Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2020

Pharmacotherapy of the obsessive-compulsive disorder: focus on fluvoxamine (review)

G.M. Usov

"Omsk State Medical University" of the Ministry of Health of Russia

Abstract
Obsessive-compulsive disorder (OCD) is a version of mental disorders with well-investigated neurobiological background. Unfortunately, contemporary therapeutic opportunities are limited and addressed only to brain serotonin dysfunction. This article argued role of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) as a first-line therapy in acute and long-term treatment of OCD with focus on fluvoxamine.
Key words: obsessive-compulsive disorder (OCD), treatment of obsessive-compulsive disorder, antidepressants, SSRIs, fluvoxamine.
For citation: G.M. Usov. Pharmacotherapy of the obsessive-compulsive disorder: focus on fluvoxamine (review). Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2020; 4: 7–13.

Введение

Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) называют «одним из наиболее важных состояний в психиатрии» [39] по целому ряду причин. Во-первых, эпидемиологические данные однозначно указывают на то, что ОКР входит в число наиболее распространенных (до 3%) и инвалидизирующих психических расстройств [25]. 
 Не вызывает сомнений негативное влияние ОКР на пациента, семью и общество [12, 28, 31]. Кроме того, ОКР можно считать «эталонным образцом» нейропсихиатрического расстройства. Исследования показали, что развитие ОКР связано с изменениями в структурах и проводящих путях головного мозга (кортико-стриарно-таламо-кортикальная дисфункция), а также с нарушениями нейротрансмиссии (прежде всего, серотониновой) [38]. Изучение роли различных рецепторов в патогенезе ОКР позволило установить генетические предпосылки для развития данного состояния [8]. Средовые психосоциальные факторы также имеют важное значение в манифестации ОКР, однако прежние представления о ведущей роли психического конфликта или психастенического (ананкастного) типа личности в развитии данного заболевания давно признаны неубедительными [37].
ОКР служит удачной моделью для разработки основных положений интегративного подхода к лечению нейропсихиатрических заболеваний вследствие эффективности фармако- и психотерапии. Безусловно, ОКР — это не единственное расстройство, поддающееся комбинированной терапии, но именно при ОКР впервые была продемонстрирована нормализация мозговых нарушений под влиянием сочетания биологического и психологического вмешательства [39]. 
Наконец, различные аспекты терапии пациентов с ОКР хорошо изучены в рандомизированных контролируемых исследованиях, имеющих высокий уровень доказательности. Получены убедительные данные об эффективности фармакотерапии и психотерапии, вмешательствах первого выбора и способов аугментации, разработаны вопросы купирующей и поддерживающей терапии ОКР у детей и взрослых. Все эти данные легли в основу клинических рекомендаций по диагностике и терапии ОКР, подтверждая возможность удачного внедрения результатов научных исследований в повседневную клиническую практику [20]. Аналогичные подходы несколько позже были реализованы и для других психических расстройств.

Место ОКР в современных классификациях

Эволюция представлений о причинах и механизмах развития ОКР нашла свое отражение в изменении места данного заболевания среди психических расстройств. В МКБ-10 [11] ОКР включено в раздел F4 «Невротические, связанные со стрессом и соматоформные расстройства» и относится к разнородной группе тревожно-фобических расстройств. Такое положение затрудняет как понимание биологической сущности ОКР, так и его разграничение с тревожными расстройствами.
В МКБ-11 [29] ОКР выделено в самостоятельную нозологию, наряду с тревожными расстройствами, связанными со стрессом, и диссоциативными расстройствами. 
В МКБ-11 все расстройства, включающие в качестве основных признаков нежелательные мысли/озабоченность и связанные с этим повторяющиеся действия или поведение, объединены в новый раздел, названный «Обсессивно-компульсивные и сходные расстройства». В этот раздел входят состояния, где фокус диагностики базируется на когнитивном аспекте (нежелательные мысли/озабоченность), — ОКР, дисморфическое расстройство, расстройство, связанное с обонянием, ипохондрия и патологическое накопительство, и состояния, где ключевым моторным аспектом служат повторяющиеся действия, — трихотилломания, экскориации, синдром Туретта.


