Информация предназначена только для профессионалов в области здравоохранения.
Вы можете зайти как пользователь социальных сетей
ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН, Москва
Материал, методы и дизайн исследования Исследование проведено по специально разработанному протоколу в соответствии с современными стандартами GCP у 33 больных (19 женщин и 14 мужчин) в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст 37,6 года) с ГТР по диагностическим критериям DSM-IV, с выраженностью тревожных нарушений, превышавшей 17 баллов по шкале оценки выраженности тревоги Гамильтона, благополучных по своему соматоневрологическому статусу, не принимавших на протяжении не менее 1 нед до начала исследования лекарственных средств, обладающих психотропной активностью, и подписавших информированное согласие на участие в исследовании. Больные, получавшие ранее психотропные препараты, проходили 7-дневный период “отмывки”. Дизайн исследования включал предварительный 7-дневный и заключительный 10-дневный этапы приема плацебо-препарата, предназначенные для выявления и исключения на предварительном этапе плацебо-чувствительных больных и анализа формирования синдрома отмены после прекращения лечения. Продолжительность исследования монотерапии активным препаратом составляла 30 дней с фиксированной периодичностью регистрации параметров состояния больных – до начала приема препарата, на 3, 7, 14, 21 и 30-й дни курсовой терапии. Афобазол и диазепам применяли в суточной дозе 30 мг, разделенной на 3 приема по 10 мг. В случаях появления синдрома отмены предусматривали возвращение к приему препарата с постепенным уменьшением его дозы и последующей отменой. Включение больных в основную и контрольную группы осуществляли методом стратификационной рандомизации с использованием таблицы равномерно распределенных чисел, что обеспечивало репрезентативность групп и их сопоставимость. Основная группа составила 20, группа сравнения – 10 больных. При обследовании больных использовали шкалу тревоги Гамильтона [40], позволяющую количественно оценить выраженность тревожных нарушений; шкалу адаптации Шихана [50], предназначенную для самооценки больными направленности и выраженности изменений состояния в процессе терапии; шкалу общего клинического впечатления [43] с врачебной оценкой выраженности заболевания и изменений состояния (CGI-I и CGI-S); опросники, регистрирующие побочные эффекты, их тяжесть и связь с проводимым лечением, выраженность и частоту проявлений синдрома отмены. Для учета возможного влияния афобазола на соматическое состояние больных регистрировали частоту сердечных сокращений, артериальное давление (АД), результаты общих и биохимических анализов крови (АСТ, АЛТ, билирубин, креатинин крови), анализов мочи, ЭКГ. Основным критерием оценки эффективности явились данные о выраженности тревоги по шкале Гамильтона, дополненные показателями шкалы адаптации Шихана и шкалы общего клинического впечатления. Оценку безопасности лечения проводили по частоте нежелательных побочных явлений, их выраженности, серьезности, длительности и возможной связи с терапией. В связи с необходимостью проведения множественных сравнений неколичественных показателей использованы возможности компьютерной программы ПРИНН [22], относящейся к “системам поддержки принятия решений в условиях неопределенности” [14]. Статистический анализ результатов исследования проводили с использованием точного критерия Фишера, критерия Уилкоксона. Сравнительную эффективность афобазола и диазепама по шкале тревоги Гамильтона оценивали по критерию Крускала–Уоллиса (обобщенный вариант критерия Манна–Уитни, непараметрический аналог однофакторного дисперсионного анализа), по шкале адаптации Шихана и шкале общего клинического впечатления – с помощью доверительного интервала для разницы долей; сравнительную оценку частоты нежелательных побочных эффектов, а также частоты и степени выраженности синдрома отмены – с помощью доверительного интервала долей и разницы долей. На скрининговом этапе из исследования был исключен 1 больной в связи