность к терапии, нарушение режима, суетливость, попытки прерывания лечения) был зарегистрирован у 12,7% пациентов с генотипом T/T и только у одного пациента с генотипом C/C (7,7%); в группе C/T поведенческий компонент не отмечался вовсе. Идеаторные признаки (навязчивые мысли об алкоголе, отрицание болезни) преобладали в группе C/T (56,3%), наблюдались также у носителей T/T (41,8%) и реже – в группе C/C (23,1%). Вегетативные компоненты (алкогольные сновидения, нарушения сна и аппетита) встречались примерно с одинаковой частотой во всех группах: 30,9% у носителей T/T, 31,3% у носителей C/T и 30,8% у носителей C/C. Аффективный компонент (дисфория, тревожность, депрессия) регистрировался у 14,5% пациентов с T/T, 12,5% с C/T и 38,5% с C/C.
Таким образом, несмотря на более высокую выраженность аффективного компонента у гомозигот C/C, структура ПВА у носителей C-аллеля в целом характеризовалась меньшей поведенческой дезорганизованностью и преобладанием когнитивных и соматовегетативных признаков, что может указывать на менее конфликтный и деструктивный стиль реагирования. Отсутствие поведенческих компонентов у гетерозигот C/T позволяет рассматривать этот генотип как наиболее прогностически благоприятный в контексте персонализированной терапии.
Оценка мотивационного профиля показала, что пациенты с C-аллелем чаще демонстрировали внутреннюю мотивацию к участию в лечении (p=0,021), тогда как среди носителей генотипа T/T преобладали внешне мотивированные и индифферентные пациенты. Это, вероятно, также вносит вклад в различия в завершенности терапии между группами.
Переносимость терапии, оценивавшаяся по шкале UKU, была сопоставимой во всех группах. Частота нежелательных реакций (слабость, боль в месте инъекции, снижение аппетита) не зависела от генотипа по OPRK1 и не оказывала значимого влияния на комплаентность, что подтверждает безопасность терапии независимо от генетического профиля.

Обсуждение
Полученные результаты демонстрируют значимое влияние полиморфизма rs997917 гена OPRK1 на эффективность антирецидивной терапии алкогольной зависимости пролонгированной формой налтрексона. Носительство минорного C-аллеля было ассоциировано с большей продолжительностью ремиссии, меньшей частотой рецидивов и более высокой завершенностью терапии. Эти различия сопровождались также более выраженным снижением патологического влечения к алкоголю, подтвержденным как по данным шкалы PACS, так и по феноменологической структуре ПВА, оцениваемой с использованием шкалы В.Б. Альтшулера.
Хотя налтрексон традиционно рассматривается как антагонист μ-опиоидных рецепторов, его влияние на κ-опосредованные пути также признается важным компонентом антирецидивного действия при алкогольной зависимости [3, 4]. Прямого высокоаффинного антагонизма налтрексона в отношении κ-рецепторов не описано, однако его эффект на κ-опосредованные процессы может быть опосредован сложным взаимодействием опиоидных систем. Блокада μ-рецепторов налтрексоном нарушает привычную схему положительного подкрепления алкоголем, что в условиях абстиненции и сопутствующей дисрегуляции κ-системы делает модуляцию последней (возможно, через компенсаторные механизмы или влияние на общий опиоидный тонус) критически важным фактором контроля над стресс-индуцированным влечением и дисфорией [3, 4]. Таким образом, генетически детерминированные различия в функции κ-рецепторов (как в случае с rs997917) могут существенно модифицировать клинический ответ на терапию налтрексоном, направленную на восстановление баланса опиоидной передачи.
Особое значение в нашем исследовании имеет выявленная связь между генотипом и доминирующими компонентами патологического влечения. У пациентов с гомозиготным T/T-генотипом ПВА чаще носило дезорганизованный характер с выраженными поведенческими проявлениями – сопротивлением терапии, нарушением режима, суетливостью и высоким риском срыва. Эти поведенческие проявления не встречались у носителей генотипа C/T и регистрировались лишь у одного пациента с генотипом C/C, что позволяет предполагать их специфическую ассоциацию с T-аллелем. Напротив, у носителей C-аллеля чаще преобладали идеаторные (навязчивые мысли, отрицание болезни) и вегетативные (сновидения об алкоголе, нарушения сна и аппетита) компоненты, не связанные с конфликтным или разрушительным поведением. Исключением стал более высокий уровень аффективного компонента у пациентов с генотипом C/C, требующий отдельного рассмотрения: возможно, эмоциональная вовлеченность у этой группы усиливает тревожно-депрессивные переживания, но не сопровождается дезадаптивным поведением. Сниженная базальная активность κ-системы у носителей C-аллеля, вероятно, делает их менее уязвимыми к стресс-индуцированным поведенческим срывам, что объясняет лучшую приверженность терапии и наблюдаемые феноменологические различия в структуре ПВА.
Такая структура влечения у носителей C-аллеля, при общем отсутствии поведенческой дезорганизованности, может ассоциироваться с большей терапевтической комплаентностью и лучшей прогнозируемостью клинического течения. Особенно это характерно для гетерозигот C/T, у которых наблюдалось наименьшее количество как поведенческих, так и аффективных нарушений, что делает этот генотип потенциально наиболее благоприятным в контексте персонализированной терапии.
Полученные данные согласуются с известными функциями κ-опиоидной системы, которая регулирует реакцию на стресс, модулирует дисфорию и отвечает за отрицательное подкрепление в модели зависимости. Можно предположить, что C-аллель по rs997917 может быть функционально связан с изменением экспрессии или чувствительности κ-рецепторов, снижая интенсивность негативного аффекта и реактивность на стрессовые стимулы в условиях абстиненции. Это, в свою очередь, способствует лучшему контролю над влечением и устойчивости ремиссии. Накопленные данные о роли κ-рецепторов в патогенезе зависимого поведения подтверждают такую интерпретацию, включая доказательства их участия в развитии дисфории, реактивной тревоги и нарушения эмоциональной регуляции у зависимых пациентов [3, 9-11].
Несмотря на то, что ранее влияние полиморфизма rs997917 на эффективность налтрексона при алкогольной зависимости не исследовалось, в литературе описана его ассоциация с реакцией на стресс и симптомами депрессии, что может иметь значение для оценки уязвимости к рецидиву [12]. Наше исследование дополняет эти сведения, впервые демонстрируя, что генетическая вариация в OPRK1 может не только модифицировать фармакологический эффект налтрексона, но и определять феноменологическую картину патологического влечения. Это открывает новые возможности для разработки персонализированных схем лечения, учитывающих как молекулярные маркеры, так и феноменологические характеристики пациента.
Отсутствие различий в частоте нежелательных явлений между генетическими группами указывает на то, что переносимость терапии не зависит от генотипа, а различия в завершенности курса и исходах лечения обусловлены преимущественно клинико-психопатологическими особенностями. В этом контексте генотипирование по rs997917 может использоваться не только для прогнозирования эффективности терапии, но и как дополнительный инструмент оценки риска поведенческих нарушений и низкой приверженности лечению.
Ограничением исследования является относительно небольшая численность подгруппы пациентов с генотипом C/C, что требует подтверждения полученных результатов в более крупных выборках. Также перспективным направлением является оценка взаимодействия OPRK1 с другими генами, вовлеченными в регуляцию системы вознаграждения, стресс-ответа и эмоциональной регуляции, а также включение нейропсихологических и нейровизуализационных методов для уточнения механизмов наблюдаемых эффектов.
Таким образом, представленное исследование подчеркивает значение фармакогенетических факторов при выборе стратегии антирецидивной терапии и подтверждает, что интеграция молекулярно-генетических данных с клинической феноменологией способна повысить точность, эффективность и индивидуализацию лечения алкогольной зависимости.

