Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2020

The use of Metadoxil® in the treatment of acute and chronic alcohol use disorders (a literature review with author’s comments)

Yu.V. Bykov1, R.A. Bekker2
1  Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310;
2 David Ben-Gurion University in Negev.8410501, Israel, Be'er Sheva.

Abstract
Metadoxil® (metadoxine) is a synthetic derivative (ion pair or complex) of two important biomolecules — pyridoxine (vitamin B6) and L-pyroglutamate (L-PGA), which is also known as L-pyrrolidone carboxylate (L-PCA).
Pyridoxine is a precursor of pyridoxal phosphate (the active coenzyme form of vitamin B6), which is necessary for the functioning of many important enzymes in the human body. So, in particular, pyridoxal-dependent enzymes are involved in the metabolic neutralization of alcohols and ketones (including ethanol and acetone), in the biosynthesis of important neurotransmitters such as serotonin, dopamine, norepinephrine, adrenaline and γ-aminobutyric acid (GABA), glutamate. Pyridoxal phosphate is also involved in the process of amino acid transamination and in the neutralization of the final nitrogenous products of amino acid metabolism. Such processes are disturbed in hepatic encephalopathy and in alcoholic liver damage. In addition, pyridoxal phosphate prevents the inactivation of adenosine triphosphoric acid (ATP) by acetaldehyde.
In turn, L-PCA is an important component of food coming from outside. It is also formed endogenously in the body from γ-glutamyl dipeptides, with the formation of L-PCA and free amino acids. L-PCA plays a role in the biosynthesis of many important neuroactive molecules. In particular, it stimulates de novo biosynthesis of purines and ATP, increases γ-glutamyl transferase activity in the liver and brain, and the content of reduced glutathione in these tissues. PCA also has strong antioxidant properties.
Such a wide spectrum of biological activity determines the clinical efficacy of Metadoxil® in both acute and chronic alcohol intoxication and in alcohol use disorders. In this article we describe in detail the existing evidence base for its use in these diseases.
Keywords: metadoxine, Metadoxil, pyridoxine, pyridoxal phosphate, L-pyroglutamate, L-pyrrolidone carboxylate, alcoholism, alcohol intoxication
For citation: Yu.V. Bykov, R.A. Bekker. The use of Metadoxil® in the treatment of acute and chronic alcohol use disorders (A literature review with author’s comments). Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2020; 5: 32–35.

Введение

Метадоксил® — это известное с начала 1980-х годов синтетическое комплексное соединение (ионная пара) двух важных биомолекул — пиридоксина (витамина B6) и L-пироглутамата (L-ПГА), известного также как L-пирролидон-карбоксилат (L-ПКА) [Иванец Н.Н. с соавт., 2005].
Витамин B6 в различных формах (пиридоксин, пиридоксаль или пиридоксамин) содержится во многих продуктах питания — злаках, рыбе, крахмалистых овощах, фруктах (кроме цитрусовых), яичных желтках и свинине [Vedrina-Dragojević I, Sebecić B, 1994; Esteve MJ et al., 1998; Stover PJ, Field MS, 2015]. В свою очередь, L-ПКА относится к не протеиногенным (то есть не входящим в состав белков или пептидов) природным аминокислотам и встречается в таких продуктах, как пармезан и йогурт [Mucchetti G et al, 2000; Mochizuki T et al, 2014].
С начала 1980-х годов резко активизировались исследования, посвященные изучению биологической активности и клинической эффективности витаминов и витаминоподобных соединений (в том числе химически модифицированных аналогов природных витаминов) при заболеваниях, не относящихся к гиповитаминозам [Stahl SM, 2013; Ruiz P, 2017].
Клинически Метадоксил применяют во многих странах для лечения пациентов с острой и хронической алкогольной интоксикацией (АИ), алкогольной зависимостью (АЗ), в том числе в комплексной терапии острого алкогольного абстинентного синдрома (ААС), и для снижения патологического влечения к алкоголю, стабилизации ремиссии и улучшения ее качества [Intaschi G et al, 1989; Corsini G et al, 1992; Shpilenya LS et al, 2002].

