Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2020

Safety and efficacy of Tiapridal (tiapride) in geriatric practice, with a review of latest scientific data on tiapride in general

P.V. Morozov1, Yu.V.  Bykov2, R.A. Bekker3

1 N. I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation.117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1;
2 Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310;
3 David Ben-Gurion University in Negev. 8410501, Israel, Be'er Sheva.

Summary: It is well known that various psychotic disorders represent a major clinical problem in the management of elderly patients. Such disorders are very common in this frailty age group. Among the various psychotic disorders that can be encountered in elderly patients by any clinician, there could be both endogenous psychoses (usually manifesting and developing in earlier periods of life, such as schizophrenia, bipolar affective disorder, and continuing to manifest themselves at a later age), and psychoses of organic or somatogenic nature (for example, vascular and climacteric psychoses, psychoses associated with Alzheimer’s dementia, with Parkinson’s disease, etc., psychoses associated with the presence of malignant tumors, with uremia, etc.), and also reactive psychoses (for example, due to the loss of a spouse or another valuable person).
The management of psychosis in later life is complicated by the poor tolerance of patients in this age group to both typical antipsychotics and many atypical antipsychotics. Patients in this age group tend to experience severe side effects when using these drugs, in particular, severe extrapyramidal syndrome, akathisia, orthostatic hypotension, anticholinergic side effects, excessive sleepiness and sedation, cardio-metabolic complications (adverse changes in the lipid and glycemic profiles of blood, etc.). The most disturbing problem of using either typical or most of the atypical antipsychotics in elderly patients is that they all have the ability to statistically significantly reduce the life expectancy of these patients, to increase their overall mortality and their mortality from cardiovascular causes, from pressure ulcers and pneumonia (the latter is associated with hypokinesia and helplessness).).
In this article, we show that the drug Tiapridal (tiapride) compares favorably with both typical and most of the atypical antipsychotics by its very good general and cardiovascular safety profile in the advanced age patient group, while being highly effective for patients of this age group, which suffer from psychoses and/or behavioral disturbances. Therefore, Tiapridal (tiapride) deserves much wider use in patients of this age group. In addition, we also present to the reader new data on the clinical use of tiapride (not only in advanced age patients) that have appeared in the scientific literature since 2015.
Keywords: tiapride, Tiapridal, psychotic disorders, behavioral disturbances, dementia, advanced age, safety of therapy.
For citation: P.V. Morozov, Yu.V.  Bykov, R.A. Bekker. Safety and efficacy of Tiapridal (tiapride) in geriatric practice, with a review of latest scientific data on tiapride in general. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2020; 5: 15–26.

Введение (актуальность проблемы)

Психотические расстройства являются достаточно большой и гетерогенной как по своим клиническим проявлениям, так и по этиологии (причинным факторам) и патогенетическим механизмам развития подгруппой психических заболеваний. В частности, наряду с «эндогенными психозами», такими, как шизофрения, шизоаффективное расстройство (ШАР) или биполярное аффективное расстройство (БАР), выделяют также органические, соматогенные, инфекционные, интоксикационные, реактивные (психогенные) и другие психозы [Jeste DV, Maglione JE, 2013].
Различные формы психотических расстройств могут впервые манифестировать в любом возрастном периоде жизни человека, включая пожилой и старческий возраст. Кроме того, в пожилом и старческом возрасте также могут продолжать проявляться или рецидивировать симптомы эндогенных психотических расстройств (например, шизофрении, ШАР или БАР), которые впервые манифестировали у данного индивидуума ранее, в более молодом возрасте [Jeste DV, Maglione JE, 2013].
Показано, что по мере увеличения ожидаемой средней продолжительности жизни людей во всем мире (особенно в развитых странах), и связанного с этим увеличения доли лиц пожилого и старческого возраста в населении, количество лиц пожилого и старческого возраста, страдающих теми или иными психическими расстройствами, включая разнообразные психозы, во всем мире быстро растет. Этот рост опережает как рост распространенности психических расстройств в среднем по популяции (например, рост распространенности депрессий), так и рост доли пожилых людей в популяции [Jeste DV et al, 1999].
Шизофрения и расстройства аффективной сферы, протекающие с психотическими симптомами, являются одними из наиболее распространенных причин манифестных психозов у лиц молодого и среднего возраста. В то же время манифестация «эндогенных» психотических расстройств в пожилом и старческом возрасте не типична, хотя и изредка возможна (хотя манифестировавшие ранее психические расстройства этого типа могут продолжать проявляться или рецидивировать и в позднем возрасте). Зато для пациентов пожилого и старческого возраста весьма характерна манифестация органических психозов, связанных с дементирующими заболеваниями или другими органическими поражениями ЦНС, а также психозов, связанных с некоторыми соматическими заболеваниями (соматогенные психозы), с побочными эффектами (ПЭ) некоторых часто принимаемых этими пациентами лекарств для лечения соматических заболеваний (фармакогенные психозы) и т. п. [Jeste DV, Maglione JE, 2013].
Как показывает анализ имеющихся литературных данных, одной из наиболее серьезных проблем в геронтологической психиатрии является как раз ведение пациентов с деменцией, осложнившейся развитием психоза или грубых поведенческих нарушений (психомоторного возбуждения, агрессивности) [Gutzmann H et al, 1997]. Тем не менее, несмотря на много десятилетий мультидисциплинарного изучения этой проблемы, вопросы обеспечения эффективной и безопасной терапии подобных состояний все еще остаются недостаточно хорошо проработанными [Лиманкин О.В. с соавт., 2017].
Давно и хорошо известно, что развитие у пациентов пожилого и старческого возраста выраженных психических и поведенческих нарушений часто приводит к появлению множества вторичных проблем как у самих пациентов, так и у членов их семей, опекунов или лиц, осуществляющих уход за таким пациентом, и к разнообразным неблагоприятным исходам. Среди этих вторичных проблем описывают, в частности, такие, как снижение общего качества жизни пациентов и членов их семей либо опекунов, снижение общего уровня функционирования у пациентов, выраженный стресс и психоэмоциональное выгорание у лиц, осуществляющих уход за такими пациентами, повышенный риск госпитализации этих пациентов в психиатрический стационар или даже их длительной институционализации в доме престарелых либо в интернате для психохроников, более высокие расходы на здравоохранение (как по психическим, так и по соматическим проблемам) у этой когорты пациентов, повышенный риск преждевременной смертности [Fuh JL et al, 2001; Murman DL, Colenda CC, 2005; Hofer A et al, 2006; Matsui T et al, 2006; Buhr GT et al, 2006; Svirskis T et al, 2007].
По данным российских авторов, развитие состояний острой спутанности сознания, растерянности и дезориентации (делириозных состояний) представляет собой одну из наиболее частых причин возникновения серьезных трудностей при организации лечения и повседневного ухода за пациентами пожилого и старческого возраста, особенно — за пациентами этой возрастной категории, страдающими различными формами деменции [Лиманкин О.В. с соавт., 2017].
Хорошо известно, что как для купирующего лечения психотических расстройств и грубых нарушений поведения (психомоторное возбуждение, агрессивность) у пациентов разных возрастных групп, независимо от этиологии и патогенеза этих расстройств, так и для поддерживающего лечения этих расстройств (то есть для профилактики рецидивов их симптоматики) в современной психиатрии широко применяются и часто оказываются весьма эффективными препараты из группы антипсихотиков (АП), в том числе как типичные антипсихотики (ТАП), так и атипичные антипсихотики (ААП). В равной мере это относится и к купирующему и поддерживающему лечению психотических расстройств и грубых нарушений поведения у пациентов пожилого и старческого возраста [Aarsland D et al, 1999].
Анализ статистических данных показывает, что АП являются одной из наиболее часто назначаемых групп психотропных препаратов в когорте пациентов пожилого и старческого возраста с психическими и/или поведенческими расстройствами [Maixner SM et al, 1999].
Все вышесказанное обуславливает особую актуальность изучения и сравнения долгосрочной безопасности и эффективности различных АП (как ТАП, так и ААП) при их применении для купирующего и/или поддерживающего лечения психических и поведенческих расстройств у пациентов пожилого и старческого возраста [Jeste DV, Maglione JE, 2013].

