Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2020
Частичные агонисты дофаминовых D3-, D2-рецепторов: опыт и перспективы применения в клинической практике №01 2020
Номера страниц в выпуске:12-15
Аннотация. В статье описывается механизм действия нового поколения атипичных нейролептиков – частичных агонистов D3-, D2-рецепторов на примере атипичного антипсихотика карипразина. Рассматриваются особенности клинических эффектов как на животных моделях, так и в исследованиях у пациентов с шизофренией, а также оцениваются перспективы применения в широкой клинической практике.
Ключевые фразы: атипичные нейролептики, D2-дофаминовые рецепторы, D3-дофаминовые рецепторы, частичные агонисты дофаминовых рецепторов, прокогнитивный эффект, центры удовольствия, шизофрения, болезни зависимостей.
Для цитирования: Шайдеггер Ю.М., Доровских И.В. Частичные агонисты дофаминовых D3-, D2-рецепторов: опыт и перспективы применения в клинической практике. Психиатрия и психофармакотерапия. 2020; 22 (1): 12–15.
Ключевые фразы: атипичные нейролептики, D2-дофаминовые рецепторы, D3-дофаминовые рецепторы, частичные агонисты дофаминовых рецепторов, прокогнитивный эффект, центры удовольствия, шизофрения, болезни зависимостей.
Для цитирования: Шайдеггер Ю.М., Доровских И.В. Частичные агонисты дофаминовых D3-, D2-рецепторов: опыт и перспективы применения в клинической практике. Психиатрия и психофармакотерапия. 2020; 22 (1): 12–15.
Аннотация. В статье описывается механизм действия нового поколения атипичных нейролептиков – частичных агонистов D3-, D2-рецепторов на примере атипичного антипсихотика карипразина. Рассматриваются особенности клинических эффектов как на животных моделях, так и в исследованиях у пациентов с шизофренией, а также оцениваются перспективы применения в широкой клинической практике.
Ключевые фразы: атипичные нейролептики, D2-дофаминовые рецепторы, D3-дофаминовые рецепторы, частичные агонисты дофаминовых рецепторов, прокогнитивный эффект, центры удовольствия, шизофрения, болезни зависимостей.
Для цитирования: Шайдеггер Ю.М., Доровских И.В. Частичные агонисты дофаминовых D3-, D2-рецепторов: опыт и перспективы применения в клинической практике. Психиатрия и психофармакотерапия. 2020; 22 (1): 12–15.
1Serbsky Federal Medical Research Centre for Psychiatry and Addiction. Moscow.
21586 Military Clinical Hospital, Podolsk, Moscow region.
Summary. The article describes the mechanism of action of a new generation of atypical antipsychotics – partial agonists of D3-, D2-receptors using the atypical antipsychotic cariprazine as an example. The features of clinical effects both in animal models and in studies in patients with schizophrenia are examined, and prospects for use in wide clinical practice are evaluated.
Key words: atypical antipsychotics, D2-dopamine receptors, D3-dopamine receptors, partial dopamine receptor agonists, prognostic effect, pleasure centers, schizophrenia, addiction diseases.
For citation: Scheidegger Y.M., Dorovskih I.V. Partial agonists of dopamine D3-, D2-receptors: experience and prospects of use in clinical practice. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2020; 22 (1): 12-15.
В современной психофармакологии постоянно ведется поиск препаратов с принципиально новым рецепторным профилем, механизмом действия и аффинитетом к различным рецепторам нейромедиаторных систем головного мозга. Одним из таких препаратов является атипичный нейролептик третьей генерации – карипразин, зарегистрированный в РФ для лечения шизофрении. По механизму действия карипразин является частичным агонистом рецепторов дофамина D2, D3. Помимо этого, препарат является частичным агонистом рецептора серотонина 5-HT1A и антагонистом рецепторов 5-HT2B и 5-HT2Aб [2, 7, 22, 26]. Основной отличительной особенностью карипразина является его субнаномолярное сродство к рецептору D3, которое значительно превышает сродство самого дофамина и 6–8-кратная селективность по отношению к рецепторам дофамина D2 (8, 13, 22, 24). Данный рецепторный профиль отличает его от большинства предыдущих антипсихотиков, обладающих в большей степени афинностью к D2–рецепторам. Здесь уместно упомянуть о некоторых отличительных особенностях центральных D3- и D2-рецепторов. К настоящему времени известно о 2 семействах и 5 подтипах дофаминовых рецепторов, имеющих различную представленность в определенных структурах головного мозга. К семейству D2-рецепторов относятся подтипы D2, D3 и D4, которые близки между собой по белковой структуре, но различаются аффинитетом к дофамину и представленностью на пре- или постсинаптических мембранах, а также в различных структурах мозга. D3-рецепторы относительно широко представлены в коре больших полушарий и стволе головного мозга, но больше всего рецепторов D3, а также мРНК рецептора D3 представлено в лимбических областях, а также в прилежащем ядре, что, вероятно, указывает на их важную роль в регуляции дофаминергической передачи в мезолимбической системе, которая в соответствии с доминирующей в настоящее время дофаминовой гипотезой является ключевым нейроанатомическим субстратом развития психотической симптоматики при шизофрении и вовлечена в процессы формирования химических зависимостей [11, 14].