Заключение
Результаты настоящего исследования впервые продемонстрировали, что полиморфизм rs997917 гена OPRK1 оказывает значимое влияние на клиническую эффективность пролонгированного налтрексона у пациентов с алкогольной зависимостью. Носительство минорного 
C-аллеля ассоциировалось с большей продолжительностью ремиссии, сниженной частотой рецидивов и более высокой завершенностью терапии. Эти различия сопровождались также более выраженным снижением патологического влечения к алкоголю, как по шкале PACS, так и по феноменологической структуре ПВА, оцениваемой с использованием шкалы В.Б. Альтшулера.
Особое значение имеет выявленная связь между генотипом и структурой патологического влечения. У пациентов с генотипами C/T и C/C реже регистрировались поведенческие компоненты, потенциально препятствующие приверженности лечению. В то же время у части носителей C/C наблюдалась более высокая частота аффективных проявлений, что требует дальнейшего изучения. Особенно благоприятным с точки зрения терапевтической прогноза может считаться генотип C/T, ассоциированный с минимальной выраженностью поведенческих и аффективных нарушений и высокой завершенностью курса лечения.
Полученные данные подтверждают, что OPRK1 (rs997917) может рассматриваться как перспективный фармакогенетический маркер при персонализации антирецидивной терапии алкогольной зависимости. Генотипирование по этому полиморфизму позволит более точно прогнозировать эффективность лечения, оценивать потенциальные риски нарушений приверженности и разрабатывать индивидуализированные терапевтические стратегии, направленные на устойчивое формирование ремиссии.
Таким образом, интеграция фармакогенетических данных с клинико-психопатологической оценкой пациента представляет собой важный шаг на пути к персонализированной наркологической помощи. Перспективы дальнейших исследований включают расширение выборки, углубленное изучение нейробиологических механизмов влияния κ-опиоидной системы и разработку клинических алгоритмов с учетом генетического профиля пациента.

Дата поступления:02.06.2025
Received: 02.06.2025
Принята к печати: 01.09.2025
Accepted: 01.09.2025
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Author declares no conflicts of interest.