Проблема безопасности антипсихотиков у пациентов пожилого и старческого возраста: постановка вопроса

Как известно, общий механизм антипсихотического действия всех доступных на сегодняшний день на мировом и российском фармацевтическом рынке АП (как ТАП, так и ААП) сводится к дозозависимому снижению дофаминергической нейротрансмиссии в мезолимбическом дофаминергическом пути (преимущественно — нейротрансмиссии, опосредованной D2 подтипом дофаминергических рецепторов) [Meltzer HY, 1999; Ashcroft DM et al, 2002; Barak Y et al, 2002; Stahl SM, 2013].
Однако вызываемое АП дозозависимое снижение дофаминергической нейротрансмиссии не является высоко избирательным, и не ограничивается только мезолимбическим дофаминергическим трактом (где это необходимо для реализации антипсихотического эффекта). Неизбирательное снижение дофаминергической нейротрансмиссии в других областях мозга (там, где это нежелательно) — как раз и приводит к развитию многообразных ПЭ. В частности, снижение дофаминергической нейротрансмиссии в нигростриарной системе приводит к развитию экстрапирамидного синдрома (ЭПС), острых дискинезий (ОД), лекарственного паркинсонизма (ЛП) и/или акатизии, снижение ее в префронтальной коре и в мезокортикальном дофаминергическом тракте приводит к развитию вторичных, нейролептик-индуцированных, когнитивных нарушений (КН) и вторичной негативной симптоматики (нейролептик-индуцированного дефицитарного синдрома, НИДС), снижение ее в психоэмоциональных центрах лимбической системы, включая «центр удовольствия», вызывает притупление эмоций, ангедонию и нейролептическую депрессию, а ее снижение в тубероинфундибулярном (гипоталамо-гипофизарном) тракте приводит к гиперпролактинемии (ГП) [Stahl SM, 2013].
В рамках этого понимания механизма действия АП важно знать, что ААП отличаются от ТАП тем, что за счет наличия у них дополнительных рецепторных свойств (например, сильной способности блокировать серотониновые рецепторы 5-HT2A/С подтипа, или сильного парциального агонизма по отношению к 5-HT1A подтипу серотониновых рецепторов, или «встроенной» парциальной агонистической активности по отношению к дофаминовым рецепторам подтипов D2 и D3) они способны тем или иным косвенным механизмом вызывать повышение уровня дофамина в тех областях мозга, где снижение дофаминергической нейротрансмиссии нежелательно, сохраняя при этом достаточно значимое подавляющее влияние на избыточную дофаминергическую активность в мезолимбической системе. Именно это позволяет ААП, при сопоставимой общей антипсихотической активности, вызывать значительно меньше ЭПС, НИДС и акатизии, нейролептических депрессий, чем ТАП [Stahl SM, 2013].
В свете того, что нам сегодня известно о механизмах развития ряда типичных ПЭ при лечении АП, о наличии у ААП своего рода «встроенных механизмов компенсации или предотвращения развития» этих ПЭ — механизмов, которых нет у ТАП, и о том, что процесс старения организма неизбежно сопровождается возрастным снижением активности дофаминергических систем мозга, а также возрастным замедлением скорости печеночного метаболизма и почечной экскреции многих лекарств, органическими изменениями в ЦНС, эндокринными и другими нарушениями, не вызывает удивления то, что применение ТАП у пациентов пожилого и старческого возраста очень часто оказывается весьма проблематичным, и очень часто сопряжено с развитием тяжелых, трудно переносимых, иногда вообще непереносимых или даже опасных для жизни ПЭ [Alexopoulos GS et al, 2004; Kohen I et al, 2010].
Еще одной важной причиной плохой переносимости АП пациентами пожилого и старческого возраста (причиной, о которой часто забывают или недооценивают ее опасность), является то, что из-за отягощенности целым рядом сопутствующих соматических заболеваний, эти пациенты нередко принимают одновременно еще несколько (или даже много) лекарственных препаратов, назначенных врачами других специальностей для лечения этих заболеваний. А это резко увеличивает риск развития нежелательных межлекарственных взаимодействий, как фармакодинамических, так и фармакокинетических [Kohen I et al, 2010].
Так, в частности, применение ТАП у пациентов пожилого и старческого возраста гораздо чаще, чем у пациентов более молодого возраста, приводит к развитию выраженных проявлений ЭПС, таких, как брадикинезия и гипокинезия (в тяжелых случаях — порой вплоть до полной акинезии), двигательная скованность и заторможенность, гипертонус и ригидность скелетных мышц, снижение постуральных рефлексов, слюнотечение (гиперсаливация), нарушения координации движений, походки, почерка, нарушение артикуляции речи (замедленная или скандированная речь), гипомимия вплоть до полной амимии («маскообразное лицо»), акатизия, ОД, иногда развитие злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) или, при длительном лечении, развитие поздних дискинезий (ПД) [Maguire GA, 2000].
Важно отметить, что вызванная применением АП акатизия и связанные с нею двигательное и внутреннее психическое беспокойство, напряжение, тревога, психомоторное возбуждение, бессонница, раздражительность — нередко усиливают или обостряют проявления именно тех психических и поведенческих расстройств, которые и были первоначальной причиной назначения АП пожилому пациенту. Это часто приводит к неверной трактовке состояния как «обострения психоза», и к выбору врачом ошибочной тактики дальнейшей эскалации доз АП, что категорически неправильно и опасно [Maguire GA, 2000; Stahl SM, 2013; Беккер Р.А., Быков Ю.В., 2015].
Другими ПЭ, которые у пациентов пожилого и старческого возраста при применении ТАП возникают гораздо чаще, чем у пациентов более молодого возраста, являются чрезмерная седация и сонливость, ортостатическая гипотензия (ОГ) и тахикардия, антихолинергические ПЭ (в частности, запоры, задержка мочеиспускания, парез аккомодации глаз, мидриаз, повышение внутриглазного давления и даже холинолитический делирий или острый паралитический илеус), удлинение интервала QT. Возникновение этих ПЭ при лечении многими ТАП обусловлено тем, что эти препараты являются рецепторно неселективными, и помимо дофаминовых рецепторов подтипа D2 блокируют также многие другие подтипы нейрорецепторов, например гистаминовые H1, адренергические α1, М-холинорецепторы, ионные каналы мозга и сердца [Maguire GA, 2000; Kohen I et al, 2010; Stahl SM, 2013].
Из-за множества вышеперечисленных проблем с безопасностью и переносимостью ТАП в целом, они уже давно не рекомендуются в качестве препаратов первой линии даже для лечения каких-либо психических и поведенческих расстройств у лиц молодого возраста (предпочтение и у них следует отдавать применению ААП). Тем более ТАП ныне не рекомендуются, в связи с особенно плохой переносимостью их пациентами пожилого и старческого возраста, в качестве средств первой линии для лечения психических и поведенческих расстройств в этой возрастной когорте, особенно при наличии деменции [Maguire GA, 2000].
Благодаря лучшему профилю безопасности и меньшему количеству ПЭ, лучшей переносимости, использование ААП вместо ТАП при лечении психических и поведенческих расстройств у пациентов пожилого и старческого возраста становится все более популярным и распространенным в повседневной клинической практике последних десятилетий [Gareri P et al, 2014].
ААП в целом, как подкласс АП, благодаря особенностям своего рецепторного профиля не только вызывают меньшее по сравнению с ТАП количество и менее тяжелые проявления таких ПЭ, как ЭПС, НИДС, нейролептические депрессии, нейролептик-индуцированные КН, но и обладают более высокой по сравнению с ТАП эффективностью в отношении негативных, когнитивных и аффективных симптомов психоза [Meltzer HY, 1999; Ashcroft DM et al, 2002; Barak Y et al, 2002; Gareri P et al, 2014].
В последние десятилетия применение различных ААП стало обычным в США при лечении различных психических и поведенческих расстройств у пациентов пожилого и старческого возраста, в том числе при психозах и нарушениях поведения, связанных с деменцией, несмотря на то, что большинство лекарств этой группы официально одобрены FDA только для лечения шизофрении (некоторые ААП имеют одобрение, например, также для БАР, как кветиапин или луразидон, или для коррекции поведенческих нарушений при расстройствах аутистического спектра, как рисперидон или арипипразол, но ни у одного из ААП в США нет специфического одобрения FDA для лечения психозов и нарушений поведения, связанных с деменцией) [Jeste DV et al, 2005].