В краткосрочных рандомизированных контролируемых исследованиях карипразин не показал отрицательного влияния на метаболические показатели и увеличение уровня пролактина в плазме. Кратковременный прирост массы тела оказался небольшим (приблизительно 8% пациентов, получавших 1,5–6 мг / кг карипразина, набрали ≥ 7% массы тела от исходного уровня, по сравнению с 5% у тех, кто был рандомизирован для плацебо. Также, не было увеличения интервала QT по данным ЭКГ. В исследовании с фиксированной дозой карипразина, в котором тестировали 1,5, 3,0 и 4,5 мг / сутки, часто встречающимися побочными эффектами были акатизия, бессонница, экстрапирамидные расстройства, тошнота, головокружение, рвота, беспокойство и запор. Тем не менее, различия в возникновении неблагоприятных событий по сравнению с плацебо, как правило, были небольшими [1, 2, 27]. По результатам долгосрочных исследований такие НЯ как акатизия, бессонница, головная боль, увеличение массы тела были зарегистрированы менее, чем у 10% исследуемых [3, 5, 16]. Лишь у >2% пациентов (во всех дозовых группах) пришлось прервать лечение ввиду таких НЯ, как акатизия или ухудшение психического состояния. Также долгосрочная терапия характеризовалась низкой частотой седации или сонливости. Клинически значимых изменений биохимических и метаболических параметров выявлено не было [2, 3, 5, 16]. Примечательно, что при оценке долгосрочной переносимости и безопасности препарата у пациентов с шизофренией на протяжение 48 недель не только не было отмечено нежелательных нейроэндокринных явлений, но отмечалось даже незначительное снижение уровня пролактина во всех дозовых группах (в целом – 15,4 нг/мл [3, 18]. Такой пролактинснижающий эффект в целом характерен для частичных агонистов дофаминовых рецепторов и позволяет рассматривать их как препараты выбора для лечения пациентов с нейроэндокринными нарушениями или в качестве адъювантной терапии с целью коррекции лекарственной гиперпролактинемии [23] . Одним из наиболее часто встречающихся НЯ, как в краткосрочных, так и в долгосрочных исследованиях была акатизия (16%), причем в 78% случаев данный эффект наблюдался лишь в течение первых 5 недель исследования. Однако, причиной прекращения терапии данное НЯ послужило менее, чем в 1% случаев. Также авторы отмечают, что повышению частоты развития акатизии, как дозозависимого эффекта, могла способствовать схема быстрого наращивания дозы (до 6 мг/сутки), применявшаяся в исследовании [3]. Известно, что как сам карипразин, так и его активные метаболиты (десметилкарипразин и дидесметилкарипразин) имеют длительные периоды полувыведения, что может способствовать функциональной блокаде дофаминовых рецепторов до 8 недель, что превышает Т1/2 всех имеющихся на данный момент на рынке пероральных атипичных нейролептиков [1, 15]. Данное свойство может иметь двоякий эффект. Во-первых, необходимо понимать, что эффективная доза в таком случае будет наращиваться в течение многих недель от начала приема, даже если суточная доза остается неизменной. Это может привести к тому, что клиницист начнет увеличивать дозу до наступления равновесной концентрации, и в данном контексте важно помнить о риске развития дозозависимых НЯ (как упомянутая выше акатизия). Во-вторых, после прекращение приема карипразина препарат полностью вымывается из плазмы в течение нескольких недель. Это может быть потенциальным преимуществом при лечении пациентов с шизофренией с низкой комплаентностью. Следствием этого является то, что внезапная отмена не будет иметь столь разрушительного эффекта в виде быстрого наступления рецидива [15, 24].
Помимо безопасности и переносимости препарата в долгосрочных исследованиях оценивалась его эффективность. Так, в исследовании A.J. Cutler с соавт. оценки по шкалам PANSS (общая оценка и оценки позитивных и негативных симптомов), а также оценки по шкалам CGI-S и SQLS-R4 снизились, что свидетельствует об уменьшении общей тяжести симптомов и повышения качества жизни пациентов при долгосрочной терапии [3]. В долгосрочном исследовании Durgam с соавт. [5] оценивались противорецидивные эффекты препарата у взрослых пациентов, страдающих шизофренией. В группе карипразина продолжительность периода до развития рецидива была значимо больше, а частота рецидивов – значимо меньше, чем в группе плацебо (24,8 и 47,5% соответственно), таким образом риск развития рецидива у пациентов, принимавших карипразин был в 2 раза ниже, чем в группе плацебо. Это позволило исследователям сделать вывод, что карипразин может стать эффективным средством поддерживающего лечения шизофрении, замедляющим или предотвращающим развитие рецидивов [5].
Помимо купирования и контроля продуктивной симптоматики, не менее важной задачей в лечении пациентов с шизофренией является воздействие на негативные симптомы, которые включают нарушение или отсутствие нормальных поведенческих реакций, обуславливают длительный характер заболевания, неудовлетворительное психосоциальное функционирование, выраженное снижения качества жизни. Первичные и стойкие негативные симптомы (например, уплощенный аффект, ангедония, абулия, асоциальность и алогия) являются ключевой особенностью шизофрении и в незначительной степени купируются антипсихотическими препаратами. В двойном слепом исследовании Németh с соавт. [18] сравнивали эффекты монотерапии карипразином и рисперидоном на преимущественно негативную симптоматику у взрослых пациентов с шизофренией. По сравнению с рисперидоном, применение карипразина сопровождалось более выраженным изменением средней исходной оценки по шкале PANSS-FSNS. Также в группе применения карипразина наблюдалось более выраженное улучшение и других показателей эффективности, включая улучшение по шкале CGI-I и тяжесть симптомов по шкале CGI-S. Кроме того, по сравнению с больными, получавшими рисперидон, у пациентов, лечившихся карипразином, наблюдалось более выраженное улучшение по таким субдоменам шкалы личностного и социального функционирования (PSP), как самообслуживание, личностное и социальное функционирование и социально полезная деятельность. Таким образом снижение тяжести негативных симптомов было более выраженным у пациентов, получавших карипразин, различие между препаратами становилось статистически значимыми и демонстрировали более выраженное улучшение функционирования, которое свидетельствовало о том, что снижение тяжести негативной симптоматики приводило к улучшению социальной адаптации [3, 4, 18]. Более выраженный прокогнитивный эффект карипразина, особенно заметный у пациентов с негативной симптоматикой был отмечен в некоторых доклинических исследованиях [17, 24]. Некоторые авторы высказывают предположения, что вышеупомянутые эффекты связаны с D3-рецепторами, которые участвуют в регуляции настроения, познания и мотивации [9].