МКБ-11 дает основные признаки ОКР в соответствии с МКБ-10, однако выделяет некоторые изменения. В частности, расширяется понятие навязчивых идей за пределы навязчивых мыслей, включаются также нежелательные образы и влечения/побуждения. Компульсии объединяют как явные повторяющиеся действия (например, мытье рук), так и скрытые от окружающих (например, мысленный счет). Также в МКБ-11 устранены подтипы ОКР, присутствующие в МКБ-10. Если в МКБ-10 депрессивным расстройствам придается первичное значение по отношению к ОКР, то в МКБ-11 это иерархическое правило исключено.
В МКБ-11 основным признаком дисморфического расстройства служит постоянная озабоченность телесным изъяном или общим уродством c избыточным чувством неловкости, которые важно дифференцировать с социальным тревожным расстройством и расстройством пищевого поведения.
Расстройство, связанное с обонянием, — это новая категория в МКБ-11, которая включает такие признаки, как постоянная озабоченность неприятным запахом, исходящим от тела или от дыхания, избыточное чувство неловкости, и запускает перепроверку, маскировку, переделывание, социальное избегание, избегание триггеров.
К числу новых категорией, введенных в МКБ-11, относится патологическое накопительство (хординг), основными признаками которого служат избыточное накопление имущества и/или невозможность расстаться с ним. Накопление вещей, потребность их сохранять обусловливает дистресс при угрозе расставания с ними.
Раздел «Обсессивно-компульсивные и сходные расстройства» подразделяется на три категории в зависимости от уровня критической оценки:  сохраненная, отсутствие или неуточненная.
Расстройства повторяющегося телесного поведения, куда входят трихотилломания и экскориации, объединяются повторяющимися упорными действиями в отношении кожных покровов, что приводит к значительной потере волос или заметным повреждениям кожи. При данных расстройствах им могут предшествовать когнитивные феномены, как при ОКР, чаще сенсорный опыт/негативные ощущения. Они часто сочетаются с ОКР, но должны также дифференцироваться от сходного поведения в ответ на навязчивые мысли [6]. 
ОКР связано с широким спектром биологических и нейрокогнитивных открытий, которые могут помочь в поиске биомаркеров. Как мы видим, проблемы классификации и диагностики ОКР постоянно возникают в процессе наблюдения и терапии пациентов, ведутся поиски совершенствования подобных новейших методов, ищутся маркеры заболевания, определяются перспективные направления работы в этой области. Авторы недавней работы (48) провели комплексное исследование систематических обзоров и метаанализов, чтобы оценить силу доказательств связи между ОКР и несколькими потенциальными диагностическими биомаркерами и показать возможные систематические ошибки. Данные приведены на основании 24 систематических обзоров и метаанализов, включая 352 индивидуальных исследования, с участием более 10 000 человек с ОКР. При этом использовались 73 потенциальных биомаркера. ОКР было в значительной степени связано с несколькими нейрокогнитивными маркерами со степенью доказательности от убедительной до слабой. Ряд биохимических, нейрофизиологических и нейровизуализационных биомаркеров также показал статистически значимые, хотя и слабые, ассоциации с ОКР. Анализы обзоров ОКР без терапии (123 исследования) ослабили доказательства для большинства биомаркеров или сделали их несущественными. Ни один из них не обладает достаточной диагностической чувствительностью и специфичностью. Более многообещающим направлением для будущих исследований маркеров при ОКР может быть прогнозирование клинических результатов, а не диагноз, заключают авторы исследования [48].