Тиаприд как атипичный антипсихотик, хорошо переносимый в геронтологической практике

Тиаприд — это ААП из группы сульфонил-замещенных производных бензамида, который в течение многих лет успешно используется для лечения психомоторного возбуждения, агрессивности и других поведенческих нарушений именно у пациентов пожилого и старческого возраста [Guilmot JL et al, 1981; Canal M et al, 1998; Scatton B et al, 2001].
Подобно другим сульфонил-замещенным бензамидам, своим ближайшим родственникам, таким как сульпирид и амисульприд, тиаприд обладает высокой селективностью к нескольким подтипам дофаминовых рецепторов головного мозга, в частности, D2, D3 и D4 (Ki=77 nM, 128 nM и 209 nM, соответственно), но практически не связывается с дофаминовыми рецепторами подтипа D1, важными для обучаемости и когнитивных функций [Scatton B et al, 2001; Burstein ES et al, 2005; Jean-Martin B, Gainetdinov RR, 2011].
Благодаря тому факту, что пресинаптические «тормозные», ауторегуляторные D2 дофаминовые рецепторы блокируются при более низких молярных концентрациях тиаприда, сульпирида или амисульприда, чем постсинаптические D2 рецепторы, применение низких доз этих ААП приводит к уменьшению пресинаптического «дофаминергического тормоза», и к усилению высвобождения дофамина в синаптическую щель. Частично именно этим механизмом обуславливается известное антидепрессивное действие низких доз указанных ААП, в том числе и тиаприда [Jean-Martin B, Gainetdinov RR, 2011; Stahl SM, 2013; Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2019].
Кроме описанного выше блокирующего влияния на дофаминовые рецепторы подтипов D2, D3 и D4 (вернее, если быть точным — очень слабого парциального агонизма по отношению к ним, так же, как и у других бензамидов), тиаприд также обладает парциальной агонистической активностью по отношению к серотониновым рецепторам 5-HT4 подтипа и антагонизмом по отношению к серотониновым рецепторам 5-HT7 подтипа. Эти рецепторные свойства тиаприда обуславливают такие наблюдаемые в клинической практике его эффекты, как антидепрессивная, анксиолитическая и анальгетическая активность, положительное влияние на циркадные ритмы и фазовую структуру сна, на когнитивные функции пациентов, в том числе на остаточные когнитивные функции пожилых больных с деменциями [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2019].
Тиаприд также слабо связывается с гистаминовыми H1 рецепторами (что обуславливает умеренный его седативный эффект, без чрезмерной сонливости, во всем диапазоне его терапевтических доз, начиная с малых — в отличие от амисульприда и особенно сульпирида, которые в малых дозах склонны давать растормаживающее, активирующее, дезингибирующее действие) и с адренергическими α1 и α2 рецепторами (что обуславливает его слабый или умеренный гипотензивный эффект с низким риском вызывания ОГ). Он не связывается в клинически релевантных концентрациях с мускариновыми или никотиновыми холинорецепторами, бензодиазепиновыми, опиоидными, ГАМК-, глутаматергическими или какими-либо еще подтипами нейрорецепторов, кроме вышеперечисленных [Scatton B et al, 2001].
Редкость вызывания тиапридом ЭПС и акатизии и относительно малая выраженность этих ПЭ в случае их возникновения, а также то, что тиаприд практически не вызывает развития ПД при длительном лечении и даже может быть показан при ПД, развившихся вследствие применения других АП, может объясняться особенностями его механизма действия — а именно, значительно более высокой тропностью тиаприда к D2 рецепторам мезолимбической системы, чем к D2 рецепторам нигростриарной системы, вследствие чего тиаприд даже в высоких дозах занимает менее 75–80% доступных D2 рецепторов стриатума. Кроме того, тиаприд связывается с D2 рецептором ненадолго и быстро освобождает рецептор, и поэтому практически не вызывает или редко вызывает развитие феномена компенсаторной гиперчувствительности D2 рецепторов стриатума, который лежит в основе патогенеза ПД [Stahl SM, 2013; Басов А.Н., 2013; Минко А.И., 2019; Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2019].
В отличие от многих других АП (как ТАП, так и ААП), тиаприд не обладает М-холиноблокирующими или сильными α-адреноблокирующими свойствами. Благодаря этому при лечении тиапридом очень редко возникают свойственные многим другим АП проявления соответствующих ПЭ со стороны ЖКТ (например, запоры или усиление желудочно-пищеводного рефлюкса) и со стороны сердечно-сосудистой системы (например, ОГ, тахикардия). По аналогичным причинам тиаприд не вызывает повышения внутриглазного давления (что очень важно для пожилых больных с глаукомой) или задержки мочеиспускания (что важно для пожилых пациентов с гиперплазией или аденомой простаты) [Пономарева Е.В., 2016].
Другим немаловажным преимуществом применения тиаприда именно в геронтологической популяции является простота механизма его элиминации (большая часть тиаприда выводится с мочой в неизмененном виде, печеночный метаболизм в его элиминации играет пренебрежимо малую роль), что обуславливает очень низкий потенциал развития нежелательных межлекарственных взаимодействий при лечении им. Это же свойство тиаприда позволяет широко применять его в составе комплексной терапии различных психических, психосоматических и соматических заболеваний [Пономарева Е.В., 2016; Минко А.И., 2019].
Тиаприд обладает низкой поведенческой токсичностью, мало влияет на повседневную активность больных. По данным электроэнцефалографии (ЭЭГ), тиаприд не оказывает значимого влияния на нейрофизиологические параметры, такие, например, как индекс уровня бодрствования. Кроме того, тиаприд не оказывает существенного влияния на гипоталамо-гипофизарную гормональную регуляцию (за исключением уровня пролактина) [Пономарева Е.В., 2016].
Лечение тиапридом, в отличие от лечения многими другими АП (как ТАП, так и ААП), редко приводит к клинически значительному увеличению массы тела. В некоторых случаях наблюдалось даже снижение массы тела на фоне лечения тиапридом [Минко А.И., 2019].
Благоприятный профиль ПЭ тиаприда, его хорошая переносимость и высокая безопасность при лечении пациентов пожилого и старческого возраста с психическими и поведенческими нарушениями способствуют улучшению качества жизни пациентов этой возрастной категории [Минко А.И., 2019].
Анализ литературы, посвященной вопросам сравнительной переносимости терапии различными АП, показывает, что главная клиническая особенность, общая для всей группы сульфонил-замещенных бензамидов, — пониженная способность вызывать выраженный ЭПС и повышенная способность вызывать повышение уровня пролактина в крови по сравнению с другими АП — в полной мере относится и к тиаприду [Ястребов Д.В., 2015].
Другие важные отличия тиаприда, обуславливающие высокую его безопасность и хорошую переносимость в популяции пациентов пожилого и старческого возраста с психическими и поведенческими нарушениями, в сравнении с прочими АП — это отсутствие у него неблагоприятного влияния на интервал QT и сердечный ритм, редкость вызывания им синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона и связанных с ним гипонатриемии, полидипсии и отеков, редкость значимой прибавки веса при терапии им, малая выраженность его седативного и гипотензивного действия, низкий потенциал вызывания ЭПС, акатизии, нейролептических депрессий [Stahl SM, 2013; Ястребов Д.В., 2015].