Имеются экспериментальные данные и об антидепрессивной активности карипразина. В ряде исследований на моделях хронического стресса у лабораторных животных, карипразин показал выраженный анксиолитический, антидепрессивный и прокогнитивный эффекты, а также значительно уменьшал проявления ангедонии у животных [10, 17, 19, 29, 30]. В исследовании Papp et al., 2014 [19] указывается на снижение уровня ангедонии на модели хронического легкого стресса у крыс. В исследовании Vanja Duric с соавт. [6] противотревожный эффект карипразина был сопоставим с таковым у имипрамина. В сравнении с арипипразолом карипразин также показал сходные анксиолитические эффекты у грызунов в тесте на гиперфагию, вызванную новизной [6].
На данный момент карипразин зарегистрирован в США для лечения шизофрении, острого маниакального или смешанного эпизодов при биполярном аффективном расстройстве I типа, а так же для лечения депрессии при биполярном аффективном расстройстве I типа. На территории европейских стран и Российской Федерации – карипразин зарегистрирован для лечения шизофрении [31, 32]. Однако, особый интерес парциальные агонисты D3-рецепторов могут потенциально представлять при лечении коморбидных болезней зависимостей. Как уже указывалось выше, рецепторы D3, а также мРНК рецептора D3 в основном локализованы в лимбических областях млекопитающих, которые входят в так называемую систему подкрепления «Reward System», принимающую участие в формировании химических и нехимических аддикций [11]. Учитывая тот факт, что парциальные агонисты D3-рецепторов повышает экспрессию D3-рецепторов к зоне прилежащего ядра, то можно предположить, что они могут быть эффективны при аддиктивной патологии [12, 20, 21, 25, 26, 30].
Одно из первых клинических исследований на предмет влияния карипразина на употребление ПАВ в человеческой популяции стартовало в апреле 2018 года Пенсильванском университете (США) [https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT03430544#contacts]. Это рандомизированное, слепое, плацебо-контролируемое исследование II фазы с целью оценки влияния карипразина (VRAYLAR в двух дозах – 1,5 и 3 мг) на мозговые структуры и поведенческие реакции у пациентов, злоупотребляющих кокаином. Исследователи ставят две задачи: 1) изучение изменения мозговых реакций в зонах вознаграждения и торможения, что будет фиксироваться посредством фМРТ и 2) отследить, будет ли уменьшаться употребление кокаина у людей, имеющих данную зависимость [ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03430544 Cariprazine Effects on Brain and Behavior in Cocaine Use Disorder].
К настоящему времени имеются данные, что добавление карипразина в схему лечения пациентов с коморбидным биполярным расстройством I типа и болезнями зависимости, может уменьшать симптомы обоих расстройств. Так, Larry O. Sanders и John J. Miller [23] сообщают, что в ходе лечения карипразином нескольких пациентов с БАР I и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ (главным образом, алкоголя, но также и других ПАВ), было отмечено быстрое и резкое снижение употребления психоактивных веществ. Примечательно, что все три пациента сообщили о выраженном снижении тяги к ПАВ, и, соответственно о снижении либо полном прекращении их употребления, что сопровождалось улучшением их настроения. Вопрос о снижении потребления различных ПАВ как «побочный эффект» успешного лечения БАР I типа, осложненного алкоголизмом и/или злоупотреблением других ПАВ, требует более детального рассмотрения, так как по мере стабилизации психического состояния данных пациентов они не прибегают более к «самолечению» психоактивными субстанциями. Тем не менее в ряде случаев изначально «викарные» болезни зависимости могут приобретать самостоятельный характер и развиваться относительно независимо от коморбидной аффективной патологии. В данном случае особый интерес представляет самоотчет пациентов о резком снижении влечения к ПАВ, подтвержденный также и клинически (например, отрицательные уринопробы). Можно предположить, что подобные антикрэйвинговые эффекты D3-агонисты могут иметь и у пациентов с аддиктивной патологией, не осложненной изначально аффективными нарушениями.
Таким образом, по имеющимся к настоящему моменту данным, парциальный агонист D3-, D2-рецепторов карипразин показывает высокую эффективность при купировании продуктивной симптоматики при шизофрении, обладает устойчивым противорецидивным действием, и снижает выраженность негативной симптоматики . Препарат обладает выраженными прокогнитивными, противотревожными, антидепрессивными эффектами на фоне благоприятного профиля переносимости и безопасности. Наиболее часто встречающимися НЯ на начальных этапах лечения карипразином являются акатизия и ЭПС, которые лишь в исключительно редких случаях являются причиной отказа от терапии. Препарат, будучи парциальным агонистом дофаминовых рецепторов, способствует снижению уровня гиперпролактинемии, зачастую являющейся НЯ предшествующей антипсихотической и/или антидепрессивной терапии. Так же одной из особенностей препарата является его длительный период полувыведения (наиболее длительный среди всех атипичных антипсихотиков), что может быть потенциальным преимуществом при лечении пациентов с шизофренией с низкой приверженностью терапии, некритичностью к своему состоянию и/или при невозможностью применения у данных пациентов препаратов пролонгированного действия [32, 33].