Применение Метадоксила при лечении острой и хронической алкогольной болезни

При острой алкогольной интоксикации
Метадоксил, влияя на активность ферментов, принимающих участие в метаболизме алкоголя и ацетальдегида (алкогольдегидрогеназы и ацетальдегиддегидрогеназы), укорачивает T1/2 этанола и ацетальдегида и повышает их выведение с мочой как у здоровых добровольцев после приема пробной дозы алкоголя, так и у пациентов с АЗ, в том числе у пациентов с алкогольной комой, и лиц с острой передозировкой алкоголя [Di Ilio C et al, 1982; Pellegrini–Giampietro DE et al, 1989; Giampietro DE et al, 1989; Addolorato G et al, 2003; Vonghia L et al, 2008].
Результаты двух двойных слепых РКИ от 2002 и 2003 гг. свидетельствовали, что однократное адъювантное введение Метадоксила (300 мг в/в) уменьшало степень острой АИ, как минимум, на одну ступень стандартной шкалы тяжести у большинства пациентов, по сравнению с результатами при стандартном лечении (поливитамины, инфузионные электролитные и коллоидные растворы, при необходимости — бензодиазепиновые транквилизаторы или антипсихотики для коррекции психических и поведенческих нарушений) [Díaz Martínez MC et al, 2002; Weber FR et al, 2003].
Аналогичные результаты были получены и российскими авторами. Так, в 2002 г. Л. С. Шпиленя с соавт. опубликовали результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ, посвященного изучению эффективности и безопасности применения Метадоксила, по сравнению с плацебо, при купировании проявлений острой АИ [Shpilenya LS et al, 2002].
В этом РКИ приняли участие 58 пациентов с АЗ обоего пола, находившиеся в состоянии острой АИ различной тяжести на момент проведения исследования. Все они были рандомизированы на две группы по 29 человек. Одна группа (контрольная) получала внутривенно плацебо (изотонический раствор хлорида натрия). Другая группа (исследуемая) получала Метадоксил в дозе 900 мг в/в однократно [Shpilenya LS et al, 2002]. Применение Метадоксила приводило к значительному укорочению T1/2 этанола и ацетальдегида в плазме крови и ускорению их элиминации, по сравнению с применением плацебо. Среднее время до начала восстановления нормального уровня сознания сократилось с 2 часов 20 минут при применении плацебо (инфузия изотонического раствора хлорида натрия), до 57 минут (p=0,013) при применении Метадоксила [Shpilenya LS et al, 2002].
Другими авторами также отмечена более высокая скорость восстановления нормального уровня сознания у пациентов с острой АИ, получавших в составе комплексной терапии Метадоксил, по сравнению с пациентами, получавшими вместо Метадоксила плацебо (средняя скорость протрезвления составляла, соответственно, менее 1 ч в группе Метадоксила и более 2 ч в группе плацебо) [Иванец Н.Н. с соавт., 2005; Shpilenya LS et al, 2002].
Дополнительный положительный эффект Метадоксила заключается также в предотвращении взаимодействия этанола и ацетальдегида с белками и денатурации и свертывания белков под их воздействием. Таким образом, он снижает системную токсичность этанола и ацетальдегида, уменьшает последствия острой АИ, в том числе для печени и ЦНС. Кроме того, под влиянием Метадоксила метаболизм алкоголя частично направляется по «атипичному» пути с формированием менее токсичных высших спиртов и кетонов (в сторону удлинения углеродной цепочки), а не ацетальдегида и уксусной кислоты с последующим повреждением ДНК и белков и развитием ацидоза [Иванец Н.Н. с соавт., 2005; Shpilenya LS et al, 2002].
Известно также, что алкоголь даже при однократном приеме провоцирует различные психические нарушения, особенно у изначально предрасположенных к этому лиц. Помимо патологического опьянения с характерными для него агрессивностью и расторможенностью влечений и последующей полной или частичной амнезией, известны и другие негативные последствия (даже при однократном его приеме у лиц без АЗ) — панические атаки, тревожные состояния, депрессивные эпизоды, эпизоды деперсонализации-дереализации [Ruiz P, 2017]. Доказано депрессогенное и анксиогенное действие алкоголя, несмотря на часто наблюдаемый при его приеме кратковременный эйфоризирующий и анксиолитический эффект [Ruiz P, 2017].
Метадоксил, благодаря своему влиянию на обмен различных нейромедиаторов, оказывает выраженное анксиолитическое, антипаническое и антидепрессивное действие при депрессивных и тревожных состояниях, панических атаках на фоне острой АИ. Это наблюдается как в экспериментальных моделях острой АИ на животных, так и в клинической практике [Laprevote-Heuilly MC, Larcan A, 1981; Santoni S et al, 1989; Moroni F et al, 1987; Shpilenya LS et al, 2002; Di Miceli M, Gronier B, 2018].