Патогенез обсессивно-компульсивного расстройства

Нейровизуализационные исследования, проводимые с 1980-х гг., позволили установить ключевые отличия в функционировании головного мозга у пациентов с ОКР и здоровых людей. Ранее всего при ОКР выявляется гиперактивность в префронтальной коре (особенно в орбитофронтальной), передней части зубчатой извилины и хвостатом ядре. Эти находки легли в основу кортико-стриато-таламо-кортикальной модели ОКР. В последующие два десятилетия была показана вовлеченность в патогенез ОКР других структур: проводящих путей, лимбической системы (включая миндалину) и мозжечка [4, 26].
Самые первые доказательства вовлеченности данных структур в патогенез ОКР были получены еще раньше (например, сочетание паркинсонизма и навязчивости у пациентов, перенесших энцефалит [39], проявление навязчивости к клинической картине неврологических заболеваний, связанных с поражением стриатума, — синдром Туретта, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона) [14]. Кроме того, у пациентов с ОКР могут отмечаться мягкие неврологические и нейропсихологические симптомы, свидетельствующие о дисфункции данных отделов мозга (нарушения распознавания запахов, исполнительных функций, зрительной памяти и др.) [34].
С помощью методов прижизненной нейровизуализации получены более точные сведения о нейроанатомических изменениях, лежащих в основе ОКР [43]. В их числе отмечены гиперактивность орбитофронтальной коры, зубчатой извилины и стриатума в покое и, особенно, при воздействии угрожающих стимулов. Судя по всему, разные регионы этого контура отвечают за развитие различных симптомов. Считается, что за возникновение компульсий в большей степени отвечает полосатое тело (стриатум), а за развитие обсессий — височная кора [22]. Результаты исследований, выполненных с помощью молекулярной визуализации, также подтверждают наличие характерных структурных и функциональных аномалий со стороны ключевых для развития ОКР регионов. В частности, при магнитно-резонансной спектроскопии установлено изменение содержания различных метаболитов в структурах кортико-стриато-таламо-кортикального контура [41], а также аномальное функционирование дофаминергических рецепторов стриатума [16].
Другим важным звеном патогенеза ОКР служит нарушение мозговой нейротрансмиссии. В частности, существует множество доказательств участия серотониновой системы в развитии ОКР. Самые ранние из них связаны с установленной эффективностью кломипрамина — антидепрессанта, преимущественно блокирующего обратный захват серотонина, — в лечении ОКР [1, 19]. Эти результаты подтверждены в последующих сравнительных исследованиях кломипрамина с блокатором обратного захвата норадреналина [44] и плацебо [17]. Оценка уровня функциональной активности серотониновой системы головного мозга при ОКР показала, что назначение серотониновых агонистов приводит к обострению симптомов ОКР, которое может быть снижено до минимального в случае предварительного лечения блокаторами обратного захвата серотонина [45].
Кроме того, установлена роль отдельных субпопуляций серотониновых рецепторов в развитии симптомов ОКР и реализации терапевтических эффектов. В частности, отрицательные эффекты серотониновых агонистов реализуются за счет постсинаптических 5НТ2С-рецепторов. Напротив, десенсибилизация 5НТ1В-ауторецепторов в орбитофронтальной коре в результате длительной терапии высокими дозами блокаторов обратного захвата серотонина приводит к улучшению состояния [39]. Наиболее убедительные доказательства роли дисфункции серотониновой системы в развитии ОКР получены при изучении специфических вариаций генов [34]. Однако говорить о том, что специфические генетические аномалии выступают в качестве этиологических факторов, преждевременно. Известно лишь, что манифестация ОКР в детском возрасте больше связана с генетическими нарушениями, чем в случае проявления заболевания у взрослого [10].
В патогенезе ОКР играют роль и другие нейромедиаторные системы: глутаматергическая, дофаминовая, нейропептидная и др. С учетом связи ОКР с дисфункцией в кортико-стриато-таламо-кортикальном контуре высказано предположение об участии дофамина в развитии заболевания. Так, назначение агонистов дофамина приводит к развитию двигательных стереотипий, а у лиц с ОКР — к обострению симптомов. Молекулярные нейровизуализационные исследования указывают на дисфункцию дофаминовых рецепторов при ОКР [16], а антагонисты дофаминовых рецепторов используются в лечении синдрома Туретта, относящегося к спектру ОКР. Кроме того, получены данные о том, что аугментация блокаторов обратного захвата серотонина (антидепрессантов) блокаторами дофаминовых рецепторов (антипсихотиками) эффективна в терапии резистентного ОКР [21, 36].
Перечисленные концепции не исчерпывают современных представлений о патогенезе ОКР. Большой интерес для исследователей представляют изучение роли других нейромедиаторных систем, нейроиммунологических нарушений у пациентов с ОКР, поиск генетических предикторов, однако достижения в этих направлениях пока отсутствуют.