Исходя из имеющихся на данный момент сведениях об эффективности частичных агонистов D3-рецепторов у пациентов с коморбидной БАР I типа аддиктивной патологией, можно предположить, что препараты данной группы могут быть способны уменьшать поисковое, ассоциированное с психоактивными веществами поведение; уменьшать потребление ПАВ и корректировать пищевое поведение путем воздействия на «зоны вознаграждения» посредством модулирования сигнала сконцентрированных в данной зоне D3-дофаминовых рецепторов, а также, что немаловажно, снижать проявления тревоги, стресса, ангедонии у пациентов как в состоянии абстиненции, так и на постабстинентном этапе; улучшать просоциальное и когнитивное функционирование, необходимое на всех этапах лечения, реабилитации и ресоциализации пациентов с проблемами зависимости [12, 22, 23, 27, 28, 30].
Выявленные особенности применения частичных агонистов D3-рецепторов могут в будущем представлять практический интерес как для специалистов психиатров, так и наркологов. Важно отметить, что на данный момент у препаратов данной группы регистрационных показаний для лечения болезней зависимости ни в России, ни в США, ни в странах Европы пока нет, и действие, а так же отдаленные последствия их применения нуждаются в детальном изучении.
Сведения об авторах:
Шайдеггер Юлия Михайловна, мл. н. сотр. отдела психотерапии и мед. реабилитации в амб. и стационарных условиях ННЦН–филиал ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России, scheidegger. julia@gmail.com;
Доровских Игорь Владимирович, заведующий психиатрическим отделением ФГКУ «1586 военный клинический госпиталь» Минобороны России, ig.dorovskih@yandex.ru
Ключевые фразы: атипичные нейролептики, D2-дофаминовые рецепторы, D3-дофаминовые рецепторы, частичные агонисты дофаминовых рецепторов, прокогнитивный эффект, центры удовольствия, шизофрения, болезни зависимостей.
Для цитирования: Шайдеггер Ю.М., Доровских И.В. Частичные агонисты дофаминовых D3-, D2-рецепторов: опыт и перспективы применения в клинической практике. Психиатрия и психофармакотерапия. 2020; 22 (1): 12–15.
Partial agonists of dopamine D3-, D2-receptors: experience and prospects of use in clinical practice
Y.M. Scheidegger1, I.V. Dorovskih21Serbsky Federal Medical Research Centre for Psychiatry and Addiction. Moscow.
21586 Military Clinical Hospital, Podolsk, Moscow region.
Summary. The article describes the mechanism of action of a new generation of atypical antipsychotics – partial agonists of D3-, D2-receptors using the atypical antipsychotic cariprazine as an example. The features of clinical effects both in animal models and in studies in patients with schizophrenia are examined, and prospects for use in wide clinical practice are evaluated.
Key words: atypical antipsychotics, D2-dopamine receptors, D3-dopamine receptors, partial dopamine receptor agonists, prognostic effect, pleasure centers, schizophrenia, addiction diseases.
For citation: Scheidegger Y.M., Dorovskih I.V. Partial agonists of dopamine D3-, D2-receptors: experience and prospects of use in clinical practice. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2020; 22 (1): 12-15.
В современной психофармакологии постоянно ведется поиск препаратов с принципиально новым рецепторным профилем, механизмом действия и аффинитетом к различным рецепторам нейромедиаторных систем головного мозга. Одним из таких препаратов является атипичный нейролептик третьей генерации – карипразин, зарегистрированный в РФ для лечения шизофрении. По механизму действия карипразин является частичным агонистом рецепторов дофамина D2, D3. Помимо этого, препарат является частичным агонистом рецептора серотонина 5-HT1A и антагонистом рецепторов 5-HT2B и 5-HT2Aб [2, 7, 22, 26]. Основной отличительной особенностью карипразина является его субнаномолярное сродство к рецептору D3, которое значительно превышает сродство самого дофамина и 6–8-кратная селективность по отношению к рецепторам дофамина D2 (8, 13, 22, 24). Данный рецепторный профиль отличает его от большинства предыдущих антипсихотиков, обладающих в большей степени афинностью к D2–рецепторам. Здесь уместно упомянуть о некоторых отличительных особенностях центральных D3- и D2-рецепторов. К настоящему времени известно о 2 семействах и 5 подтипах дофаминовых рецепторов, имеющих различную представленность в определенных структурах головного мозга. К семейству D2-рецепторов относятся подтипы D2, D3 и D4, которые близки между собой по белковой структуре, но различаются аффинитетом к дофамину и представленностью на пре- или постсинаптических мембранах, а также в различных структурах мозга. D3-рецепторы относительно широко представлены в коре больших полушарий и стволе головного мозга, но больше всего рецепторов D3, а также мРНК рецептора D3 представлено в лимбических областях, а также в прилежащем ядре, что, вероятно, указывает на их важную роль в регуляции дофаминергической передачи в мезолимбической системе, которая в соответствии с доминирующей в настоящее время дофаминовой гипотезой является ключевым нейроанатомическим субстратом развития психотической симптоматики при шизофрении и вовлечена в процессы формирования химических зависимостей [11, 14].