При остром алкогольном абстинентном синдроме

Метадоксил активно влияет на различные нейромедиаторные системы, принимающие участие в развитии ААС, в частности, ГАМКергическую, глутаматергическую и моноаминергические системы, обладает дезинтоксикационными, антиоксидантными, нейропротективными и гепатопротективными свойствами. Кроме того, он способен восполнять нередко имеющийся у пациентов с ААС дефицит витамина B6, а также улучшать когнитивные функции и уменьшать депрессию и тревогу. Эти свойства послужили теоретическим основанием для попытки использования Метадоксила в качестве адъювантного средства в составе комплексной терапии ААС [Calabrese V et al, 1986; Carboni MA, Corsa R, 1987; Bono G et al, 1991].
Ранее было показано, что адъювантное применение в составе комплексной терапии ААС Метадоксила (900 мг в/в в 2 раза в сутки) ассоциируется с более выраженным улучшением когнитивных функций пациентов с ААС (особенно показателей кратковременной памяти) и с меньшей частотой развития алкогольного делирия и посталкогольной амнезии («корсаковского синдрома»), по сравнению с адъювантным применением витамина B6 (пиридоксина гидрохлорида) в дозе 50 или 100 мг/сут [Carboni MA, Corsa R, 1987].
Позднее, в 1991 г., были опубликованы результаты двойного слепого сравнительного РКИ, посвященного изучению эффективности и безопасности адъювантного применения Метадоксила, в сопоставлении с пиридоксина гидрохлоридом (витамином B6) в составе комплексной терапии ААС. В группе Метадоксила пациенты получали этот препарат в дозе 900 мг/сут в/в на протяжении 10 дней. 
В группе пиридоксина гидрохлорида пациенты получали витамин B6 в дозе 40 мг/сут в/в на протяжении 10 дней. Кроме того, в обеих группах предусматривалось стандартное лечение ААС, в частности производное бензодиазепина бромазепам [Bono G et al, 1991].
Авторам этого РКИ удалось показать, что адъювантное применение Метадоксила приводит к значительно более быстрому снижению соматовегетативных, алгических и психических (депрессия, тревога, бессонница, патологическое влечение к алкоголю) проявлений ААС, по сравнению с адъювантным применением пиридоксина гидрохлорида. Кроме того, в группе пациентов, получавших Метадоксил, также оказалась ниже средняя суточная потребность в бензодиазепинах (бромазепаме). Авторы предположили, что этот эффект вызван, в первую очередь, положительным влиянием Метадоксила на ГАМКергическую нейропередачу, уменьшающим потребность в бензодиазепинах [Bono G et al, 1991]. Они сделали вывод, что Метадоксил служит эффективным и безопасным адъювантным средством в составе комплексной терапии при купировании ААС, хорошо переносится и имеет преимущество в эффективности перед пиридоксина гидрохлоридом. Применение Метадоксила, по их заключению, может облегчить и ускорить течение ААС и снизить потребность в бензодиазепинах [Bono G et al, 1991].
В 1996 г. были опубликованы результаты двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ по эффективности амбулаторной пероральной монотерапии Метадоксилом в лечении наиболее легких форм ААС, не требующих назначения бензодиазепинов или других психотропных препаратов. Пациенты с легкими формами ААС, получавшие монотерапию Метадоксилом в дозе 1500 мг/сут перорально (500 мг 3 раза в сутки), имели более высокую вероятность успешной амбулаторной детоксикации (купирования ААС без срыва и возвращения к употреблению алкоголя, а также без осложнений, потребовавших госпитализации и/или назначения психотропных препаратов), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (44,8% против 21,6%; p <0,004) [Guerrini I et al, 2006].
Авторы этого исследования сделали вывод, что Метадоксил может быть эффективен и безопасен не только в составе комплексной купирующей терапии при среднетяжелых и тяжелых формах ААС, но и в качестве монотерапии (в том числе перорально) при более легких формах ААС, не требующих применения психотропной терапии [Guerrini I et al, 2006].
Важно, что амбулаторная монотерапия Метадоксилом легких форм ААС не только облегчает и ускоряет протекание ААС и снижает риск возникновения осложнений, требующих госпитализации и/или присоединения психотропной терапии, но и снижает патологическое влечение к алкоголю и риск срыва непосредственно в процессе детоксикации, повышает вероятность успешного завершения детоксикации в амбулаторном режиме [Guerrini I et al, 2006].