Безопасность и эффективность применения тиаприда в геронтопсихиатрической практике

Исторически первые сообщения об эффективном и безопасном применении тиаприда для лечения психических и поведенческих расстройств у пациентов пожилого и старческого возраста относятся к концу 1970-х годов и принадлежат перу французских авторов (что неудивительно, так как тиаприд был создан и впервые введен в клиническую практику именно во Франции) [Chevaillier G et al, 1978; Aulas JJ, 1979].
Так, в 1978 году Шевалье с соавторами опубликовали результаты открытого проспективного исследования, посвященного изучению эффективности и безопасности клинического применения тиаприда для купирования состояний острого и хронического психомоторного возбуждения, спутанности сознания, поведенческих нарушений (агрессивность, раздражительность, гневливость) и психотических расстройств у пациентов пожилого и старческого возраста с деменциями различной этиологии. В этом исследовании приняли участие 34 пациента данной возрастной категории, в возрасте от 60 до 101 (!) года [Chevaillier G et al, 1978].
Авторы цитируемого исследования сумели показать, что тиаприд у таких пациентов не только высокоэффективен в купировании психомоторного возбуждения, в редукции симптомов психоза и в устранении поведенческих нарушений, но и весьма безопасен и очень хорошо (по их собственной характеристике — даже «превосходно») переносится, даже очень пожилыми пациентами, состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем у которых нередко было довольно плохим и вызывало у врачей обоснованные опасения (например, по поводу риска развития ОГ или риска угнетения дыхания во сне при применении АП) [Chevaillier G et al, 1978].
В другой, чуть более поздней (от 1979 года) работе французских авторов, были описаны результаты перорального назначения тиаприда 10 пациентам пожилого и старческого возраста с дементными состояниями, выраженным психомоторным возбуждением и/или тяжелыми нарушениями поведения (агрессивностью, раздражительностью, гневливостью). Тиаприд у этих пациентов применялся в дозе 300 мг/сут, разделенной на 3 приема по 100 мг. Исследование проводилось на протяжении 30 дней. У 8 из 10 пациентов результаты применения тиаприда оказались отличными, и они смогли возобновить свою прежнюю повседневную деятельность вне стен стационара. У еще двух пациентов тиаприд оказался неэффективным. У всех подвергнутых такому лечению пациентов тиаприд переносился очень хорошо. В частности, он не вызывал чрезмерной дневной сонливости и седации, не вызывал ЭПС и акатизию, проявления ОГ или антихолинергические ПЭ, не нарушал ночной сон, а способствовал его нормализации [Aulas JJ, 1979].
В том же 1979 году другая группа французских авторов показала, что тиаприд может быть эффективным и безопасным средством купирования аффективных нарушений и нарушений поведения, таких как психомоторное возбуждение, агрессивность, раздражительность, враждебность, импульсивность, связанных с наличием у пациента алкогольной зависимости (АЗ) или с проявлениями алкогольного абстинентного синдрома (ААС) у пациентов пожилого возраста. Эффективность и безопасность тиаприда в этой клинической ситуации у пациентов молодого и среднего возраста были показаны ими же годом ранее [Frey-Langerbach F, Lehmann M, 1979].
В 1981 году были опубликованы результаты более крупного (100 участников в возрасте от 60 до 92 лет) открытого проспективного исследования, в котором изучались эффективность и безопасность применения тиаприда у пациентов данной возрастной категории с самыми разными заболеваниями, как неврологическими (разнообразные тики, дискинезии, хорея, гемибаллизм и другие аномальные движения, в том числе вызванные длительным применением леводопы или длительным лечением другими АП, а также старческий тремор, посттравматические головные боли, головные боли напряжения, мигрень), так и психическими (аффективные и тревожные расстройства, бессонница, ипохондрия, истерия, бред, галлюцинации, нарушения поведения, в том числе на фоне деменций различного генеза или врожденной умственной отсталости), и наркологическими (острый ААС, включая алкогольный делирий — «белую горячку») [Miletto G, Julou M, 1981].
Авторы этого исследования сумели показать, что применение тиаприда у пациентов пожилого и старческого возраста по всем этим показаниям не только высокоэффективно, но и безопасно, и что препарат у данной возрастной категории больных очень хорошо переносится (лишь иногда наблюдалась умеренная дневная сонливость, но не было других, более опасных, ПЭ, например, выраженных ЭПС, акатизии или проявлений ОГ) [Miletto G, Julou M, 1981].
В 1982 году была опубликована работа, обобщающая результаты клинического применения тиаприда у 30 пациентов пожилого и старческого возраста с грубыми нарушениями поведения (агрессивностью, раздражительностью, враждебностью, конфликтностью), психомоторным возбуждением, беспокойством, тревожностью или нарушениями сна, находившихся в стационарных условиях. Тиаприд у этих пациентов применялся в дозах от 50 мг/сут до 600 мг/сут, и оказался высокоэффективным и безопасным в купировании всех вышеупомянутых нарушений. Переносимость препарата, по характеристике автора данной работы, была отличной, развития выраженных ПЭ не наблюдалось ни у одного из пациентов, включая тех, кто получал довольно высокие дозы (300–600 мг/сут) [Huck F, 1982].
Годом позднее, в 1983 году, была опубликована работа группы французских авторов, в которой обобщались результаты клинического применения тиаприда у 45 пациентов пожилого и старческого возраста (средний возраст участников данного исследования составлял 82 (!) года), страдавших психомоторным возбуждением, тревожностью, нарушениями сна, различными поведенческими нарушениями (агрессивность, раздражительность, враждебность, конфликтность, подозрительность, неуживчивость) на фоне деменций разного генеза, и получавших ранее, до назначения тиаприда, для лечения этих состояний либо бензодиазепины, либо другие АП (не тиаприд). Тиаприд у этих больных применялся перорально, в дозе от 100 мг/сут (в 2 приема по 50 мг) до 400 мг/сут (в 4 приема по 100 мг либо в 3 приема в режиме 100–100–200), на протяжении 2–4 месяцев [Taillefer SM, Sauvage P, 1983].
Авторы этого исследования показали, что эффект тиаприда в отношении устранения психомоторного возбуждения, тревожности, эмоциональной лабильности, поведенческих нарушений и нарушений сна у подавляющего большинства участников исследования был хорошим или даже «отличным», по их характеристике. Переносимость препарата также была отличной. У многих пожилых пациентов, принявших участие в этом исследовании, перевод на тиаприд вызывал значительное улучшение показателей утренней и дневной активности и бодрствования, улучшение памяти и остаточного когнитивного функционирования, по сравнению с предыдущей терапией (бензодиазепинами и/или другими АП). Развития выраженных ПЭ, таких, как ЭПС, акатизия или проявления ОГ, не наблюдалось [Taillefer SM, Sauvage P, 1983].
В 1984 году еще одна группа французских авторов опубликовала результаты краткосрочного (10 дней) двойного слепого сравнительного рандомизированного контролируемого исследования (РКИ), в котором сопоставлялось влияние на интеллектуально-мнестические показатели высокопотентного бензодиазепинового транквилизатора лоразепама (2 мг/сут) и ААП тиаприда (100 мг/сут) у пациентов старше 60 лет. При этом было показано, что лоразепам, как и положено бензодиазепиновому препарату, оказывает выраженное негативное влияние на память и когнитивные функции пожилых больных, в то время как применение тиаприда приводило даже к улучшению когнитивных функций и памяти у этих пациентов (что неудивительно, так как сегодня мы знаем, что 5-HT7 блокирующие свойства тех или иных ААП ассоциируются с их способностью улучшать память и когнитивные функции, а тиаприд — довольно сильный 5-HT7 блокатор) [Léger JM et al, 1984].
В 1984 году были опубликованы результаты двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ, посвященного изучению эффективности и безопасности применения тиаприда в лечении двигательных, психических и поведенческих нарушений у пациентов с болезнью Хантингтона (БХ), сумевших дожить до пожилого возраста (то есть страдающих относительно «мягкими» вариантами этой болезни, имеющих малое количество патологических повторов в гене белка хантингтина). В этом исследовании приняли участие 29 пожилых пациентов с БХ [Deroover J et al, 1984].
Авторы вышеупомянутого РКИ сумели показать, что применение тиаприда у пожилых больных с БХ эффективно и безопасно, и приводит к значительному уменьшению выраженности как двигательных расстройств (хореиформных гиперкинезов, гемибаллизма), так и психических и поведенческих расстройств, ассоциированных с БХ (депрессия, тревожность, агрессивное или импульсивное поведение, психотические проявления, нарушения сна). Переносимость тиаприда у пожилых пациентов с БХ оказалась очень хорошей, уровень ПЭ был низким [Deroover J et al, 1984].