с повышенными показателями АЛТ и АСТ в биохимическом анализе крови. На этапе приема плацебо в связи со значительным улучшением психического состояния были исключены из исследования 2 больных. Рандомизированы 30 больных. Полный курс терапии активным препаратом прошли 28 пациентов: в основной, получавшей афобазол группе – все 20 больных, в контрольной, получавшей диазепам группе – 8 больных. Из-за развившихся на 3–4-й неделе приема диазепама выраженных явлений заторможенности, сонливости и нарушений координации движений, сочетающихся с низкой эффективностью, были исключены из исследования 2 больных. Одна больная, завершив курсовую терапию диазепамом, не прошла полностью заключительный 10-дневный этап приема плацебо в связи с возникшими проявлениями синдрома отмены и возобновлением приема препарата. Дозы афобазола у всех больных основной группы сохранялись на одном уровне (30 мг в сутки) на протяжении исследования. В контрольной группе у 7 больных суточная доза диазепама составляла 30 мг, у 3 больных в связи с выраженной седацией суточная доза была снижена до 15–20 мг – у 2 – c 3-го дня и у 1 – с 21-го дня терапии. До проведения рандомизации и начала терапии афобазолом и диазепамом основная и контрольная группы больных по основным показателям, отражающим выраженность заболевания (CGI-I) и тревоги (суммарный балл по шкале тревоги Гамильтона), были сопоставимы. Показатели выраженности заболевания значительной тяжести в основной и контрольной группах отмечены в 15 и 10% наблюдений соответственно, средней тяжести – в 80% в обеих группах и легкой степени – в 5 и 10% наблюдений, суммарный балл по шкале тревоги Гамильтона в основной группе составлял 28,5±6,3 балла, а в контрольной – 29,4±6,42 балла. Тревожные состояния у всех включенных в исследование больных развились на фоне индивидуально значимой психотравмирующей ситуации. Существенная роль психоэмоциональной травмы в патогенезе ГТР подчеркивалась рядом исследователей, объяснявших ее выявляемой в анамнезе этих больных повышенной чувствительностью к травмирующим событиям в отличие от нетревожных пациентов контрольных групп [45]. Подтверждением этого является наличие в анамнезе у 26,6% больных изученной выборки реактивно обусловленных психических нарушений – неврастении (1 больной), тревожного нарушения с паническими расстройствами (2 больных), расстройства адаптации в виде смешанной тревожной и депрессивной реакции (4 больных) и легкого депрессивного расстройства (1 больной), а также в 10% наблюдений, характерных для пациентов с ГТР коморбидных личностных расстройств ананкастной структуры и круга сенситивной шизоидии с чертами зависимости [45].
Результаты Терапевтическая динамика психического состояния у больных, получавших афобазол, характеризовалась выявляемой с первых дней конгруэнтной редукцией эмоционально-гиперестетической (напряженность, тревога, раздражительность, расстройства засыпания, аффективная лабильность) и астенической (повышенная истощаемость, эмоциональная индифферентность, сниженное настроение) составляющих психопатологического синдрома. Уже к 3-му дню заметно уменьшалось внутреннее напряжение, реже возникали и были менее выраженными эпизоды генерализации тревоги с растерянностью и суетливостью. К концу 1-й – началу 2-й недели терапии больные становились заметно более спокойными, уверенными в своих силах, уменьшалась раздражительность, исчезали жалобы на трудности контроля над эмоциональными реакциями, редуцировалась рассеянность и забывчивость, оживлялись интересы и желания, появлялся оптимизм в оценки своих перспектив. Наряду с этим, начиная со 2-й недели терапии, снижалась выраженность кататимных образований, ночной сон становился более глубоким и спокойным, уменьшались проявления вялости, слабости, дневной сонливости, отчетливо улучшалась концентрация внимания, появлялись интересы и желания. В этот же период более отчетливо проявлялась регистрировавшаяся с первых дней лечения редукция вегетативных нарушений, таких как потливость, головные боли, тахикардия, сухость во рту. На протяжении последующих 