Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2007

В ряде экспериментальных исследований изучены изменения в гиппокампе у пациентов, страдающих депрессией. В результате получены доказательства значимой связи депрессии с атрофией гиппокампа, подавлением нейрогенеза и существенным сокращением количества глиальных клеток. Гиппокамп участвует в процессах приобретения знаний, а также в регуляции памяти и внимания. Недавно было показано, что признаки атрофии появляются довольно рано, уже во время первого депрессивного эпизода, и неуклонно нарастают по мере увеличения продолжительности и числа эпизодов депрессии. Наконец, в разных экспериментальных исследованиях установлены изменения церебрального кровотока в пораженных регионах мозга и колебания в метаболизме глюкозы  – основного энергоносителя для нервных клеток. Более того, выявлена гипертрофия в структурах миндалевидного тела, которые, как хорошо известно, участвуют в контроле эмоций, страха и тревоги. Признаки такой гипертрофии появляются рано, уже во время первых депрессивных эпизодов. Гипертрофия миндалевидного тела может быть транзиторной и сменяться гипотрофией на стадии более активного течения заболевания.
   В исследованиях с применением методов функциональной визуализации головного мозга показана активация миндалевидного тела на фоне негативных аффектов, таких как подавленность и тревога. Также выявлено снижение метаболизма и объема на уровне префронтальной коры – структуры, участвующей в процессах анализа ситуации и проявления инициативы.
   Многочисленные экспериментальные данные свидетельствуют о структуральных изменениях в головном мозге у пациентов с депрессией. В исследованиях с применением методов компьютерной визуализации и посмертных анализов установлены высокоспецифичные микро- и макроскопические изменения в некоторых лимбических и нелимбических корковых системах.
   Результаты исследований методами компьютерной визуализации подкрепляются данными посмертных морфометрических анализов, в которых показана редукция глиальной и нейрональной плотности, а также сокращение терминальных отростков дендритов в определенных структурах, таких как фронтальная кора. Эти наблюдения в совокупности с результатами ряда преклинических исследований последовательно опровергают прежние гипотезы в области патофизиологии депрессии, основанные исключительно на дисбалансе нейротрансмиттеров в синаптической щели. Моноаминергическая гипотеза обнаружила свою ограниченность. Это дает возможность разработки новых патофизиологических теорий, объясняющих депрессию как следствие нарушений церебральной пластичности в регионах, связанных с регуляцией настроения и эмоций. В качестве главного аргумента против моноаминергической теории можно привести хорошо известные пространственно-временные соотношения в терапии: почему, несмотря на мгновенное действие, оказываемое на моноаминергический синапс и концентрацию нейротрансмиттеров в синаптической щели, антидепрессанты проявляют свой терапевтический эффект лишь через несколько дней или даже недель после начала терапии? Почему существуют лишь умеренные корреляции между уровнями нейротрансмиттеров, например 5-HT, и колебаниями настроения? И почему некоторые эффективные средства терапии депрессии не оказывают существенного влияния на синаптическую передачу? Ответы на эти вопросы следует искать в данных по роли нейропластичности в длительной регуляции и стабилизации аффективных колебаний, возможно, в связи с внутриклеточными посредниками, участвующими в регуляции экспрессии генов, вовлеченных в нейротрофические процессы. Одновременно были проведены клинические эксперименты на разных моделях депрессии у животных, направленные на тщательное изучение патофизиологии этого расстройства.

   Особо следует отметить одну из этих моделей, которая внесла большой вклад в концептуальный пересмотр патофизиологии депрессии в последние годы. Эта модель основана на парадигме психосоциального стресса в контексте доминантных/подчиненных отношений у тупайи. Анатомические аномалии, такие как уменьшение объема гиппокампа, установленные у пациентов с депрессией, также выявляются у животных, используемых в этой модели депрессии. Такие модели становятся исключительно важными, когда необходимо оценить действие фармакологических средств, потенциально эффективных в терапии депрессии: у пациентов с депрессией невозможно провести гистологический анализ кортиколимбических аномалий . С другой стороны, у лабораторных животных легко наблюдать эффекты длительного применения антидепрессантов, таких как коаксил, которые способны корректировать клеточные, структуральные и метаболические нарушения:

•    в работе Czeh и Fuchs (Proc Natl Aad Sci., USA, 2001) показано достоверное восстановление объема и нейрогенеза  в гиппокампе;
•    в исследовании Chattarji (Neuroscience, 2004) установлен профилактический эффект коаксила в отношении гипертрофии дендритов в области миндалевидного тела .