В 1992 году были опубликованы результаты двойного слепого сравнительного РКИ, посвященного сопоставлению эффективности и безопасности применения тиаприда, хлорпромазина и лоразепама при купировании психических и поведенческих нарушений у пациентов пожилого и старческого возраста [Отчет о клиническом испытании…, 1992].
Авторы этого РКИ сумели показать, что тиаприд, по сравнению с хлорпромазином и лоразепамом, безопаснее и лучше переносится в данной возрастной группе. В частности, тиаприд по сравнению с хлорпромазином вызывал гораздо меньше таких ПЭ, как чрезмерная седация, дневная сонливость, сухость во рту, запоры, задержка мочи, тахикардия, проявления ОГ, ЭПС и акатизия. По сравнению с лоразепамом тиаприд не вызывал миорелаксации, не приводил к падениям, не вызывал чрезмерной дневной сонливости, не оказывал неблагоприятного влияния на память и когнитивные функции пациентов (наоборот, способствовал улучшению этих параметров) [Отчет о клиническом испытании…, 1992].
Аналогичные результаты были получены годом позже, в двойном слепом сравнительном РКИ, в котором сопоставлялась эффективность и безопасность применения тиаприда у пациентов пожилого и старческого возраста с психомоторным возбуждением (ажитацией), поведенческими нарушениями (агрессивность, раздражительность, враждебность, подозрительность, импульсивное поведение, суетливость), тревожностью или нарушениями сна — с применением для лечения этих же расстройств таких альтернативных препаратов, как лоразепам, мепробамат, хлорпромазин, и с применением плацебо. Авторы этого РКИ пришли к выводу, что тиаприд у данной возрастной группы пациентов обладает наилучшим соотношением эффективности и безопасности, по сравнению со всеми изучавшимися альтернативными препаратами [Steele JW et al, 1993].
В 1994 году итальянские авторы опубликовали результаты небольшого (22 пациента) двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ, посвященного изучению эффективности и безопасности применения тиаприда для лечения психозов на фоне деменций различного генеза (состояний, которые в то время нередко называли «инволюционным психозом» или «сенильным психозом») у пациентов пожилого и старческого возраста. Тиаприд в этом РКИ применялся в фиксированной дозе 200 мг/сут. Спустя 3 месяца от начала исследования группа активного лечения, получавшая тиаприд, продемонстрировала значительное улучшение психического состояния и поведения, по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо. Кроме того, была отмечена хорошая переносимость тиаприда пациентами данной возрастной категории, низкий уровень ПЭ [Bettini R et al, 1994].
В 1998 году был опубликован метаанализ, посвященный изучению эффективности и безопасности тиаприда в купировании психомоторного возбуждения (ажитации), поведенческих нарушений (агрессивность, раздражительность, конфликтность, враждебность, суетливость) и симптомов психоза (бред, галлюцинации, растерянность, дезориентация, спутанность сознания, бесцельное блуждание) у пациентов пожилого и старческого возраста с деменциями различного генеза. В этот метаанализ вошли четыре двойных слепых РКИ, охватившие суммарно более 700 пациентов с указанными патологиями [Roger M et al, 1998].
Так, в одном из вошедших в этот метаанализ РКИ с участием 324 пациентов позднего возраста, часть из которых получала тиаприд в дозе от 75 мг/сут до 150 мг/сут, а другая часть получала плацебо на протяжении 28 дней, была продемонстрирована высокая эффективность тиаприда в устранении таких симптомов, как агрессивность, психомоторное возбуждение, бред, галлюцинации, спутанность сознания, растерянность и бесцельное блуждание, по сравнению с плацебо (p=0,027). Переносимость препарата была очень хорошей [Roger M et al, 1998].
В двух других вошедших в этот метаанализ 4-недельных двойных слепых сравнительных РКИ, в которых приняли участие в общей сложности 262 пациента пожилого и старческого возраста с дементными состояниями и психическими и поведенческими нарушениями на фоне деменции, было убедительно продемонстрировано преимущество тиаприда (в дозах от 175 мг/сут до 450 мг/сут в 2–3 приема) над хлорпромазином (в дозах от 18 мг/сут до 112,5 мг/сут в 2–3 приема) как по параметрам эффективности, так и, в особенности, по параметрам безопасности и переносимости. 
В частности, тиаприд вызывал у этих пациентов значительно меньше дневной сонливости и седации, ЭПС и акатизии, сухости во рту, запоров и задержки мочи, тахикардии и проявлений ОГ, чем хлорпромазин, и не вызывал нейролептических депрессий, а, напротив, улучшал настроение больных и способствовал купированию исходно имевшейся депрессивной симптоматики [Roger M et al, 1998].
Наконец, в последнем из вошедших в этот метаанализ четырех двойных слепых сравнительных РКИ эффективность и безопасность тиаприда в фиксированной дозе 400 мг/сут в устранении психических и поведенческих нарушений у пациентов пожилого и старческого возраста с дементными состояниями, сопоставлялась с таковыми параметрами у «мягкого», низкопотентного бутирофенонового АП мелперона, также применявшегося в фиксированной дозе 100 мг/сут. Авторы этого РКИ пришли к выводу, что тиаприд в данной клинической ситуации столь же эффективен, сколь и мелперон, и при этом лучше переносится (в частности, реже вызывает ЭПС и акатизию, ОГ, тахикардию, запоры, слюнотечение) [Roger M et al, 1998].
В 1999 году были опубликованы результаты двойного слепого плацебо-контролируемого сравнительного РКИ с перекрестным дизайном, целью которого было изучить влияние однократного приема тиаприда в дозе 100 мг на скорость психомоторных реакций, память и когнитивные функции у 12 пожилых добровольцев (6 женщин и 6 мужчин, средний возраст: 69+/-3 года), относительно психически и соматически здоровых для своего возраста, в сопоставлении с таковым влиянием однократного приема 1 мг лоразепама (активный контроль) и плацебо [Patat A et al, 1999].
Авторы вышеупомянутого исследования показали, что тиаприд, по крайней мере в исследованной ими дозе 100 мг, в отличие от 1 мг лоразепама не вызывает какого-либо замедления скорости психомоторных реакций, не ухудшает память и когнитивные функции пожилых людей, не оказывает седативного действия ни по субъективным отчетам участников исследования, ни по данным ЭЭГ («индекс уровня бодрствования»). Они сделали вывод, что применение тиаприда у пожилых пациентов безопаснее в отношении влияния на повседневную активность этих пациентов, чем применение бензодиазепинов [Patat A et al, 1999].
В 2001 году другие авторы опубликовали метаанализ двух двойных слепых сравнительных РКИ, посвященных сопоставлению эффективности и безопасности применения тиаприда для купирования психомоторного возбуждения, симптомов психоза и поведенческих нарушений (агрессивности, раздражительности, враждебности, подозрительности) у пациентов пожилого и старческого возраста с деменциями разного генеза, с эффективностью и безопасностью применения в тех же целях двух других АП (галоперидола и мелперона) [Robert PH, Allain H, 2001].
Первое из вошедших в этот обзор двойных слепых сравнительных РКИ было проведено в Германии, включало 176 госпитализированных пациентов с деменциями позднего возраста, психомоторным возбуждением и/или поведенческими нарушениями на фоне деменции, и сравнивало тиаприд с мелпероном. Его авторы показали, что в данной клинической ситуации тиаприд так же эффективен, как и мелперон, и обладает как минимум сопоставимой, если не лучшей, безопасностью и переносимостью по сравнению с мелпероном [Robert PH, Allain H, 2001].
Второе из цитируемых авторами этого обзора двойных слепых сравнительных РКИ было более крупным (306 стационарных пациентов пожилого и старческого возраста с деменциями и с психическими и поведенческими нарушениями на фоне деменции), многоцентровым, международным и включало в себя, наряду с группами активного лечения (группами тиаприда и галоперидола), также группу плацебо-контроля. Лечение во всех трех группах проводилось на протяжении 3 недель (21 календарный день). Авторы этого РКИ показали, что и тиаприд, и галоперидол в данной клинической ситуации значительно эффективнее редуцируют психомоторное возбуждение, проявления психоза (бред, галлюцинации, спутанность сознания), поведенческие нарушения (агрессивность, раздражительность, враждебность, подозрительность), чем плацебо. При этом они также обнаружили, что профиль безопасности и переносимости у тиаприда в данной когорте пациентов был значительно лучше, чем у галоперидола, особенно в плане значительно меньшей частоты и тяжести проявлений ЭПС и акатизии в подгруппе тиаприда, по сравнению с подгруппой галоперидола [Robert PH, Allain H, 2001].