2 нед терапии позитивная направленность терапевтических изменений состояния устойчиво сохранялась, находя свое отражение во все возраставшем качестве и объеме выполняемой деятельности. Даже после отмены препарата и перехода на прием плацебо наблюдали либо сохранение достигнутого стабильного улучшения состояния, либо, в отдельных случаях, даже дальнейшее постепенное его улучшение. В отличие от описанной терапевтической динамики состояния при приеме афобазола изменения состояния при терапии диазепамом были менее однонаправлены. У 5 больных на протяжении 1-й недели лечения оно существенно улучшилось. При этом наряду с существенным снижением напряженности, беспокойства, раздражительности, а также проявлений вегетативных дисфункций, частоты возникновения, продолжительности и выраженности эпизодов генерализации с тревожно-боязливой суетливостью у них уменьшалась выраженность и астенического компонента психопатологического синдрома. Однако темп обратного развития его проявлений: психической истощаемости, вялости, дневной сонливости, эмоциональной индифферентности – отличался более медленным характером. При этом на протяжении всей курсовой терапии больные отмечали появление эпизодов легкой сонливости, замедленности, возникавших, как правило, в покое. В дальнейшем их состояние постепенно стабилизировалось на уровне показателя выраженного улучшения. У 5 больных изменения состояния на протяжении первых 2 нед терапии были незначительными или отсутствовали. В этих наблюдениях с первых дней применения диазепама отмечены возникновение более выраженной сонливости, заторможенность, нарушения координации движений. При этом наблюдали диссоциацию между отчетливой редукцией эмоционально-гиперестетической и сохраняющейся на прежнем уровне или углубляющейся астенической составляющей психопатологического синдрома. Лишь после снижения дозы диазепама до 15–20 мг в сутки у 3 больных отмечена более выраженная позитивная динамика состояния с достижением к концу 4-й недели терапии показателя выраженного улучшения. В связи с нарастающими явлениями заторможенности, сонливости, сопровождавшимися при этом усилением тревожных опасений за свое здоровье, 2 больных были исключены из исследования на 21 и 28-й дни терапии. Проведенный анализ полученных данных показал, что динамика показателей суммарного балла шкалы тревоги Гамильтона, а также психического и соматического компонентов тревоги свидетельствует о более последовательной и конгруэнтной их редукции при применении афобазола, достигающей достоверных показателей к 3-му дню лечения. При применении диазепама действие препарата на уровне достоверных изменений показателей наблюдается также к 3-му дню терапии, однако на протяжении 1-й недели оно более представлено во влиянии на психический компонент тревоги (рис. 1). Более детальная оценка выраженности терапевтических изменений отдельных составляющих шкалы тревоги Гамильтона: тревоги (пункты 1–3, 7, 14), нарушений сна (пункт 4), когнитивных расстройств (пункт 5), сниженного настроения (пункт 6) и соматовегетативных дисфункций (пункты 8–13), – проведенная на основе нормированных по фону разностей, выявила различия в действии афобазола и диазепама (рис. 2).
Рис. 1. Динамика показателей суммарного балла, психического и соматического компонентов тревоги по шкале тревоги Гамильтона. I – афобазол, II – диазепам; 1 – суммарный балл, 2 – психическая, 3 – соматическая тревога. Достоверные различия по сравнению с фоном: * – p<0,05, ** – p<0,01; достоверные различия между группами: + – p<0,05.
Рис. 2. Выраженность терапевтических изменений показателей тревоги, нарушений сна, когнитивных расстройств, сниженного настроения и соматовегетативных дисфункций (шкала тревоги Гамильтона) при терапии афобазолом и диазепамом [(D0–Dn)/D0]. I – афобазол, II – диазепам; 1 – тревога, 2 – нарушения сна, 3 – когнитивные нарушения, 4 – сниженное настроение, 5 – вегетативные дисфункции. Достоверные изменения по сравнению с фоном (критерий Манна–Уитни): * – p<0,05, ** – p<0,01; + – достоверные различия между группами: p<0,05.