В краткосрочных рандомизированных контролируемых исследованиях карипразин не показал отрицательного влияния на метаболические показатели и увеличение уровня пролактина в плазме. Кратковременный прирост массы тела оказался небольшим (приблизительно 8% пациентов, получавших 1,5–6 мг / кг карипразина, набрали ≥ 7% массы тела от исходного уровня, по сравнению с 5% у тех, кто был рандомизирован для плацебо. Также, не было увеличения интервала QT по данным ЭКГ. В исследовании с фиксированной дозой карипразина, в котором тестировали 1,5, 3,0 и 4,5 мг / сутки, часто встречающимися побочными эффектами были акатизия, бессонница, экстрапирамидные расстройства, тошнота, головокружение, рвота, беспокойство и запор. Тем не менее, различия в возникновении неблагоприятных событий по сравнению с плацебо, как правило, были небольшими [1, 2, 27]. По результатам долгосрочных исследований такие НЯ как акатизия, бессонница, головная боль, увеличение массы тела были зарегистрированы менее, чем у 10% исследуемых [3, 5, 16]. Лишь у >2% пациентов (во всех дозовых группах) пришлось прервать лечение ввиду таких НЯ, как акатизия или ухудшение психического состояния. Также долгосрочная терапия характеризовалась низкой частотой седации или сонливости. Клинически значимых изменений биохимических и метаболических параметров выявлено не было [2, 3, 5, 16]. Примечательно, что при оценке долгосрочной переносимости и безопасности препарата у пациентов с шизофренией на протяжение 48 недель не только не было отмечено нежелательных нейроэндокринных явлений, но отмечалось даже незначительное снижение уровня пролактина во всех дозовых группах (в целом – 15,4 нг/мл [3, 18]. Такой пролактинснижающий эффект в целом характерен для частичных агонистов дофаминовых рецепторов и позволяет рассматривать их как препараты выбора для лечения пациентов с нейроэндокринными нарушениями или в качестве адъювантной терапии с целью коррекции лекарственной гиперпролактинемии [23] . Одним из наиболее часто встречающихся НЯ, как в краткосрочных, так и в долгосрочных исследованиях была акатизия (16%), причем в 78% случаев данный эффект наблюдался лишь в течение первых 5 недель исследования. Однако, причиной прекращения терапии данное НЯ послужило менее, чем в 1% случаев. Также авторы отмечают, что повышению частоты развития акатизии, как дозозависимого эффекта, могла способствовать схема быстрого наращивания дозы (до 6 мг/сутки), применявшаяся в исследовании [3]. Известно, что как сам карипразин, так и его активные метаболиты (десметилкарипразин и дидесметилкарипразин) имеют длительные периоды полувыведения, что может способствовать функциональной блокаде дофаминовых рецепторов до 8 недель, что превышает Т1/2 всех имеющихся на данный момент на рынке пероральных атипичных нейролептиков [1, 15]. Данное свойство может иметь двоякий эффект. Во-первых, необходимо понимать, что эффективная доза в таком случае будет наращиваться в течение многих недель от начала приема, даже если суточная доза остается неизменной. Это может привести к тому, что клиницист начнет увеличивать дозу до наступления равновесной концентрации, и в данном контексте важно помнить о риске развития дозозависимых НЯ (как упомянутая выше акатизия). Во-вторых, после прекращение приема карипразина препарат полностью вымывается из плазмы в течение нескольких недель. Это может быть потенциальным преимуществом при лечении пациентов с шизофренией с низкой комплаентностью. Следствием этого является то, что внезапная отмена не будет иметь столь разрушительного эффекта в виде быстрого наступления рецидива [15, 24].
Помимо безопасности и переносимости препарата в долгосрочных исследованиях оценивалась его эффективность. Так, в исследовании A.J. Cutler с соавт. оценки по шкалам PANSS (общая оценка и оценки позитивных и негативных симптомов), а также оценки по шкалам CGI-S и SQLS-R4 снизились, что свидетельствует об уменьшении общей тяжести симптомов и повышения качества жизни пациентов при долгосрочной терапии [3]. В долгосрочном исследовании Durgam с соавт. [5] оценивались противорецидивные эффекты препарата у взрослых пациентов, страдающих шизофренией. В группе карипразина продолжительность периода до развития рецидива была значимо больше, а частота рецидивов – значимо меньше, чем в группе плацебо (24,8 и 47,5% соответственно), таким образом риск развития рецидива у пациентов, принимавших карипразин был в 2 раза ниже, чем в группе плацебо. Это позволило исследователям сделать вывод, что карипразин может стать эффективным средством поддерживающего лечения шизофрении, замедляющим или предотвращающим развитие рецидивов [5].
Помимо купирования и контроля продуктивной симптоматики, не менее важной задачей в лечении пациентов с шизофренией является воздействие на негативные симптомы, которые включают нарушение или отсутствие нормальных поведенческих реакций, обуславливают длительный характер заболевания, неудовлетворительное психосоциальное функционирование, выраженное снижения качества жизни. Первичные и стойкие негативные симптомы (например, уплощенный аффект, ангедония, абулия, асоциальность и алогия) являются ключевой особенностью шизофрении и в незначительной степени купируются антипсихотическими препаратами. В двойном слепом исследовании Németh с соавт. [18] сравнивали эффекты монотерапии карипразином и рисперидоном на преимущественно негативную симптоматику у взрослых пациентов с шизофренией. По сравнению с рисперидоном, применение карипразина сопровождалось более выраженным изменением средней исходной оценки по шкале PANSS-FSNS. Также в группе применения карипразина наблюдалось более выраженное улучшение и других показателей эффективности, включая улучшение по шкале CGI-I и тяжесть симптомов по шкале CGI-S. Кроме того, по сравнению с больными, получавшими рисперидон, у пациентов, лечившихся карипразином, наблюдалось более выраженное улучшение по таким субдоменам шкалы личностного и социального функционирования (PSP), как самообслуживание, личностное и социальное функционирование и социально полезная деятельность. Таким образом снижение тяжести негативных симптомов было более выраженным у пациентов, получавших карипразин, различие между препаратами становилось статистически значимыми и демонстрировали более выраженное улучшение функционирования, которое свидетельствовало о том, что снижение тяжести негативной симптоматики приводило к улучшению социальной адаптации [3, 4, 18]. Более выраженный прокогнитивный эффект карипразина, особенно заметный у пациентов с негативной симптоматикой был отмечен в некоторых доклинических исследованиях [17, 24]. Некоторые авторы высказывают предположения, что вышеупомянутые эффекты связаны с D3-рецепторами, которые участвуют в регуляции настроения, познания и мотивации [9].