Терапия ОКР, основанная на доказательствах

Современные клинические рекомендации и метаанализы, посвященные терапии ОКР, в качестве основных методов лечения называют психофармакотерапию и (или) психотерапию (когнитивно-поведенческая или экспозиционная). Указывается, что в основном пациенты положительно реагируют на один из этих методов лечения или их комбинацию, однако примерно у половины из них сохраняются остаточные симптомы даже после адекватных по продолжительности и дозировке курсов лечения [10, 13, 35].
К препаратам первого выбора для терапии ОКР относятся серотонинергические антидепрессанты, в первую очередь селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [12]. Трициклический антидепрессант кломипрамин, преимущественно блокирующий обратный захват серотонина, до настоящего времени называют наиболее эффективным препаратом для терапии ОКР, однако его рекомендуют в качестве второй линии терапии из-за худшей переносимости, чем СИОЗС [10, 15].
Эффективность и безопасность СИОЗС при ОКР убедительно доказаны значительным числом методологически выверенных исследований. На основании этих данных, СИОЗС включены в Кохрановский обзор в качестве препаратов для купирующей и поддерживающей терапии ОКР [36]. При этом пока нет каких-либо убедительных данных о преимуществе того или иного СИОЗС [10]. Терапевтический эффект СИОЗС при ОКР развивается несколько позже, чем при депрессиях. Тем не менее, в некоторых сравнительных исследованиях их превосходство над плацебо регистрировалось через две недели от начала терапии [31]. 
Терапия ОКР [12, 13] на первом (купирующем) этапе предусматривает использование одного из шести СИОЗС в течение 8–12 нед. При наличии эффекта рекомендовано продолжение профилактического приема антидепрессанта в той же дозе на протяжении 1–2 лет. В случаях неудовлетворительного эффекта от СИОЗС наиболее обоснована его замена на другой серотонинергический антидепрессант (кломипрамин или СИОЗСН). В тех случаях, когда возможности монотерапии антидепрессантами исчерпаны, рекомендуется адъювантная терапия антипсихотиками второго поколения (прежде всего рисперидоном и арипипразолом) или галоперидолом [2, 21].
На фоне пандемии SARS-COV-2 у многих пациентов с ОКР, в том числе, находящихся в стадии ремиссии, произошло ухудшение состояния. Особенности оказания помощи данному контингенту больных представлены в новейших клинических рекомендациях [7, 20, 43].