Рис. 3. Динамика показателя “улучшение состояния” (шкала общего клинического впечатления) при курсовом применении афобазола и диазепама. I – афобазол, II – диазепам; 1 – очень большое улучшение, 2 – большое улучшение, 3 – небольшое улучшение, 4 – изменений нет или небольшое ухудшение.
Рис. 4. Динамика показателя самооценки состояния (шкала Шихана) при курсовом применении афобазола и диазепама. I – афобазол, II – диазепам.
Характеристика НЯ, наблюдавшихся при курсовом применении афобазола и диазепама
Выраженность
Причинные отношения с приемом афобазола
Терапевтическое действие афобазола характеризовалось последовательной и сочетанной редукцией, достигающей критерия 50% снижения выраженности расстройств на 2–3-й неделе, практически всего комплекса нарушений. Терапевтическое действие диазепама характеризовалось преобладанием анксиолитического и гипноседативного эффектов, реализующихся в достигающей степени 50% снижения выраженности уже к 3-му дню в первую очередь тревожных нарушений и расстройств сна. При этом влияние на когнитивные нарушения носило негативный характер и не выявлялось достоверных изменений показателей сниженного настроения. Вместе с тем следует отметить, что эффективность афобазола, оцененная по суммарным показателям шкалы тревоги Гамильтона, достоверно не отличалась от эффективности диазепама, однако сравнительный анализ составляющих выявляет достоверные различия по влиянию сравниваемых препаратов на тревогу и нарушения сна (3-й день), а также на когнитивные расстройства (7–30-й дни терапии; см. рис. 2). По показателям шкалы Гамильтона достоверные изменения в процессе и к концу лечения отмечены под влиянием афобазола по признакам “тревожное настроение”, “бессонница, “когнитивные нарушения, “депрессивное настроение”, “соматические (мышечные) симптомы”, “сенсорные симптомы”, “сердечно-сосудистые симптомы”, “дыхательные симптомы”, “желудочно-кишечные симптомы”, “урогенитальные симптомы”, “вегетативные симптомы”, “поведение во время беседы”; под влиянием диазепама – по признакам “тревожное настроение”, “напряженность”, “бессонница”, “мышечные симптомы”, “сердечно-сосудистые симптомы”, “дыхательные симптомы”, “желудочно-кишечные симптомы”, “вегетативные симптомы”, “поведение во время беседы”. Позитивное влияние афобазола на состояние больных с неуклонным увеличением качества ремиссий и последовательным увеличением числа пациентов с показателями, достигающими степени выраженного и очень выраженного улучшения, отражают данные анализа субшкалы “улучшение состояния” шкалы общего клинического впечатления – CGI-S (рис. 3). По субшкале “выраженность заболевания” (CGI-I) на 30-й день лечения “нормальное состояние” (не болен) наблюдали у 8, “пограничное состояние” – у 8, “легко болен” – у 4 больных. Терапевтическое действие диазепама отличалось меньшим числом наблюдений с показателями “большого” и “очень большого” улучшения состояния. При этом следует отметить снижение числа случаев с “очень большим” улучшением, а также “отсутствие изменений состояния или его ухудшение” у 2 больных к 30-му дню лечения (см. рис. 3), что объясняется наличием в спектре психотропной активности диазепама гипноседативного действия, реализация которого приводит, как было отмечено, к углублению астенического компонента психопатологического синдрома, а в ряде случаев и к усилению тревоги. К концу курса лечения признак “не болен” отмечен у 2, “пограничное состояние” – у 4, “легко болен” – у 2, заболевание “средней степени тяжести” – у 2 больных. Вместе с тем нужно подчеркнуть, что статистически значимые различия по показателю эффективности терапии между группами больных, получавшими афобазол и диазепам, отсутствовали. По данным самооценки больными изменений своего состояния в процессе терапии (шкала Шихана), установлено, что к 30-му дню лечения афобазолом 95%, диазепамом 80% больных отмечали улучшение своего состояния. При сопоставимости оценки больными действия афобазола и диазепама на начальном этапе лечения, начиная со 2-й недели терапии, субъективная оценка действия афобазола превышает соответствующий показатель препарата сравнения (рис. 