Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2025

The effect of polymorphism of the CYP2D6 and CYP3A4 genes on the effectiveness  of antipsychotic therapy of intensive pathological craving in patients with addiction on several psychoactive substances during rehabilitation.

Poplevchenkov К.N.1, Agibalova T.V.1,2,3, Pozdnyakov S.A.1, Ivanchenko V.A.1, Mosyakin A.V.1,4 

1 Moscow Scientific and Practical Center of Narcology, Moscow, Russia;
2 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russian Federation;
3 FSBEI FPE RMACPE MOH, Russia;
4 FSBI FPE CSMA OP, Russia.

Abstract
Antipsychotic therapy, recommended for use in patients with addiction on several psychoactive substances to relieve psychomotor agitation and behavioral disorders within the framework of intense pathological craving to psychoactive substances, is associated with a high risk of adverse drug reactions, in particular with extrapyramidal disorders. To a large extent, extrapyramidal disorders are associated with polymorphism of the cytochrome P450 system genes. The aim of the study was to establish the association of polymorphic variants of the CYP2D6 and CYP3A4 genes with the efficacy and safety of antipsychotic therapy for pathological craving for psychoactive substances in patients with addiction on several psychoactive substances at the rehabilitation stage. 
Materials and methods. The study included 229 patients with a diagnosis of F19.212 according to ICD-10, men and women aged 18 to 50 years, ethnically Russian. The patients were divided into 4 groups depending on the combinations of the used psychoactive substances. Methods: clinical and psychopathological, anamnestic, psychometric, molecular genetic and statistical. 
Results. Patients in group 2 with addiction on opioids and psychostimulants and group 4 with addiction on several psychoactive substances were significantly more likely to have GA polymorphic variant CYP2D6*4 and CT polymorphic variant CYP2D6*10 compared with patients in group 1 with addiction on cannabinoids and psychostimulants and group 3 with addiction on alcohol and psychostimulants. Patients in groups 2 and 4 had slower metabolism of Zuclopentixol and Periciazine, which resulted in more cases of extrapyramidal disorders as a result of antipsychotic therapy. 
Conclusion. Patients with addiction on opioids and psychostimulants and with addiction on several psychoactive substances at once, having genotypes GA of the CYP2D6*4 gene and CT of the CYP2D6*10 gene, are recommended to prescribe atypical antipsychotics in combination with drugs from other groups (antiepileptic drugs) to relieve behavioral disorders within the framework of intense pathological craving for psychoactive substances. Patients with addiction on cannabinoids and psychostimulants and alcohol and psychostimulants are recommended to prescribe Zuclopentixol and Periciazine in moderate therapeutic dosages for the relief of behavioral disorders in the framework of pathological craving for psychoactive substances, having genotypes GG of the CYP2D6*4 gene and CC of the CYP2D6*10 gene.
Keywords: CYP2D6, CYP3A4, antipsychotics, adverse drug reactions, extrapyramidal disorders, dependence on several surfactants, behavioral disorders.
For citation: Poplevchenkov К.N., Agibalova T.V., Pozdnyakov S.A., Ivanchenko V.A., Mosyakin A.V. The effect of polymorphism of the CYP2D6 and CYP3A4 genes on the effectiveness of antipsychotic therapy of intensive pathological craving in patients with addiction on several psychoactive substances during rehabilitation. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2025; 6: 17–22. DOI: 10.62202/2075-1761-2025-27-6-17-22