В том же 2001 году были опубликованы результаты еще одного двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ, в котором эффективность и безопасность тиаприда в дозе 150–300 мг/сут (50–100 мг 3 раза в сутки) при купировании психомоторного возбуждения и агрессивности у пациентов пожилого и старческого возраста с деменциями сравнивались с таковыми показателями у плацебо. Автор данной работы показал, что тиаприд в данной клинической ситуации не только гораздо эффективнее плацебо, но и очень хорошо переносится, практически не отличаясь от плацебо по частоте ПЭ. Вероятность возникновения ПЭ в группе тиаприда составляла 7,4%, а в группе плацебо — 5%, данное различие не достигло статистической достоверности [Tsolaki M, 2001].
В 2002 году автор еще одного обзора констатировал, что хорошая переносимость тиаприда пациентами пожилого и старческого возраста, малое количество и слабая выраженность ПЭ при его применении, отсутствие у него значимых межлекарственных взаимодействий позволяют широко использовать тиаприд при лечении психических и поведенческих нарушений позднего возраста, в том числе у пациентов с дементными состояниями. Благоприятный профиль соматической безопасности и межлекарственных взаимодействий делает тиаприд особенно предпочтительным выбором среди АП у тех пациентов данной возрастной категории, которые отягощены наличием многообразных сопутствующих соматических патологий [Lawlor B, 2002].
В 2012 году Л.С. Круглов с соавторами опубликовал результаты открытого проспективного исследования, в котором сравнивались эффективность и безопасность применения при сосудистой деменции с явлениями острой психической спутанности трех разных вариантов терапевтического вмешательства: применения малых доз галоперидола в сочетании с вазоактивной и нейрометаболической терапией, применения тиаприда в сочетании с такой же терапией, и ведением этих пациентов без применения АП (только с использованием вазоактивных и нейрометаболических препаратов). Все набранные в это исследование пациенты были разделены, соответственно, на три группы [Круглов Л.С. с соавт., 2012].
Авторы этого исследования сумели показать, что применение любого из двух АП (тиаприда или галоперидола) в сочетании с вазоактивной и нейрометаболической терапией приводит к более быстрому купированию психомоторного возбуждения и спутанности сознания при сосудистой деменции, чем отказ от применения АП в пользу только вазоактивной и нейрометаболической терапии. Кроме того, они показали также, что тиаприд в этой клинической ситуации был так же эффективен, как и малые дозы галоперидола, но при этом был более безопасен и лучше переносился больными (реже вызывал ЭПС и акатизию, чрезмерную седацию и заторможенность, меньше влиял на показатели артериального давления и ЧСС) [Круглов Л.С. с соавт., 2012].
Годом позднее, уже в 2013 году, А. Н. Басов опубликовал результаты открытого проспективного исследования, посвященного изучению эффективности и безопасности применения тиаприда для лечения двигательных, психических и поведенческих нарушений у пациентов с БХ, доживших до позднего возраста. Тиаприд применялся данным автором в дозах от 300 до 1200 мг/сут, и оказался высокоэффективным в устранении как двигательных нарушений (хореиформные гиперкинезы, гемибаллизм), так и психических и поведенческих нарушений, ассоциированных с БХ (депрессия, агрессивность, раздражительность, импульсивное поведение, психотическая симптоматика, нарушения сна). Несмотря на довольно высокие дозы тиаприда (до 1200 мг/сут включительно) и пожилой возраст больных, переносимость тиаприда у этой категории пациентов оказалась очень хорошей. Возникновение ПЭ при лечении тиапридом БХ регистрировалось редко даже при высоких дозах, а сами ПЭ были слабо или умеренно выраженными. Тяжелых ПЭ не было зафиксировано ни в одном случае [Басов А.Н., 2013].
В 2016 году группа китайских исследователей опубликовала результаты 8-недельного двойного слепого сравнительного РКИ, в котором эффективность и безопасность применения тиаприда (в фиксированной дозе 100 мг/сут) для купирования психических и поведенческих нарушений на фоне деменции у пациентов пожилого и старческого возраста сопоставлялись с эффективностью и безопасностью применения в тех же целях рисперидона (также в фиксированной дозе 2 мг/сут). В этом РКИ приняли участие в общей сложности 108 пациентов позднего возраста с деменциями разного генеза, 54 из которых были рандомизированы к получению рисперидона, а другие 54 — к получению тиаприда [Yuan Y et al, 2016].
Авторы этого РКИ заключили, что тиаприд 100 мг/сут в данной клинической ситуации был более эффективен, чем рисперидон 2 мг/сут (p<0,05), и при этом лучше переносился больными (в частности, тиаприд по сравнению с рисперидоном вызывал меньше ЭПС и акатизии, ОГ и тахикардии, дневной сонливости или чрезмерной седации, не провоцировал появление раздражительности и бессонницы, головных болей, и не вызывал ночного энуреза, который является довольно частым ПЭ рисперидона, особенно у пожилых). Кроме того, тиаприд вызывал менее выраженное повышение уровня пролактина в крови и меньше влиял на массу тела, чем рисперидон [Yuan Y et al, 2016].
В том же 2016 году в Германии были опубликованы результаты постмаркетингового фармакоэпидемиологического исследования, проводившегося в период с 2005 по 2011 годы и посвященного изучению сравнительной безопасности применения различных АП у пациентов пожилого и старческого возраста с дементными состояниями. Как известно, применение любых АП у пациентов пожилого и старческого возраста, и особенно у тех из них, которые страдают различными деменциями, ассоциируется со статистически достоверным сокращением ожидаемой продолжительности жизни и с повышением риска преждевременного летального исхода от любых причин, в том числе — отдельно с повышением риска преждевременного летального исхода от сердечно-сосудистых причин, а также от пневмонии или пролежней. Однако этот риск может быть различным у разных АП, что и вызывает интерес к сбору соответствующей статистики [Schmedt N et al, 2016].
В вышеупомянутом немецком исследовании было обнаружено, что применение тиаприда у пациентов пожилого и старческого возраста, включая пациентов с дементными состояниями (по этой подгруппе анализ проводился отдельно), ассоциируется с меньшим риском преждевременного летального исхода и меньшим сокращением ожидаемой продолжительности жизни больных, чем применение галоперидола, зуклопентиксола, мелперона, клозапина, рисперидона, и сопоставимо по уровню летального риска с такими достаточно безопасными для пожилых пациентов ААП, как малые дозы кветиапина или оланзапина [Schmedt N et al, 2016].
В 2017 году О. В. Лиманкин с соавторами показали, что при купировании состояний острой спутанности сознания или острого психомоторного возбуждения, приступов агрессии у пациентов позднего возраста с дементными состояниями тиаприд не уступает по эффективности и по скорости наступления терапевтического эффекта галоперидолу, но при этом гораздо лучше переносится и более безопасен у этой «соматически и психически хрупкой» категории больных, чем галоперидол. В частности, применение тиаприда характеризуется заметно более низким уровнем встречаемости и меньшей выраженностью ЭПС и акатизии, дневной сонливости и седации, психомоторной заторможенности, ОГ и тахикардии, чем применение галоперидола [Лиманкин О.В. с соавт., 2017].
В то же время эти авторы указали, что, несмотря на благоприятный профиль переносимости и безопасности тиаприда и относительную редкость возникновения серьезных ПЭ при лечении им, у пациентов старше 75 лет, особенно с сопутствующей соматической патологией или с дополнительными экзогенно-органическими вредностями в анамнезе (например, с неоднократными черепно-мозговыми травмами в анамнезе), — требуется особая осторожность, аккуратность и умеренность при подборе дозировок тиаприда [Лиманкин О.В. с соавт., 2017].
Наконец, самое свежее из сообщений, посвященных рассмотрению вопросов эффективности и безопасности клинического применения тиаприда у пациентов пожилого и старческого возраста с различными психическими патологиями, относится уже к 2019 году и принадлежит опять-таки перу российских авторов — Л.С. Круглова и 
А.М. Виткина. Эти авторы констатировали, что хорошая переносимость и благоприятный профиль безопасности тиаприда у психиатрических пациентов данной возрастной категории, относительная редкость возникновения ПЭ при терапии им и их обычно небольшая выраженность, позволяют широко применять тиаприд в амбулаторной геронтопсихиатрической практике, вне стен специализированных отделений стационаров [Круглов Л.С., Виткин А.М., 2019].