   Коаксил в отличие от СИОЗС корректирует связанные с депрессией нарушения в нейрональных связях, редуцированных вследствие депрессии. В конечном итоге эти данные подтверждают предположение о благоприятном влиянии антидепрессантов на выживаемость клеток и обеспечивают исследователям клеточный и нейрохимический базис для оценки эффектов терапии антидепрессантами в контексте уже известных структуральных и синаптических нарушений в головном мозге депрессивных пациентов. Эффективность антидепрессантов является результатом их корректирующего влияния на серии функциональных и структуральных аномалий пластичности в структурах головного мозга, участвующих в регуляции эмоций и настроения. Факты таковы: выявляется все больше и больше взаимосвязанных элементов, позволяющих утверждать, что пластичность головного мозга взрослого человека характеризуется значительно более высокой интенсивностью, чем это предполагалось в прошлом.
   Нейрогенез и реконструкция синаптических поверхностей представляют собой непрерывный феномен (у здоровых лиц). В последних исследованиях показано, что реконструкция и функциональные нарушения в определенных регионах головного мозга относятся к облигатным факторам депрессивного заболевания. Именно на основе этих данных сформировался новый подход к пониманию патофизиологии депрессии: гипотеза нейропластичности.
   Подтверждения этой гипотезы, основанные на полученных в последнее время данных сканирования мозга, гистопатологических исследований и экспериментальных моделях депрессии, определяют необходимость доказательства способности антидепрессантов улучшать нейропластичность. Среди наиболее убедительных исследований самые веские доказательства были получены при изучении коаксила. В сериях исследований получены подтверждения нейробиологических свойств коаксила – антидепрессанта, который не оказывает существенного влияния на обратный захват серотонина и норадреналина, и установлен достоверный эффект этого препарата на структуральную и функциональную пластичность в регионах головного мозга, участвующих в регуляции настроения и эмоций.
   Результаты ряда исследований получили подробное освещение в опубликованной недавно статье B.S.McEwen и J.P.Olie (“Neurobiology of mood, anxiety and the emotions revealed by the study of a unique antidepressant: STABLON”, Molecular Psychiatry, 2005), в которой представлены все нейробиологические свойства коаксила, реализующиеся следующим образом.
   Гиппокамп:

•    предотвращает атрофию дендритов в гиппокампе
•    восстанавливает объем гиппокампа
•    нормализует концентрацию N-ацетиласпартам-маркера клеточного метаболизма
•    восстанавливает нейрогенез в гиппокампе
•    восстанавливает способность к нейрональному возбуждению в корково-гиппокампальных синапсах
•    снижает уровень апоптоза (запрограммированную смерть клеток) в гиппокампе

   Миндалевидное тело:

•    предотвращает гипертрофию дендритов

   Височная кора:

•    снижает уровень апоптоза

   Интересным представляется тот факт, что гипотеза нейропластичности позволяет объяснить некоторые клинические данные: аномальные изменения нейропластичности в гиппокампе, коре и миндалевидном теле могут рассматриваться как основа для различных симптомов, которые часто выявляются у больных депрессией (мнестический дефицит, тревога, агрессивное поведение).
   Результаты клинических исследований подтверждают эффективность коаксила как при кратковременной (шкала MADRS, доли респондеров, шкала CGI), так и при длительной терапии. Воздействуя на структуры головного мозга (гиппокамп, префронтальная кора и миндалевидное тело), коаксил способствует быстрому восстановлению интеллектуальных функций, таких как способность к концентрации внимания и воспоминаниям. Пациенты лучше контролируют свои эмоции, у них снижается тревога и потребность в анксиолитических средствах. Наконец, в результате нейропротективного эффекта коаксил снижает вероятность обострений и рецидивов депрессии . Благоприятное действие коаксила на нейропластичность и более глубокое понимание клинических фактов благодаря теории нейропластичности подтверждают целесообразность нового подхода к патофизиологии депрессии.