Введение
В последнее время, по наблюдениям специалистов, происходит неуклонное увеличение количества пациентов с зависимостью от нескольких психоактивных веществ (ПАВ) в общей массе наркологических больных [1]. Это связано с мировыми тенденциями по увеличению на незаконном рынке новых психоактивных веществ и уменьшению количества «классических» опиоидов [2]. При этом большинство практикующих врачей-психиатров и психиатров-наркологов признают низкую приверженность больных с зависимостью от нескольких ПАВ к проводимой терапии, большой процент преждевременных отказов от проводимой терапии, срывов и рецидивов заболевания [3]. Это, с одной стороны, объясняется выраженными аддиктивными нарушениями у данных больных: нестабильный психический статус, длительно сохраняющееся интенсивное патологическое влечение к ПАВ, низкое критическое отношение больных к своему состоянию и заболеванию в целом [4]. С другой стороны, у значительного количества пациентов с зависимостью от нескольких ПАВ имеются коморбидные психиатрические расстройства, утяжеляющие течение наркологического заболевания [5]. 
На этом фоне, несмотря на активное развитие современной медицины и наркологии, отсутствуют эффективные схемы терапии и реабилитации пациентов с зависимостью от нескольких ПАВ в рамках персонализированного подхода. Интенсивное патологическое влечение к ПАВ с преобладанием поведенческого компонента (ажитация, агрессия, психомоторное возбуждение, импульсивное поведение) в большинстве случаев является причиной отказа от дальнейшего лечения и возобновления употребления ПАВ. Для купирования поведенческих нарушений в рамках патологического влечения к ПАВ согласно клиническим рекомендациям МЗРФ рекомендованы антипсихотические препараты, в частности корректоры поведения (Зуклопентиксол и Перициазин). Но из-за выраженных нежелательных лекарственных реакций (НЛР) (экстрапирамидные нарушения) часто антипсихотическая терапия не оказывает должного эффекта, а, наоборот, является причиной отказа от проводимого лечения [6]. 
По данным ряда исследований, в метаболизме большинства антипсихотиков принимают участие изоферменты цитохрома P450 CYP2D6 и CYP3A4 [7-9]. Ген CYP2D6 обладает высоким полиморфизмом, в отличие от гена CYP3A4. Полиморфизмы данных генов оказывают влияние на скорость биотрансформации антипсихотиков в печени и наличие или отсутствие НЛР после их приема [10]. 
Очевидно, что необходимо разрабатывать комплексные подходы к терапии и реабилитации пациентов с зависимостью от нескольких ПАВ с учетом не только клинических характеристик, но и биологических маркеров с целью повышения эффективности медикаментозной терапии для стабилизации психического статуса пациентов и удержания их в программе реабилитации. 
Цель исследования – установить ассоциацию полиморфных вариантов генов CYP2D6 и CYP3A4 с эффективностью и безопасностью антипсихотической терапии патологического влечения к ПАВ у пациентов с зависимостью от нескольких ПАВ на этапе реабилитации.

Материалы и методы
В исследование вошло 229 пациентов, отвечающих критериям включения и невключения. Критерии включения: диагноз F19.212 по МКБ-10; мужчины и женщины в возрасте от 18 до 50 лет; этнически русские; наличие письменного информированного согласия на участие в исследовании. Критерии невключения: декомпенсация неврологических, сердечно-сосудистых, почечных или печеночных болезней, открытая форма туберкулеза, ВИЧ-инфекция. Средний возраст пациентов в исследовании был 26,7±5,3 года. Мужчин было – 172 человека (75%), женщин было 57 человек (25%). Пациенты, включенные в исследование, проходили курс стационарного лечения в ГБУЗ «МНПЦ наркологии ДЗМ». Данное исследование было одобрено Локальным Этическим Комитетом при ГБУЗ «МНПЦ наркологии ДЗМ» (заключение № 01/18 от 22 февраля 2018 г.). 