Имеются экспериментальные данные и об антидепрессивной активности карипразина. В ряде исследований на моделях хронического стресса у лабораторных животных, карипразин показал выраженный анксиолитический, антидепрессивный и прокогнитивный эффекты, а также значительно уменьшал проявления ангедонии у животных [10, 17, 19, 29, 30]. В исследовании Papp et al., 2014 [19] указывается на снижение уровня ангедонии на модели хронического легкого стресса у крыс. В исследовании Vanja Duric с соавт. [6] противотревожный эффект карипразина был сопоставим с таковым у имипрамина. В сравнении с арипипразолом карипразин также показал сходные анксиолитические эффекты у грызунов в тесте на гиперфагию, вызванную новизной [6].
На данный момент карипразин зарегистрирован в США для лечения шизофрении, острого маниакального или смешанного эпизодов при биполярном аффективном расстройстве I типа, а так же для лечения депрессии при биполярном аффективном расстройстве I типа. На территории европейских стран и Российской Федерации – карипразин зарегистрирован для лечения шизофрении [31, 32]. Однако, особый интерес парциальные агонисты D3-рецепторов могут потенциально представлять при лечении коморбидных болезней зависимостей. Как уже указывалось выше, рецепторы D3, а также мРНК рецептора D3 в основном локализованы в лимбических областях млекопитающих, которые входят в так называемую систему подкрепления «Reward System», принимающую участие в формировании химических и нехимических аддикций [11]. Учитывая тот факт, что парциальные агонисты D3-рецепторов повышает экспрессию D3-рецепторов к зоне прилежащего ядра, то можно предположить, что они могут быть эффективны при аддиктивной патологии [12, 20, 21, 25, 26, 30].
Одно из первых клинических исследований на предмет влияния карипразина на употребление ПАВ в человеческой популяции стартовало в апреле 2018 года Пенсильванском университете (США) [https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT03430544#contacts]. Это рандомизированное, слепое, плацебо-контролируемое исследование II фазы с целью оценки влияния карипразина (VRAYLAR в двух дозах – 1,5 и 3 мг) на мозговые структуры и поведенческие реакции у пациентов, злоупотребляющих кокаином. Исследователи ставят две задачи: 1) изучение изменения мозговых реакций в зонах вознаграждения и торможения, что будет фиксироваться посредством фМРТ и 2) отследить, будет ли уменьшаться употребление кокаина у людей, имеющих данную зависимость [ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03430544 Cariprazine Effects on Brain and Behavior in Cocaine Use Disorder].
К настоящему времени имеются данные, что добавление карипразина в схему лечения пациентов с коморбидным биполярным расстройством I типа и болезнями зависимости, может уменьшать симптомы обоих расстройств. Так, Larry O. Sanders и John J. Miller [23] сообщают, что в ходе лечения карипразином нескольких пациентов с БАР I и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ (главным образом, алкоголя, но также и других ПАВ), было отмечено быстрое и резкое снижение употребления психоактивных веществ. Примечательно, что все три пациента сообщили о выраженном снижении тяги к ПАВ, и, соответственно о снижении либо полном прекращении их употребления, что сопровождалось улучшением их настроения. Вопрос о снижении потребления различных ПАВ как «побочный эффект» успешного лечения БАР I типа, осложненного алкоголизмом и/или злоупотреблением других ПАВ, требует более детального рассмотрения, так как по мере стабилизации психического состояния данных пациентов они не прибегают более к «самолечению» психоактивными субстанциями. Тем не менее в ряде случаев изначально «викарные» болезни зависимости могут приобретать самостоятельный характер и развиваться относительно независимо от коморбидной аффективной патологии. В данном случае особый интерес представляет самоотчет пациентов о резком снижении влечения к ПАВ, подтвержденный также и клинически (например, отрицательные уринопробы). Можно предположить, что подобные антикрэйвинговые эффекты D3-агонисты могут иметь и у пациентов с аддиктивной патологией, не осложненной изначально аффективными нарушениями.
Таким образом, по имеющимся к настоящему моменту данным, парциальный агонист D3-, D2-рецепторов карипразин показывает высокую эффективность при купировании продуктивной симптоматики при шизофрении, обладает устойчивым противорецидивным действием, и снижает выраженность негативной симптоматики . Препарат обладает выраженными прокогнитивными, противотревожными, антидепрессивными эффектами на фоне благоприятного профиля переносимости и безопасности. Наиболее часто встречающимися НЯ на начальных этапах лечения карипразином являются акатизия и ЭПС, которые лишь в исключительно редких случаях являются причиной отказа от терапии. Препарат, будучи парциальным агонистом дофаминовых рецепторов, способствует снижению уровня гиперпролактинемии, зачастую являющейся НЯ предшествующей антипсихотической и/или антидепрессивной терапии. Так же одной из особенностей препарата является его длительный период полувыведения (наиболее длительный среди всех атипичных антипсихотиков), что может быть потенциальным преимуществом при лечении пациентов с шизофренией с низкой приверженностью терапии, некритичностью к своему состоянию и/или при невозможностью применения у данных пациентов препаратов пролонгированного действия [32, 33].