4). Учитывая, что субъективная оценка больными изменений своего состояния отражает совокупность терапевтического действия и переносимости препарата, сравнительные данные самооценки больными действия препаратов отражают большую эффективность и лучшую переносимость афобазола. О лучшей переносимости афобазола свидетельствуют данные о нежелательных явлениях (НЯ), возникавших при курсовом применении афобазола и диазепама (см. таблицу). В соответствии с общепринятой методологией GCP при оценке нежелательных явлений и побочного действия препаратов проводили формализованную регистрацию всех негативных изменений в состоянии больных, наблюдавшихся во время терапии, с детальным анализом их возможной связи с приемом препарата. Негативные изменения состояния, совпадающие по времени с терапией афобазолом, зарегистрированы у 5 больных (25% от общего числа исследованных). Всего зарегистрировано 6 случаев НЯ. У 2 больных это было усиление нарушений сна, у 1 больного – усиление раздражительности и тошнота, у 1 больного – тошнота, у 1 больной – повышение артериального давления на фоне психической травмы (уход из семьи мужа). Большинство НЯ были незначительно выражены и спонтанно редуцировались при продолжении приема препарата без дополнительной терапии, в связи с чем их развитие было оценено как не связанное с действием препарата и могло быть вызвано другими факторами. Как возможно связанное с действием афобазола было расценено усиление нарушений сна у 1 больного, потребовавшее для его коррекции применения имована. Таким образом, для афобазола была характерна малая частота возникновения НЯ, ограничивавшихся, вероятно, связанными с приемом препарата нарушениями засыпания и тошнотой. Тем не менее следует отметить, что зарегистрированные НЯ в большинстве наблюдений отражают реализацию активирующего компонента в спектре психотропной активности афобазола и лишь по формальным критериям могут быть отнесены к побочным эффектам. При терапии диазепамом побочные и нежелательные эффекты препарата зарегистрированы у всех 10 (100%) больных. Причем у большинства больных отмечено одновременное наличие нескольких побочных эффектов. Всего зарегистрировано 39 случаев НЯ. Применение диазепама сопровождалось перманентным возникновением у всех больных более или менее продолжительных, выраженных в большей или меньшей степени НЯ, отражающих главным образом его гипноседативные и миорелаксантный эффекты – сонливость, психомоторную заторможенность, нарушения координации движений, дизартрию, слабость, утомляемость, ухудшение концентрации внимания, гипотонию. Как уже отмечено, у 2 больных усиление этих явлений послужило причиной отмены диазепама, а еще у 3 больных – снижения суточной дозы до 15–20 мг. Изучение синдрома отмены показало, что у больных, получавших афобазол, его развития не было. Анализ состояния больных после прекращения терапии диазепамом проведено у 8 из 10 пациентов контрольной группы, так как 2 больным, как было указано ранее, диазепам был отменен на более ранних этапах исследования. При анализе данных на этом заключительном этапе исследования учитывали, что из 8 изученных больных 3 пациента получали диазепам в дозе, составлявшей не 30, а 15–20 мг/сут. Из 5 больных, получавших до отмены препарат в дозе 30 мг/сут, синдром отмены развился у 3. Из 3 больных, получавших препарат в более низких дозах, синдром отмены развился у 1 больного. Таким образом, на этапе плацебо после завершения курса терапии диазепамом синдром отмены отмечен у 4 (50%) пациентов из 8. У 2 больных он проявлялся в виде целостной картины выраженных расстройств, складывающихся из резкого усиления тревоги, беспокойства с появлением страха за свое здоровье, раздражительности, дисфории, сочетающихся с ажитацией, вегетативными нарушениями (потливость, тремор, головная боль, гипертензия). У 2 пациентов синдром отмены был умеренным и формировался сочетанием возникшей тревоги, раздражительности с отдельными вегетативными нарушениями (головная боль, тремор, потливость). Всем 4 пациентам потребовалось возобновление терапии диазепамом, 2 из них – с последующим присоединением дополнительных препаратов.