Исследование наблюдательное, проспективное, открытое и рандомизированное. Рандомизация выборки больных была основана на сочетаниях употребляемых больными ПАВ. В первую группу вошли 86 пациентов (38%) с зависимостью от каннабиноидов и психостимуляторов. Во вторую группу вошли 45 больных (20%) с зависимостью от опиоидов и психостимуляторов. В третью группу вошли 50 пациентов (22%) с зависимостью от алкоголя и психостимуляторов. В четвертую группу вошли 48 больных (21%) с зависимостью от нескольких ПАВ. Методы: клинико-психопатологический, анамнестический, психометрический, молекулярно-генетический и статистический. В первые дни пребывания в линейном отделении у пациентов собиралась первичная информация согласно протоколу исследования (анамнез жизни и заболевания, диагностика психического и соматического статуса), далее у больных происходил процесс купирования острой симптоматики синдрома отмены ПАВ в течение первых 5-7 дней. На 8-10 день терапии пациенты поступали в отделение медицинской реабилитации, где у них происходила диагностика психического статуса с применением клинико-психопатологического и психометрического методов. Интенсивность патологического влечения к ПАВ оценивалась при помощи Визуально-аналоговой шкалы патологического влечения к наркотику (VAS) [11]. После этого пациентам в соответствии с показаниями в рамках Клинических рекомендаций МЗРФ назначалась психофармакотерапия. В качестве антипсихотической терапии применялись корректоры поведения Зуклопентиксол («H. Lundbeck, A/S», Дания) 
50-100 мг в сутки или Перициазин («А. Наттерманн энд Сие. ГмбХ», Германия) 5-15 мг в сутки на срок от 2 суток до 1 месяца. Повторная оценка психического статуса проводилась на 20-30 день стационарной реабилитации. Наличие или отсутствие НЛР проводилось на протяжении всего периода приема антипсихотической терапии на всех этапах реабилитации. Больные ежедневно осматривались врачом – психиатром-наркологом, который комплексно оценивал их психический и соматический статус. Критерии эффективности проводимой психофармакотерапии: динамика психического статуса, оцениваемая клинико-психопатологическим методом; динамика Визуально-аналоговой шкалы патологического влечения к наркотику (VAS); наличие или отсутствие НЛР. 
Для проведения генетических исследований у пациентов была отобрана цельная кровь в пробирки Vacutainer на 4 мл с ЭДТА К2. Выделение ДНК проводилось методом на магнитных частицах с помощью наборов М-Сорб (НПФ «Синтол»). Генотипирование осуществлялось по четырем полиморфизмам: CYPD6*3, CYPD6*4, CYPD6*10, CYP3А4*3 методом ПЦР в реальном времени с использованием готовых наборов с флюоресцирующими зондами серии «SNP-скрин» (НПФ «Синтол») на амплификаторе с оптическим детектором ДТпрайм 5А1 (ООО «ДНК-Технология»).
Статистический анализ результатов, установленных по итогам исследования, проводился с применением параметрических и непараметрических критериев с использованием программного обеспечения STATISTICA V10.0 компании «StatSoft Inc.» (США). Нормальность распределения выборок оценивалась с помощью W-критерия Шапиро-Уилка, на основании этих данных выделялся оптимальный критерий статистического анализа. Статистически достоверными считались различия при р<0,05. Статистическая мощность была >80%. Доверительный интервал использовал интервал значений, в рамках которого находился ожидаемый результат интересуемого параметра с вероятностью, равной 95%. При оценке двух выборок количественных переменных применялся t-тест Стьюдента с поправкой Уэлча на равенство дисперсий и его непараметрический аналог: U-тест Манна-Уитни с поправкой Бонферрони на множественное сравнение. Оценка количественных переменных одновременно ряда выборок выполнялась с использованием параметрического однофакторного дисперсионного анализа и его непараметрического аналога: анализа Краскела-Уоллиса. При анализе количественных переменных, подчиняющихся закону нормального распределения, применяли среднее арифметическое и стандартное отклонение. Для результатов, не относящихся к закону нормального распределения, применяли медиану и интерквартильный размах.