Исходя из имеющихся на данный момент сведениях об эффективности частичных агонистов D3-рецепторов у пациентов с коморбидной БАР I типа аддиктивной патологией, можно предположить, что препараты данной группы могут быть способны уменьшать поисковое, ассоциированное с психоактивными веществами поведение; уменьшать потребление ПАВ и корректировать пищевое поведение путем воздействия на «зоны вознаграждения» посредством модулирования сигнала сконцентрированных в данной зоне D3-дофаминовых рецепторов, а также, что немаловажно, снижать проявления тревоги, стресса, ангедонии у пациентов как в состоянии абстиненции, так и на постабстинентном этапе; улучшать просоциальное и когнитивное функционирование, необходимое на всех этапах лечения, реабилитации и ресоциализации пациентов с проблемами зависимости [12, 22, 23, 27, 28, 30].
Выявленные особенности применения частичных агонистов D3-рецепторов могут в будущем представлять практический интерес как для специалистов психиатров, так и наркологов. Важно отметить, что на данный момент у препаратов данной группы регистрационных показаний для лечения болезней зависимости ни в России, ни в США, ни в странах Европы пока нет, и действие, а так же отдаленные последствия их применения нуждаются в детальном изучении.
Сведения об авторах:
Шайдеггер Юлия Михайловна, мл. н. сотр. отдела психотерапии и мед. реабилитации в амб. и стационарных условиях ННЦН–филиал ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России, scheidegger. julia@gmail.com;
Доровских Игорь Владимирович, заведующий психиатрическим отделением ФГКУ «1586 военный клинический госпиталь» Минобороны России, ig.dorovskih@yandex.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Caccia S, Invernizzi RW, Nobili A, Pasina L., А new generation of antipsychotics: pharmacology and clinical utility of cariprazine in schizophrenia//dovepress 2013:9 Pages 319–328.
2. Citrome L Cariprazine for the Treatment of Schizophrenia: A Review of this Dopamine D3-Preferring D3/D2 Receptor Partial Agonist.// Clin Schizophr Relat Psychoses. 2016 Summer;10(2):109-19. doi: 10.3371/1935-1232-10.2.109. Review.
3. Cutler AJ, Durgam S, Wang Y, Migliore R2, Lu K2, Laszlovszky I4, Németh G4, Evaluation of the long-term safety and tolerability of cariprazine in patients with schizophrenia: results from a 1-year open-label study// CNS Spectr. 2018 Feb;23(1):39-50. doi: 10.1017/S1092852917000220.
4. Debelle M, Németh G, Szalai E, Szatmári B, Harsányi J, Barabássy A, Laszlovszky I. (2015) Cariprazine as monotherapy for the treatment of schizophrenia patients with predominant negative symptoms: a double-blind, active controlled trial. //Eur Neuropsychopharamcol 25:S510. [Google Scholar].
5. Durgam S, Earley W, Li R, Li D, Lu K, Laszlovszky I, Wolfgang Fleischhacker W, Nasrallah HA, Corrigendum to "Long-term cariprazine treatment for the prevention of relapse in patients with schizophrenia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial"//Schizophr Res. 2018 Feb;192:493. doi: 10.1016/j.schres.2017.04.020. Epub 2017 Apr 18.
6. Vanja Duric,1 Mounira Banasr,1 Tina Franklin,1 Ashley Lepack,1 Nika Adham,1 Béla Kiss,1 István Gyertyán,1 and Ronald S. Duman Cariprazine Exhibits Anxiolytic and Dopamine D3 Receptor-Dependent Antidepressant Effects in the Chronic Stress Model//Int J Neuropsychopharmacol. 2017 Oct 1;20(10):788-796. doi: 10.1093/ijnp/pyx038.
7. Frankel JS1, Schwartz TL Brexpiprazole and cariprazine: distinguishing two new atypical antipsychotics from the original dopamine stabilizer aripiprazole // Ther Adv Psychopharmacol. 2017 Jan; 7(1): 29–41.
8. Freedman SB, Patel S, Marwood R, et al. Expression and pharmacological characterization of the human D3 receptor. //J Pharmacol Exp Ther. 1994; 268(1): 417–426.
9. Gross G, Drescher K. (2012) The role of dopamine D-3 receptors in antipsychotic activity and cognitive functions. //Handb Exp Pharmacol 167–210. [PubMed] [Google Scholar].
10. Gyertyán I, Kiss B, Sághy K, Laszy J, Szabó G, Szabados T, Gémesi LI, Pásztor G, Zájer-Balázs M, Kapás M, Csongor EA, Domány G, Tihanyi K, Szombathelyi Z. (2011) Cariprazine (RGH-188), a potent D3/D2 dopamine receptor partial agonist, binds to dopamine D3 receptors in vivo and shows antipsychotic-like and procognitive effects in rodents.// Neurochem Int 59:925–935. [PubMed] [Google Scholar].
11. Heidbreder C., Gardner E., Xi Z. et al. The role of central dopamine D3 receptors in drug addiction: a review of pharmacological evidence// Brain Res Rev. 2005 Jul;49(1): 77–105.
12. Heidbreder C., and Amy H. Newman Current perspectives on selective dopamine D3 receptor antagonists as pharmacotherapeutics for addictions and related disorders// Ann N Y Acad Sci. 2010 Feb;1187:4-34. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.05149.x.