Заключение Таким образом, в результате проведенного сравнительного клинического исследования афобазола и диазепама подтверждены ранее полученные данные о том, что афобазол является высокоэффективным лекарственным средством при лечении больных с генерализованными тревожными расстройствами, сочетающим в спектре психотропной активности анксиолитическое и активирующее действие [17, 21, 31]. Эффекктивирующее действие [17, 21, 31]. Эффективность афобазола, оцененная по показателям шкалы тревоги Гамильтона, достоверно не отличается от эффективности диазепама при лечении генерализованных тревожных расстройств. Однако его терапевтическое действие в отличие от диазепама характеризуется более полным позитивным влиянием на все проявления тревожного синдрома, включая когнитивные расстройства. Оценивая указанные различия действия препаратов, следует отметить, что негативное влияние на когнитивные функции является характерной особенностью бензодиазепинов, особенно обладающих гипноседативными свойствами [7]. Данные об эффективности препаратов по шкале общего клинического впечатления свидетельствуют о том, что при применении афобазола отмечается большая частота достижения высоких терапевтических результатов, чем при лечении больных диазепамом (в 100 и 70% случаев соответственно). У афобазола практически не выявлено значимых побочных эффектов, установлена его хорошая переносимость и отсутствие возникновения синдрома отмены при прекращении терапии. По интегральному показателю “полезности использования”, обобщающему данные об эффективности, побочных эффектах и синдроме отмены, рассчитанному с использованием метода “Принн”, афобазол предпочтительнее диазепама в 2,06 раза. На основании анализа результатов исследования целесообразно рекомендовать афобазол для медицинского применения в качестве анксиолитического средства при терапии больных с ГТР. Полученные данные также позволяют полагать, что с позиции безопасности, надежности и эффективности афобазол вполне соответствует представлениям Lehman, Gershon и Elison [37, 38] об идеальном анксиолитике, что предполагает перспективность последующего расширения показаний к применению препарата у больных с соматической патологией, в геронтологической практике, для коррекции состояний психической дезадаптации, развивающихся у практически здоровых лиц в экстремальных ситуациях.
Список исп. литературыСкрыть список 1. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. М.: Медицина, 1988. 2. Александровский Ю.А. Клиническая фармакология транквилизаторов. М.: Медицина, 1973. 3. Александровский Ю.А. Роль транквилизаторов в лечении пограничных психических расстройств. Психиатрия и психофармакотер. 2003; 3: 94–6. 4. Александровский Ю.А., Незнамов Г.Г. Об антидепрессивном действии транквилизаторов. В кн.: Психофармакотерапия невротических расстройств (экспериментально-теоретический и клинико-фармакологический анализ) М.: Медицина, 1987; с. 243–52. 5. Александровский Ю.А., Тарнавский Ю.Б., Незнамов Г.Г. и др. Побочные действия при терапии транквилизаторами (диагностика, профилактика, купирование). Методические рекомендации МЗ СССР. М., 1982. 6. Арушанян Э.Б. Анксиолитические средства. Ставрополь: Ставргосмедакад, 2001. 7. Бенькович Б.И.Психофармакологические препараты и нервная система. Ростов н/Д: Феникс, 2000. 8. Вихляев Ю.И., Клыгуль Т.А. Экспериментальная характеристика спектров фармакологической активности малых транквилизаторов. Журн. невропат. и психиат. 1966; 1: 123–9. 9. Вихляев Ю.И., Клыгуль Т.