Результаты
В постабстинентном периоде в психическом статусе большинства обследованных пациентов преобладало интенсивное патологическое влечение к ПАВ. Наибольшая интенсивность патологического влечения к ПАВ наблюдалась у пациентов 2 и 4 группы (табл. 1).
В структуре патологического влечения у большинства больных преобладали аффективный и поведенческий компонент. Поведенческий компонент был особенно выражен у больных 2 и 4 группы и был представлен психомоторным возбуждением, ажитацией, дисфорическими вспышками, агрессией по отношению к медперсоналу и другим пациентам, нарушениями сна, оппозиционным поведением, нарушением режима отделения. Для купирования поведенческих нарушений и психомоторного возбуждения во всех группах, строго по показаниям назначались корректоры поведения Зуклопентиксол и Перициазин (табл. 2). 



Пациентам 2 и 4 группы чаще назначались корректоры поведения из-за более выраженного патологического влечения к ПАВ с преобладанием поведенческого компонента. Интенсивность патологического влечения к ПАВ в процессе антипсихотической терапии снижалась у пациентов всех групп, но наибольшая положительная динамика наблюдалась у больных 1 и 3 группы (табл. 3).
У больных 2 и 4 группы антипсихотическая терапия Зуклопентиксолом и Перициазином была менее эффективной, у пациентов из этих групп чаще регистрировались НЛР в виде экстрапирамидных расстройств (табл. 4). Это являлось причиной отмены препаратов и назначения атипичных антипсихотиков, менее эффективных в отношении интенсивного патологического влечения к ПАВ, особенно поведенческого компонента.
Данные, полученные в ходе клинического наблюдения, подтвердились после проведенного генотипирования. Вначале была определена частота встречаемости полиморфных вариантов генов CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*10 и CYP3А4*3 по группам (табл. 5).
Было установлено, что у пациентов во всех группах по полиморфным вариантам генов CYP2D6*3 и CYP3А4*3 преобладают генотипы АА (от 81 до 100% соответственно) по сравнению с генотипами АdelA (0-3%) и АG (7-19%). Эти результаты согласуются с данными предыдущих исследований, в которых установлено, что данные полиморфные варианты генов являются низкополиморфными среди европейской популяции [12, 13]. Во всех группах частота распределения генотипов полиморфных вариантов генов соответствовала равновесию Харди-Вайнберга.
При анализе нежелательных лекарственных реакций было установлено, что у пациентов 2 и 4 группы значительно чаще встречается генотип GA полиморфного варианта CYP2D6*4 и генотип СТ полиморфного варианта CYP2D6*10 по сравнению с пациентами 1 и 3 группы. Соответственно, можно предположить, что у большего количества пациентов 2 и 4 группы наблюдался замедленный метаболизм Зуклопентиксола и Перициазина. Наши предположения подтвердились после анализа количества нежелательных лекарственных реакций в зависимости от генотипа. У пациентов 2 и 4 группы с генотипами GA полиморфного варианта CYP2D6*4 и СТ полиморфного варианта CYP2D6*10 статистически чаще встречалась экстрапирамидная симптоматика после назначения антипсихотической терапии по сравнению с пациентами 1 и 3 группы, имеющими более низкую частоту встречаемости данных генотипов (табл. 6).