Обзор новейших данных по Тиапридалу

В 2015 году известный российский психиатр А. Б. Шмуклер в своем обзоре, посвященном клиническому применению тиаприда, констатировал, что этот препарат является эффективным и безопасным средством лечения различных тиков, хореи разного генеза, синдрома Туретта, в разных возрастных группах — и у взрослых, и у подростков и детей, начиная с 6-летнего возраста, и у пациентов пожилого и старческого возраста [Шмуклер А.Б., 2015].
Отдельно автор отметил, что, в отличие от многих других АП и от метоклопрамида, которые де-факто применяются при лечении тиков и синдрома Туретта в режиме off-label, для тиаприда тикозные расстройства и синдром Туретта являются официально зарегистрированными показаниями к его применению, причем это распространяется как на взрослых, так и на детей и подростков, начиная с возраста 6 лет, и на пациентов пожилого и старческого возраста [Шмуклер А.Б., 2015].
В 2016 году Г. Э. Мазо совместно с Г. В. Рукавишниковым представили детальное описание клинического случая психотической депрессии у 67-летней пациентки с коморбидным хроническим болевым синдромом. В этом случае добавление тиаприда к мощному антидепрессанту (АД) из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) — венлафаксину — оказалось весьма эффективным и в плане потенцирования антидепрессивного эффекта основного препарата, и в плане устранения психотической симптоматики, купирования коморбидного болевого синдрома, и в плане редукции уровня тревожности и нормализации сна. Тиаприд у этой пациентки переносился хорошо, развития каких-либо существенных ПЭ отмечено не было [Рукавишников Г.В., Мазо Г.Э., 2016].
В том же 2016 году Н. Г. Ковальчук в соавторстве с М. Д. Кореловой представили публикацию, в которой обобщили свой собственный многолетний успешный опыт клинического применения тиаприда для купирования психомоторного возбуждения и для устранения или уменьшения выраженности таких нарушений поведения, как агрессивность, раздражительность, суетливость, подозрительность, враждебность, неуживчивость — у пациентов пожилого и старческого возраста с различными деменциями, проходящих лечение в геронтопсихиатрическом отделении стационара [Ковальчук Н.Г., Корелова М.Д., 2016].
Обосновывая свое предпочтение тиаприда перед другими АП для лечения этих состояний у пациентов пожилого и старческого возраста, авторы цитируемой нами статьи привели такие преимущества тиаприда, как хорошая его переносимость у пациентов данной возрастной категории, низкий уровень ПЭ и сравнительно небольшая их тяжесть, в том числе — низкая склонность тиаприда вызывать ЭПС, акатизию, чрезмерную сонливость и седацию, практическое отсутствие у этого препарата склонности вызывать ортостатическую гипотензию и тахикардию [Ковальчук Н.Г., Корелова М.Д., 2016].
По данным авторов этой статьи, дементным больным с психомоторным возбуждением или с выраженными поведенческими нарушениями для их устранения достаточно применения довольно низких доз тиаприда для купирования или существенного ослабления этих симптомов. В их практике максимальная доза тиаприда у пациентов данной категории достигала всего 200 мг/сут. Они рекомендовали при острой спутанности сознания, при выраженной агрессивности, раздражительности, остром психомоторном возбуждении и отказе от перорального приема лекарств начинать лечение тиапридом с его инъекционного введения. При этом они отметили, что терапевтический эффект инъекций тиаприда у пожилых дементных больных наступает очень быстро, уже в первые дни. В их собственной практике применение инъекций тиаприда у данной категории больных обычно требовалось только в первые 2–3 дня, после чего становился возможным перевод пациентов на прием таблеток тиаприда внутрь [Ковальчук Н.Г., Корелова М.Д., 2016].
Продолжение терапии тиапридом в пероральной форме, по данным авторов цитируемой статьи, позволяло уже через 2 недели достичь у подавляющего большинства геронтопсихиатрических пациентов такого уровня редукции психомоторного возбуждения, спутанности сознания, агрессивности и других поведенческих нарушений, который позволял выписать их из стационара для амбулаторного наблюдения и долечивания [Ковальчук Н.Г., Корелова М.Д., 2016].
В том же 2016 году у авторов той статьи, которую мы сегодня рады представить читательскому вниманию, вышел другой обзор, также посвященный клиническому применению тиаприда, но в другой области медицины — а именно, в наркологии. В этой статье мы представили данные, свидетельствующие о высокой эффективности и безопасности применения тиаприда в лечении больных с АЗ на разных стадиях этого тяжелого и социально опасного заболевания [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2016].
В частности, в той нашей статье было показано, что, по имеющимся литературным данным, тиаприд эффективен и безопасен не только в качестве одного из компонентов в комплексном лечении острого ААС, но и в постабстинентном периоде, в качестве средства коррекции неврозоподобных и психопатоподобных нарушений поведения у лиц с АЗ (агрессивность, раздражительность, конфликтность, неуживчивость, враждебность), а также в качестве средства, уменьшающего тревожность, эмоциональную неустойчивость, депрессивные проявления, способствующего улучшению сна и купированию остаточных соматоневрологических, алгических и вегетативных проявлений ААС, которые могут длительно сохраняться и в раннем постабстинентном периоде, и на этапе становления ремиссии у части пациентов с АЗ [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2016].
Кроме того, имеющиеся литературные данные свидетельствуют также о том, что тиаприд, благодаря наличию у него «встроенной» антидепрессивной и анксиолитической активности, может способствовать уменьшению патологического влечения к алкоголю, предотвращению «срывов», уменьшению их длительности и тяжести, количества употребляемого в период «срывов» алкоголя, стабилизации ремиссии у лиц с АЗ [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2016].
В 2017 году Л. С. Круглов с соавторами опубликовали статью, в которой сравнивали динамику изменения уровня BDNF в плазме крови и динамику клинической симптоматики при лечении состояний спутанности сознания у пациентов пожилого и старческого возраста при лечении тиапридом и при лечении кветиапином. При этом они показали, что, хотя лечение тиапридом приводит к менее выраженному повышению концентрации BDNF в плазме, чем лечение кветиапином (а иногда даже приводит к снижению уровня BDNF ниже исходного, который был до начала терапии тиапридом), клинические результаты лечения тиапридом и кветиапином были одинаковы. 
В частности, одинаково выраженной в обеих подгруппах (тиаприда и кветиапина) была тенденция к улучшению когнитивного функционирования больных и к уменьшению депрессивной симптоматики [Круглов Л.С. с соавт., 2017].