А. Методы изучения спектров фармакологической активности и механизмов действия малых транквилизаторов. Современные психотропные средства: диапазон действия и методы оценки. М., 1967; с. 70–3. 10. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков. Эксперимент. и клин. фармакол. 2002; 5: 4–17. 11. Информация о лекарственных средствах. Вып. 1. Лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему (пер. с англ., 15-е издание USP DI под ред. М.Д.Машковского, Ю.Б.Белоусова, Г.Г.Незнамова и др.) М.: РЦ “Фарммединфо”, 1996. 12. Колотилинская Н.В. Клинико-фармакологическое исследование индивидуальной чувствительности к новому бензодиазепиновому транквилизатору гидазепаму. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1995. 13. Колюцкая Е.В. Обсессивно-фобические расстройства при шизофрении и нарушениях шизофренического спектра. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2001. 14. Ларичев О.И. Теория и методы принятия решений. М.: Логос, 2000. 15. Мехилане Л.С. О психофармакотерапии больных неврозами. Всесоюзный симпозиум “Химия, фармакология и клиника нейролептиков”. Тарту, 1986; с. 140–3. 16. Мехилане Л.С.Клинико-нейрофизиологическая характеристика фармакотерапии тревоги и страха больных неврозамию. В кн.: Механизм действия психотропных веществ. Тарту, 1982; с. 94–104. 17. Незнамов Г.Г. Сюняков С.А., Чумаков Д.В., Бочкарев В.К., Середенин С.Б. Результаты клинического изучения селективного анксиолитика афобазол. Эксперимент. и клин фармакол. 2001; 64 (2): 15–9. 18. Незнамов Г.Г., Жердев В.П., Молодавкин Г.М. Клинико-фармакологические закономерности взаимодействия транквилизаторов и нейролептиков при терапии тревоги и обсессивно-фобических расстройств. В сб. Тревога и обсессии. Под ред. А.Б.Смулевича М., 1998; с. 191–204. 19. Незнамов Г.Г., Лыгалов С.И., Бочкарев В.К., Колыванов Г.Б. Клинический анализ терапевтического действия и эффективности гидазепама. Гидазепам. Киев: Наук. думка, 1992; с. 137–51. 20. Незнамов Г.Г., Морозов И.С., Барчуков В.Г. и др. Терапевтическая эффективность и влияние гидазепама на психофизиологическое состояние и результативность деятельности у операторов с психическими нарушениями невротического уровня. Эксперимент. и клин. фармакол. 1997; 4: 17–20. 21. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В., Маметова Л.Э. Новый селективный анксиолитик афобазол. Журн. неврол. и психиат. им С.С.Корсакова. 2005; 105 (4): 35–40. 22. Пиявский С.А. Численные методы принятия решений в компьютерных технологиях технического творчества в строительстве. Учебное пособие. М.: Изд-во АСВ, 1994. 23. Руденко Г.М., Шатрова Н.Г. О некоторых общих закономерностях психотропной активности бензодиазепиновых транквилизаторов. В кн.: Новые психотропные средства (Материалы симпозиума, г. Львов), издание Минздрава, 1978; с. 123–32. 24. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М. Медицинское информационное агентство. 2004. 25. Середенин С.Б., Бледнов Ю.А. Мембранные механизмы диссоциации эффектов транквилизаторов. В сб.: Клеточные механизмы реализации фармакологического эффекта. М., 1990; с. 20–41. 26. Середенин С.Б., Бледнов Ю.А., Бадыштов Б.А. и др. Фармакогенетика эмоционально-стрессовых реакций. В сб.: Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам. Ростов н/Д, 1990; с. 46–7. 27. Середенин С.Б., Ведерников А.А. Влияние психотропных препаратов на поведение инбредных мышей в условиях эмоционального стресса. Бюл. эксперимент. биол. и мед. 1979; 6: 76–89. 28. Серединин С.Б. Воронина Т.А., Незнамов Г.Г. и др. Фармакогенетическая концепция анксиоселективного эффекта. М.: Вестн. РАМН, 1998; 11: 3–9. 29. Смулевич А.