Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2003

Основные исследования клиники и терапии эндогенных депрессий традиционно исходят из признания биохимической гетерогенности депрессивного аффекта и выделения двух основных моделей депрессии – катехоламиновой и индоламиновой (J.Schildkraut, 1965–1978; D.Shaw и соавт., 1977; W.Bunney и соавт., 1970; И.П.Лапин, Г.Ф.Оксенкруг, 1969; A.Coppen и соавт., 1976). На основании этого одной из реализованных стратегий научного поиска было создание селективных серотонинергических антидепрессантов, которые в настоящее время широко используются в клинической практике.
   Вопрос о дифференцированном подходе при назначении этих препаратов остается открытым. Попытка выделения характерных симптомов, избирательно чувствительных к селективным серотонинергическим антидепрессантам, не дала однозначных результатов. В ряде работ высказано сомнение в отношении анксиолитической эффективности (С.Н.Мосолов и соавт., 1994; В.В.Калинин, Е.Г.Костюкова, 1994), признаваемого большинством исследователей (Р.Я.Вовин и соавт., 1992; D.Laws и соавт., 1990; A.Kiev, 1992; Р.Я.Вовин, М.В.Иванов, Г.Э.Мазо и соавт., 1995; G.Mazo, R.Vovin и соавт., 1996).
   Вместе с тем при анализе работ, посвященных серотонинергическим антидепрессантам, можно отметить, что многие исследователи, уделяя большое внимание количественным показателям общей эффективности, недостаточно отражают данные о клинических преобразованиях, происшедших в процессе терапии.
   При оценке динамики состояния пациента в процессе терапии целесообразно учитывать два фактора. Во-первых, как скоро изучаемый препарат начинает обнаруживать свое терапевтическое действие. Во-вторых, возможность выделения предикторов терапевтического ответа на ранних этапах лечения, на основе преобразований, происходящих в клинической картине.
   От скорости ответа на терапию зависят как правильность оценки эффективности на ранних этапах лечения, так и правильность выбора препарата. Кроме того, необходимо формирование адекватных представлений у пациентов о сроках проявления результатов лечения для преодоления вероятных отрицательных установок на терапию антидепрессантами.
   Целью настоящего исследования явились изучение терапевтической динамики в группах больных с различной чувствительностью к серотонинергическим антидепрессантам для выделения дифференцированных показаний при назначении препарата и определение предикторов вероятностного ответа на ранних этапах лечения.   

Материал и методы исследования
   В исследование включены 70 больных, принимавших селективные серотонинергические антидепрессанты: золофт (серталин), прозак (флуоксетин), феварин (флювоксамин). Длительность терапии составила 6–8 нед. Пациентов отбирали из числа госпитализированных в клинику биологической терапии НИИ им. В.М.Бехтерева.
   Программа исследования предусматривала семидневную отмену всех психотропных средств. Золофт использовали в дозе не более 100 мг в сутки. Прозак назначали в фиксированной дозе 20 мг/сут, дозу феварина постепенно наращивали до 200 мг/сут.
   Все больные соответствовали диагностическим критериям МКБ-10 "депрессивный эпизод" и "рекуррентное депрессивное расстройство". В исследование было включено 32 мужчины и 38 женщин. Средний возраст составил 43,5±13,5 года.
   Из-за развития побочных действий препаратов 9 пациентов исключили из исследования. Обработка материала включала данные, полученные при обследовании 61 больного.
   Статистическую обработку материала проводили с использованием пакета программ SPSS 4.01. Использовали две базы данных, разделенных по признаку ответа на терапию. Для выделения клинических симптомов, проявляющих различную чувствительность к проводимой терапии, был использован метод факторного анализа (Г.Ф.Лакин, 1973). Целесообразность использования этого метода связана с тем, что он не только дает информацию о симптомах, проявляющих различную чувствительность к терапии, но и позволяет оценить по факторной нагрузке степень участия в формировании фактора того или иного симптома.  