В связи с этим авторы цитируемой статьи сделали вывод о том, что тиаприд и кветиапин обладают сопоставимой эффективностью и безопасностью при купировании состояний спутанности сознания, психотических и поведенческих нарушений у пациентов пожилого и старческого возраста, и что тиаприд, несмотря на иногда наблюдавшееся при терапии им снижение уровня BDNF, способен положительно влиять на те мозговые процессы, которые, предположительно, контролируются в том числе и BDNF (когнитивные функции, настроение и др.) [Круглов Л.С. с соавт., 2017].
В 2018 году Г. Е. Сакбаева представила описание редкого клинического случая наследственной (семейной) дискинезии у ребенка, проявляющейся в виде так называемой «фациальной миокимии», или лицевого гемиспазма (безболезненных тонических и клонических сокращений одной половины мышц лица, иннервируемых лицевым нервом). Она привела как данные неврологического осмотра и инструментальных обследований этого пациента, так и данные его генетического обследования, а затем описала положительный эффект применения тиаприда для купирования этой дискинезии [Сакбаева Г.Е. с соавт., 2018].
В том же 2018 году Д. Н. Припутневич опубликовал статью, в которой констатировал, что тиаприд в суточной дозе 150 мг/сут, разделенной на 3 приема по 50 мг, может быть эффективным и безопасным средством коррекции таких поведенческих нарушений, как агрессивность, раздражительность, импульсивность, чрезмерная оппозиционность («непослушание») у детей и подростков с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), который автор, следуя уже устаревшей трактовке, заложенной в МКБ-10, называет «гиперкинетическим расстройством поведения детского возраста» [Припутневич Д.Н. с соавт., 2018].
Самые свежие данные о клиническом применении тиаприда относятся к 2019 году. Так, в 2019 году немецкие авторы опубликовали отчет о результатах небольшого (6 пациентов) открытого проспективного клинического исследования, посвященного изучению эффективности и безопасности применения тиаприда для лечения парасомнических расстройств поведения (снохождения, сноговорения, агрессии во сне и т. п.), которые нередко возникают в REM-фазе сна (фазе сна с быстрыми движениями глаз) у пациентов пожилого и старческого возраста с дементирующими нейродегенеративными заболеваниями, такими, как деменция телец Леви или болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера [Adler G, Mautes AE, 2019].
Авторы этого исследования показали, что тиаприд может быть эффективным и безопасным средством купирования парасомнических расстройств поведения у таких пациентов, хорошо ими переносится, не дает выраженных ПЭ. В частности, у этих больных тиаприд не вызывает усиления паркинсонической или депрессивной симптоматики, проявлений ОГ, дневной сонливости, не ухудшает, а улучшает когнитивное функционирование этих больных и их настроение, способствует улучшению общего качества их жизни [Adler G, Mautes AE, 2019].
В том же 2019 году французскими авторами был опубликован метаанализ, посвященный изучению сравнительной эффективности и безопасности применения тиаприда в комбинации с карбамазепином при купировании острого ААС, в сопоставлении с такими «золотыми стандартами» терапии ААС, как бензодиазепины, фенобарбитал, хлоралгидрат, хлорметиазол (производное тиамина, витамина B1, обладающее снотворными, противосудорожными и анксиолитическими свойствами). Авторы этого метаобзора пришли к выводу, что комбинация тиаприда с карбамазепином при купировании ААС не уступает по эффективности и безопасности бензодиазепинам, и превосходит по параметрам безопасности барбитураты, хлоралгидрат и хлорметиазол, имеющие достаточно узкий терапевтический диапазон [Latifi S, Messer T, 2019].
Важным преимуществом комбинации тиаприда с карбамазепином, по сравнению с бензодиазепинами и барбитуратами, при купировании ААС является то, что тиаприд и карбамазепин, в отличие от бензодиазепинов и барбитуратов, не имеют перекрестной толерантности с алкоголем, и не требуют применения необычно высоких их доз у больных с АЗ [Latifi S, Messer T, 2019].
В том же 2019 году было опубликовано сообщение с описанием клинического случая успешного применения внутривенных инфузий тиаприда для купирования затяжного, резистентного к стандартному лечению, алкогольного делирия [Calero-Mora C et al, 2019].

Заключение

Как видно из приведенных нами данных литературы, препарат Тиапридал является весьма безопасной и при этом высокоэффективной альтернативой применению как ТАП, так и различных других ААП у пациентов пожилого и старческого возраста с различными психотическими и поведенческими нарушениями. Тиапридал хорошо переносится пациентами этой возрастной группы, и при адекватном дозировании редко вызывает у них развитие выраженных ПЭ. В частности, он редко вызывает у этих пациентов развитие выраженных ЭПС или акатизии.
Важными преимуществами применения Тиапридала перед применением других ААП в этой возрастной группе являются также его высокая кардиологическая безопасность (отсутствие у него неблагоприятного влияния на интервал QT или выраженного влияния на массу тела и метаболические параметры, такие, как уровень холестерина, липидный профиль, уровень гликемии), низкий потенциал для развития нежелательных межлекарственных взаимодействий благодаря отсутствию влияния на цитохромы P450 печени, отсутствие у Тиапридала склонности вызывать ОГ, чрезмерную сонливость и седацию или антихолинергические ПЭ, такие, как запоры, парез аккомодации, задержка мочеиспускания, лекарственный (холинолитический) делирий, благодаря высокой селективности Тиапридала по отношению к дофаминовым рецепторам и практически полному отсутствию взаимодействия этого препарата с H1 гистаминовыми, α1 адренергическими, М-холинергическими рецепторами (эти рецепторные взаимодействия как раз и обуславливают соответствующие ПЭ у ТАП и у других ААП).
Другими достоинствами Тиапридала, обуславливающими целесообразность его более широкого применения у пациентов пожилого и старческого возраста с психотическими и поведенческими нарушениями, являются его положительное влияние на когнитивные функции, сон и циркадные ритмы у этих пациентов, обусловленное наличием у препарата 5-HT7 блокирующих свойств, а также наличие у него «встроенной» антидепрессивной, анксиолитической и анальгетической активности (что немаловажно в свете высокой распространенности болевых синдромов различного генеза в позднем возрасте, а также распространенности депрессий позднего возраста).
Помимо этого, мы также представили в данной статье новые данные о применении Тиапридала в разных клинических ситуациях (не только в геронтологии), появившиеся в научной литературе после 2015 года.