Флувоксамин в терапии пациентов с ОКР

История успешного применения СИОЗС при ОКР началась с флувоксамина [1]. Препарат впервые исследован в 1980-е годы на небольших группах пациентов [33]. Затем его эффективность была продемонстрирована у больных с ОКР вне зависимости от наличия и отсутствия коморбидной депрессивной симптоматики [23]. Мультицентровое плацебо-контролируемое исследование подтвердило превосходство флувоксамина в дозе 100–300 мг/сут над плацебо в терапии пациентов с ОКР. Флувоксамин продемонстрировал эффективность в отношении как обсессий, так и компульсий, при несколько более полной редукции первых [24]. В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании флувоксамин характеризовался быстрым началом терапевтического действия. Флувоксамин достоверно (р<0,05) превосходил плацебо в снижении общего балла Y-BOCS, начиная со 2-й недели. Эта ранняя реакция сохранялась при всех последующих визитах. В конечной точке наблюдалась статистически высокая разница в среднем снижении по баллам шкалы Y-BOCS, по сравнению с группой плацебо (p=0,001). Флувоксамин также значительно превосходил плацебо в показателях снижения тяжести заболевания (CGI-S, p=0,002) и клинического улучшения (CGI-I, p<0,01). В группе флувоксамина отмечалась значительно большая доля пациентов в конечной точке, ответивших на терапию (р=0,002) или вышедших в ремиссию (р=0,019), чем в группе плацебо. Флувоксамин хорошо переносился пациентами: частота наиболее распространенных побочных эффектов (тошнота, бессонница, сонливость, головокружение и диарея) значимо не отличалась от таковой в группе плацебо [27].
Сходные данные воспроизведены в российских исследованиях. Исследованиями подтверждены существенные преимущества серотонинергических антидепрессантов (кломипрамина и флувоксамина) перед норадренергическими антидепрессантами в отношении редукции обсессивно-фобической симптоматики [9]. Значимый эффект уже через 2–4 нед терапии прогрессивно нарастал вплоть до 12-й недели лечения. Эффект кломипрамина развивался несколько быстрее и в первые недели терапии был немного выше, чем у флувоксамина, как по темпу редукции симптоматики, так и по числу респондеров. Однако эти различия практически исчезали с 4–6-й недели лечения, а через 3 мес кломипрамин уже несколько уступал флувоксамину [3, 8]. Кроме того, были получены доказательства эффективности флувоксамина при расстройствах обсессивно-компульсивного спектра [5].
Особое место среди других антидепрессантов, эффективных при ОКР, флувоксамин занимает из-за возможности его применения в детско-подростковом возрасте с 8 лет. В 2001 г. Riddle с соавт. продемонстрировали эффективность и безопасность гибких доз флувоксамина (50–200 мг/сут) у детей с ОКР в возрасте 8–17 лет. Только три пациента в группе флувоксамина и один в группе плацебо прекратили лечение вследствие побочных эффектов [35].
В 2019 г. проведено исследование [25], в которое были включены 330 пациентов с ОКР, удовлетворяющих критериям DSM-5. Критерием успешного ответа на 12-недельное применение флувоксамина (150–300 мг) авторы считали снижение на >35% по шкале Y-BOCS. Алгоритм применяли к набору данных ОКР для извлечения ассоциативных правил, прогнозирующих ответ на фармакотерапию флувоксамином. Результаты показали, что низкая выраженность навязчивых идей и компульсий, семейный анамнез психических заболеваний, продолжительность болезни менее 5 лет, наличие брака и женский пол были наиболее связанными переменными с реакцией на фармакотерапию флувоксамином. В этом случае ответ на 12-недельную фармакотерапию флувоксамином с вероятностью 91% был положительным. Это первое исследование, в котором метод интеллектуального анализа ассоциативных правил использовался для извлечения правил прогнозирования реакции на лечение при ОКР. По мнению авторов, применение этого метода в персонализированной медицине может служить моделью для принятия правильного терапевтического решения.
В период пандемии SARS-COV-2 актуальность лечения пациентов с ОКР существенно возросла. Большая часть международных рекомендаций [7, 20, 43] может быть использована и российскими психиатрами. Собственный  опыт последних месяцев позволяет рекомендовать для инициальной терапии у пациентов с ОКР флувоксамин как препарат выбора из группы СИОЗС. Эта рекомендация обусловлена и таким показанием, как нормализации фаз сна и циркадного ритма для повышения иммунного ответа. Обладая лучшим, в сравнении с другими препаратами класса СИОЗС, механизмом нормализации сна при ОКР, флувоксамин повышает уровень серотонина, усиливая его противотревожное действие через рецепторы сигма-1, и увеличивает выработку эндогенного мелатонина [1, 7].
Клинический случай. Женщина 71 года, подавленное, раздраженное состояние, нарушение сна и постепенное, прогрессирующее когнитивное снижение, деменция (по DSM-IV). МРТ выявила небольшой очаг острого инфаркта в левом базальном ганглии в пределах путамена. Был назначен сертралин, после чего пациентка стала ковырять кожу пинцетом (самоповреждения кожи головы, груди и рук пинцетом до глубоких язв). После отмены сертралина безуспешно назначались в течении 3 лет следующие препараты: эсциталопрам (вызвал дистонию), дулоксетин (усилил чувствительность кожи), венлафаксин, кветиапин, донепезил и оланзапин, флуоксетин (вызвал галлюцинации). После назначения флувоксамина (150 мг) самоповреждения кожи прекратились [47]. Приведенный клинический случай демонстрирует преимущества флувоксамина перед другими представителями СИОЗС, используемыми при терапии ОКР. Возможно, это  связано и с его противотревожным действием (через рецепторы сигма-1), у препарата самый высокий агонизм к этим рецепторам среди всех СИОЗС [46].
В России доступны две торговые марки флувоксамина: Феварин и Рокона. Наш опыт применения этих препаратов не выявил различий в ответе на терапию, в том числе при переключении с одного препарата на другой. В период кризиса более экономичным выбором для многих может стать препарат Рокона [7].

Заключение

К настоящему времени накоплены обширные сведения о различных механизмах мозговой дисфункции, лежащей в основе патогенеза ОКР, однако эффективное терапевтическое воздействие возможно лишь на некоторые из них. Главной мишенью терапии при ОКР следует выбирать серотониновую нейротрансмиссию, поэтому клинические рекомендации называют СИОЗС препаратами первого выбора в силу удачного сочетания их эффективности и переносимости. Анализ исследований, посвященных применению флувоксамина при ОКР, продемонстрировал широкие возможности для его использования у пациентов с данной патологией, начиная с 8-летнего возраста. Флувоксамин характеризуется хорошей переносимостью во всех возрастных группах и во всем диапазоне доз, рекомендованных для терапии: от стартовой — 50 мг/сут — до максимальной — 300 мг/сут.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ:

Усов Григорий Михайлович — д-р мед. наук, проф. кафедры психиатрии, медицинской психологии ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: usovgm@list.ru