Обсуждение
Полученные результаты позволили оценить влияние полиморфных вариантов генов системы цитохрома P450 на эффективность и безопасность антипсихотической терапии обострения патологического влечения к ПАВ у пациентов с зависимостью от нескольких ПАВ. Было установлено, что метаболизм Зуклопентиксола и Перициазина у пациентов с зависимостью от нескольких ПАВ в большей степени зависит от полиморфизма CYP2D6*4 и CYP2D6*10 и практически не зависит от полиморфизма CYP2D6*3 и CYP3А4*3. Отчасти это можно объяснить низкой полиморфностью данных генов среди европейской популяции, с другой стороны – небольшой выборкой пациентов, включенных в исследование. Эти результаты согласуются с аналогичными исследованиями, проведенными ранее [12, 13]. 
Несмотря на ряд ограничений, в результате исследования удалось выявить статистически значимую ассоциацию полиморфных вариантов генов CYP2D6*4 и CYP2D6*10 и наличия нежелательной лекарственной реакции в виде экстрапирамидной симптоматики у пациентов 2 и 4 группы, получающих антипсихотическую терапию Зуклопентиксолом и Перициазином. У пациентов данных групп статистически чаще встречались генотипы GA гена CYP2D6*4 и CT гена CYP2D6*10 и из-за сниженного метаболизма антипсихотиков статистически чаще регистрировалась экстрапирамидная симптоматика. Данные результаты, полученные на исследуемой выборке больных, были показаны впервые. 
Экстрапирамидная симптоматика усиливала отрицательное отношение больных к проводимой терапии, а отмена Зуклопентиксола и Перициазина и назначение антипсихотика из другой группы (атипичные антипсихотики) не всегда оказывало должный эффект по купированию интенсивного патологического влечения к ПАВ [14]. Это необходимо учитывать при терапии с данными больными для предотвращения преждевременных срывов и рецидивов заболевания.

Заключение
В результате проведенного исследования можно сделать следующие выводы: 1. У пациентов с зависимостью от опиоидов и психостимуляторов и с зависимостью сразу от нескольких ПАВ для купирования интенсивного патологического влечения к ПАВ с преобладанием поведенческого компонента, имеющих генотипы GA гена CYP2D6*4 и CT гена CYP2D6*10, с целью предотвращения развития нежелательной лекарственной реакции в виде экстрапирамидной симптоматики рекомендовано назначать атипичные антипсихотики в комбинации с препаратами из других групп (противоэпилептические препараты). 2. У пациентов с зависимостью от каннабиноидов и психостимуляторов и алкоголя и психостимуляторов для купирования интенсивного патологического влечения к ПАВ с преобладанием поведенческого компонента, имеющих генотипы GG гена CYP2D6*4 и CC гена CYP2D6*10, рекомендовано назначать Зуклопентиксол и Перициазин в среднетерапевтических дозировках.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена за счет финансирования государственного задания по выполнению программных мероприятий «Персонализированный подход к профилактике, диагностике, лечению и реабилитации пациентов с болезнями зависимости с целью совершенствования наркологической помощи» Программы Департамента здравоохранения г. Москвы «Научное обеспечение столичного здравоохранения» на 2023-2025 гг. 

Информация об авторах:
Поплевченков Константин Николаевич, д.м.н., старший научный сотрудник, ГБУЗ «Московский научно-практический центр наркологии Департамента здравоохранения Москвы», 109390, г. Москва, Россия, ул. Люблинская, д. 37/1.  

Агибалова Татьяна Васильевна, д.м.н., главный научный сотрудник, ГБУЗ «Московский научно-практический центр наркологии Департамента здравоохранения Москвы», 109390, г. Москва, Россия, ул. Люблинская, д. 37/1.

Поздняков Сергей Александрович, младший научный сотрудник ГБУЗ «Московский научно-практический центр наркологии Департамента здравоохранения Москвы», 109390, г. Москва, Россия, ул. Люблинская, д. 37/1. ORCID: 0000-0002-5198-6637

Иванченко Валентина Александровна, лаборант-исследователь ГБУЗ «Московский научно-практический центр наркологии Департамента здравоохранения Москвы», 109390, г. Москва, Россия, ул. Люблинская, д. 37/1. ORCID: 0000-0002-0721-7659; e-mail: valya0188@mail.ru

Масякин Антон Валерьевич, д.м.н., директор ГБУЗ «Московский научно-практический центр наркологии Департамента здравоохранения Москвы», 109390, г. Москва, Россия, ул. Люблинская, д. 37/1. ORCID: 0000-0002-9614-7343; e-mail:  

Дата  поступления: 10.06.2025
Received: 10.06.2025
Принята к печати: 02.12.2025
Accepted: 02.12.2025

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Author declares no conflicts of interest.