13. Kiss B, Horváth A, Némethy Z, et al. Cariprazine (RGH-188), a dopamine D(3) receptor-preferring, D(3)/D(2) dopamine receptor antagonist-partial agonist antipsychotic candidate: in vitro and neurochemical profile. //J Pharmacol Exp Ther. 2010; 333(1): 328–340.
14. С.Н. Мосолов, П.В. Алфимов Роль дофаминовых D3-рецепторов в механизме действия современных антипсихотиков. Современная терапия психических расстройств. 2014; 1: 2-9.
15. Mészáros GP, Kapás M, Borsos M et al. (P.3.c.047) Pharmacokinetics of RGH-188, a new dopamine D3/D2 antagonist/partial agonist atypical antipsychotic, in healthy subjects. Eur Neuropsychopharmacol 2007; 17 (Suppl. 4): S451–S452.
16. Nasrallah HA1, Earley W2, Cutler AJ3, Wang Y2, Lu K2, Laszlovszky I4, Németh G4, Durgam S2. The safety and tolerability of cariprazine in long-term treatment of schizophrenia: a post hoc pooled analysis// BMC Psychiatry. 2017 Aug 24;17(1):305. doi: 10.1186/s12888-017-1459-z.
17. Neill JC, Grayson B, Kiss B, Gyertyán I, Ferguson P, Adham N. (2016) Effects of cariprazine, a novel antipsychotic, on cognitive deficit and negative symptoms in a rodent model of schizophrenia symptomatology. //Eur Neuropsychopharmacol 26:3–14. [PubMed] [Google Scholar].
18. Németh, G, Laszlovszky, I, Czobor, P. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. //Lancet 2017; 389: 1103–1113.
19. Papp M, Gruca P, Lason-Tyburkiewicz M, Adham N, Kiss B, Gyertyán I. (2014) Attenuation of anhedonia by cariprazine in the chronic mild stress model of depression.// Behav Pharmacol 25:567–574. [PubMed] [Google Scholar].
20. Román V1, Gyertyán I, Sághy K, Kiss B, Szombathelyi Z, Cariprazine (RGH-188), a D₃-preferring dopamine D₃/D₂ receptor partial agonist antipsychotic candidate demonstrates anti-abuse potential in rats.// Psychopharmacology (Berl). 2013 Mar;226(2):285-93. doi: 10.1007/s00213-012-2906-7. Epub 2012 Nov 9.
21. Larry O. Sanders, MD, John J. Miller, MD, Cariprazine May Decrease Substance Abuse in Patients With Bipolar I Disorder // https://www.psychiatrictimes.com/psychopharmacology/cariprazine-may-decrease-substance-abuse-patient....
22. Sautel F, Griffon N, Levesque D, Pilon C, Schwartz J-C, Sokoloff P. A functional test identifies dopamine agonists selective for D3 versus D2 receptors. //Neuroreport. 1995; 6(2): 329–332.
23. Solmi M, Murru A, Pacchiarotti I, Undurraga J, Veronese N, Fornaro M, Stubbs B, Monaco F, Vieta E, Seeman MV, Correll CU, Carvalho AF. Safety, tolerability, and risks associated with first- and second-generation antipsychotics: a state-of-the-art clinical review.// Ther Clin Risk Manag. 2017 Jun 29;13:757-777. doi: 10.2147/TCRM.S117321. eCollection 2017. Review. PMID: 28721057.
24. Stahl, SM. Mechanism of action of cariprazine. //CNS Spectr. 2016; 21: 123–127.
25. Thanos PK, et al. The selective dopamine D3 receptor antagonist SB-277011-A attenuates ethanol consumption in ethanol preferring (P) and non-preferring (NP) rats.// Pharmacol. Biochem. Behav. 2005;81:190–197.
26. Thanos PK, et al. The effects of two highly selective dopamine D3 receptor antagonists (SB-277011A and NGB-2904) on food self-administration in a rodent model of obesity. Pharmacol. Biochem. Behav. 2008;89:499–507.
27. Veselinović T1, Paulzen M, Gründer G Cariprazine, a new, orally active dopamine D2/3 receptor partial agonist for the treatment of schizophrenia, bipolar mania and depression.// Expert Rev Neurother. 2013 Nov;13(11):1141-59. doi: 10.1586/14737175.2013.853448.
28. Volkow ND, Wise RA. How can drug addiction help us understand obesity? //Nat. Neurosci. 2005;8: 555–560.
29. Watson D J, King MV, Gyertyan I, Kiss B, Adham N, Fone KC. (2016) The dopamine D(3)-preferring D(2)/D(3) dopamine receptor partial agonist, cariprazine, reverses behavioural changes in a rat neurodevelopmental model for schizophrenia.// Eur Neuropsychopharmacol 26: 208–224. [PubMed] [Google Scholar].
30. Zimnisky R, Chang G, Gyertyán I, Kiss B, Adham N, Schmauss C. (2013) Cariprazine, a dopamine D(3)-receptor-preferring partial agonist, blocks phencyclidine-induced impairments of working memory, attention set-shifting, and recognition memory in the mouse.// Psychopharmacology (Berl) 226:91–100. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar].
31. ttps://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/204370.lbl.pdf
32. Инструкция по медицинскому применению препарата Реагила РУ ЛП-005405 от 18.042019. С инструкцией можно ознакомиться на сайте www.grls.rosminzdrav.ru.
33. Ю.В. Быков, Р.А. Беккер, П.В. Морозов Эффективность карипразина в лечении шизофрении, особенно с преобладанием негативной симптоматики. Психиатрия и психофармакотерапия том 20 №20 2018.