Б. Терапия психических болезней.//Руководство по психиатрии. М.: Медицина, 1983; 1: 231–65. 30. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Клинические эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов в психиатрии и общей медицине. М.: Медиа Сфера, 2005. 31. Чумаков Д.В. Клинико-фармакологическая характеристика нового анксиолитика афобазола. Дис. … канд. мед. наук. М., 2004. 32. Яркова М.А. Изучение анксиолитических свойств производных 2-меркаптобенз-имидазола. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1996. 33. Braestrup C, Nielsen M. Anxiety. Lancet 1982; 2: 1030–4. 34. Bremer JD, Innis RB, White T et al. SPECT [I-123] Iomazenil Measurement of the Benzodiazepine Receptor in Panic Disorder. Society Biol Psychiat 2000; 47: 96–106. 35. Brouette TE, Goddart AW. Pathogenesis of Generalized Anxiety Disorder. In Textbook of anxiety disorders. Ed. By Stein DJ, Hollander E. American Psyhiatry publishing inc. Washington DC, London, England. 2002; pp. 119–34. 36. Edwards JG. Adverse effects of antianxiety drugs. Drugs 1981; 22: 495–514. 37. Fielding S, Lal H. Future prospects of anxiolytic drugs. In Fielding S, Lal H. (eds) Industrial Pharmacology. Vol 3. Mount Kisco, New York, Futura Publishing, 1979; pp. 403. 38. Gershon S, Elison A, Anxiolytic Profiles. J Clin Psychiatry 1983; 44 (11, Sec. 2): 45–56. 39. Gray SL Eggen AE, Blough D et al. Am J Geriatr Psychiat 2003; 11 (5): 568–76. 40. Hamilton M. The assessment of anxiety states by rating. Dr Soc Med Psychol 1959; 32: 50–5. 41. Koch – цит. по Gershon S, Elison A, Anxiolytic Profiles. J Clin Psychiatry 1983; 44 (11, Sec. 2): 45–56. 42. Lader M. Benzodiazepine dependence/In Murry R (eds): The Misuse of Psychotropic Drugs. (Roual Colledge of Osychiatrists Special Publication No 1). London, Gaskell Press, 1981. 43. National Institute of Mental Health: 12-CGI. Clinical Global Impression//W.Guyo (Ed.) ECDEU Assesment Manual for Psychopharmacology. Rev. Ed. Rockville, Maryland, 1976; p. 217–22. 44. Nutt D. Imaging receptors in human anxiety. Internat J Neuropsychopharmacol 2004; 7 (suppl. 1): 17. 45. Papp LA, Kleber MS. Phenomenology of Generalized Anxiety Disorder. In textbook of anxiety disorders, edited by D.J.Stein, E.Hollander. American Psychiatry publishing inc. Washington DC, London, 2002; p. 109–18. 46. Priest RG. The Benzodiazepines: A Clinical review. In Benzodiazepines Today and Tomorrow. Falcon House, Lancaster, England, 1980; pp. 77–83. 47. Rickels K. Use of antianxiety agents in anxious outpatients. Psychopharmacol 1978; 58: 1–17. 48. Riskels K. Benzodiazepines in treatment of anxiety. Am J Psychoter 1982; 36: 358–70. 49. Rodriguez BF, Weisberg RB, Pagano ME et al. Characteristics and Predictors of Full and Recovery From Generalized Anxiety Disorder in Primary Care Pftients. J Nervous Mental Dis 2006; 194 (2): 91–7. 50. Sajatovic M, Ramirez LF. Rating scales in mental health. (2nd Ed.). Hudson, OH: Lexi-Comp. Sheehan Disability Scale (1983) Sheehan DV. 2003; p. 41–2. 51. Schlegerl S, Steinert H, Bockisch A et al. Decreased benzodiazepine receptor binding in panic disorder measured by iomazenil-SPECT: a preliminary report. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1994; 244: 49–51. 52. Seredenin SB, Blednov YA. A pharmacogenetic approach to the design of new selective, anxiolytic drugs – in book: Biological Basis of Ondividual Sensitivity to Psychotropic Drugs. 1994; pp. 25–38. 53. Weizman R, Laor N, Karp L et al. Alteration of platelet benzodiazepine receptors by stress of war. Am J Psychiatry 1994; 151: 766–7.