Для стабилизации ремиссии при алкогольной зависимости

Метадоксил не только влияет на различные нейромедиаторные системы, участвующие в формировании патологического влечения к алкоголю, но и ускоряет метаболизм этанола и ацетальдегида, укорачивая продолжительность и уменьшая выраженность алкогольной эйфории. Это позволило рекомендовать Метадоксил для стабилизации ремиссии и профилактики рецидивов АЗ [Bono G et al, 1991].
Безопасность и эффективность Метадоксила для увеличения сроков ремиссии и предотвращения рецидивов АЗ подтверждаются целым рядом РКИ и метаанализов [Bono G et al, 1991; Rizzo A et al, 1993; Guerrini I et al, 2006; Leggio L et al, 2011]. Важно отметить, что применение Метадоксила для профилактики рецидивов АЗ сопровождается не только снижением выраженности патологического влечения к алкоголю, но и уменьшением постабстинентной депрессии и тревожности, а также улучшением когнитивных функций, прежде всего — улучшением показателей кратковременной памяти. Это связывают как с влиянием Метадоксила на нейромедиаторный обмен, так и с его антиоксидантными, антисвободнорадикальными и нейропротективными свойствами [Bono G et al, 1991; Addolorato G et al, 2003].
Способность Метадоксила улучшать когнитивные функции у пациентов с АЗ, особенно кратковременную память, связывают с его воздействием на холинергическую, ГАМКергическую и глутаматергическую системы, а его антидепрессивное и противотревожное действие — с его влиянием на биосинтез моноаминов (серотонина, дофамина, норадреналина) [Sinforiani E et al, 1990; Wei IL et al, 1999; Addolorato G et al, 2003]. Такой вывод был сделан по результатам двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ, где сравнивали краткосрочную эффективность и безопасность Метадоксила в сопоставлении с плацебо для профилактики рецидивов АЗ [Guerrini I et al, 2006].
В исследовании приняли участие 160 пациентов с разными стадиями АЗ. Из них 80 человек были рандомизированы в группу Метадоксила, и еще 80 человек — в группу плацебо. Исследование проводили на протяжении 3 мес. Было показано, что применение Метадоксила приводит к статистически достоверному снижению патологического влечения к алкоголю и успешному трехмесячному поддержанию полной трезвости почти у половины пациентов (44,8%), в то время как в группе плацебо этот показатель был вдвое ниже и составил 22,1%. Кроме того, в группе Метадоксила также отмечались достоверно более низкие показатели постабстинентной депрессии и тревоги и лучшие показатели «печеночной биохимической панели», по сравнению с группой плацебо [Guerrini I et al, 2006].
Авторы РКИ сделали вывод, что Метадоксил служит эффективным и безопасным средством профилактики рецидивов при АЗ. Кроме того, они также констатировали, что Метадоксил имел два важных преимущества для профилактики рецидивов АЗ перед налтрексоном и дисульфирамом. В отличие от последних, Метадоксил характеризуется антидепрессивными и гепатопротекторными свойствами [Guerrini I et al, 2006].

Заключение

Как видно из приведенных нами данных литературы, Метадоксил обладает широким спектром клинической эффективности при лечении острой и хронической алкогольной болезни. Он эффективен в комплексном лечении АЗ на всех ее этапах — как на этапе купирования острой АИ, так и на этапе купирования острого ААС, и на этапе стабилизации ремиссии.