Результаты исследования
   Для объективизации клинических данных эффективности препарата использовали шкалу депрессии Гамильтона (HRSD). На основании данных редукции баллов по HRSD все больные были разделены на 2 группы. Критерием хорошего терапевтического эффекта считали редукцию первоначального рейтинга по шкале Гамильтона более чем на 50%. Эти больные составили группу "респондеров" (Р). В нее вошли 29 (47,6%) больных. Остальные 32 (52,4%) пациента составили группу "нонреспондеров" (НР). К окончанию терапии в группе Р снижение баллов по HRSD составило 72,4%. В группе НР этот показатель составил 18,1%.
   В ходе лечения серотонинергическими антидепрессантами в группе Р преобладали случаи с постепенно нарастающим улучшением. Быстрый терапевтический эффект – через 5–6 дней от начала терапии – был зарегистрирован у 7 (24,2%) больных.
   Первым наблюдали оживление мимики, еще до того как больные начинали ощущать облегчение. Голос этих пациентов становился более громким, модулированным. У 10 пациентов, получавших терапию прозаком, первые признаки улучшения сопровождались появлением нестойких трудностей при засыпании, которые купировались при эпизодическом назначении транквилизаторов. Спустя несколько дней после этого, больные начинали сами отмечать облегчение, которое субъективно описывали как уменьшение тревоги.
   Постепенно, хотя и несколько более медленно, уменьшалась выраженность ипохондрических переживаний. Снижение ипохондрических проявлений тесно коррелировало с редукцией соматических симптомов депрессии.
   В процессе терапии более четкими становились суточные колебания в состоянии. Элементы депрессивной триады, проявления витализации депрессивного аффекта по мере их редукции смещались к утренним часам. Это сопровождалось достаточно быстрой дезактуализацией депрессивных переживаний. Идеи виновности постепенно принимали характер самоупреков. В некоторых случаях вектор виновности менял свою направленность. Суицидные мысли теряли напряженность и актуальность.
   При дальнейшей терапии происходила достаточно равномерная и постепенная редукция различных депрессивных проявлений.
   При оценке остаточной депрессивной симптоматики, сохранившейся к окончанию исследования, был выделен ряд основных особенностей. Остаточная симптоматика определялась в основном проявлениями меланхолического круга, хотя актуальной депрессии в это время не регистрировали. Периодические незначительные спады в настроении зачастую были ситуационно обусловлены. Здесь скорее можно говорить о "депрессивном флере", связанном с повышенной ранимостью и чувствительностью пациентов. Снижение работоспособности к этому времени чаще отмечено во второй половине дня. Некоторые пациенты при значительном улучшении в психическом состоянии временами испытывали беспокойство, связанное чаще всего с опасениями возврата болезни, неуверенностью в себе.
   При изучении динамики, происходящей под влиянием серотонинергических антидепрессантов, по клиническим наблюдениям были выделены 3 вида ответа на терапию, свойственные пациентам из группы НР.
   У 1/4 больных существенных изменений в состоянии не происходило. Депрессивные симптомы имели "застывший" характер. Незначительные колебания в интенсивности меланхолических проявлений носили спонтанный характер, так как регистрировались и до назначения препарата.
   У 1/2 из больных, не отреагировавших или недостаточно отреагировавших на проводимое лечение, вслед за назначением серотонинергических антидепрессантов быстро развивалась вялость, сонливость. Состояние пациента постепенно трансформировалось и принимало структуру апатоанергической депрессии.
   У меньшей части пациентов (1/4 из группы НР) назначение серотонинергических антидепрессантов вело к резкому всплеску тревоги, наиболее заметному в первые 2 нед терапии. В ряде случаев тревожная симптоматика сопровождалась выраженным двигательным возбуждением. В дальнейшем в процессе терапии тревожная симптоматика претерпевала постепенную редукцию, но оставалась одной из составляющей депрессивного аффекта.
   Для уточнения клинических преобразований, происшедших в ходе терапии серотонинергическими антидепрессантами, были рассмотрены результаты, полученные методом факторного анализа на разных этапах терапии у больных с различной терапевтической чувствительностью. Обработаны показатели 17 пунктов шкалы Гамильтона, регистрируемые перед началом терапии, спустя 1 нед и при окончании исследования.
   В табл. 1 представлены стартовые состояния в группах с различной терапевтической чувствительностью.
  

В группе Р состояние в первую очередь характеризовалось тревожными проявлениями, сопряженными с идеоторными нарушениями. Максимальная факторная нагрузка показателя, характеризующего тревогу, позволяет утверждать, что в данной группе пациентов этот симптом являлся определяющим. Из диссомнических нарушений у этих больных наиболее контурируются нарушения засыпания, что свидетельствует о невротическом уровне депрессивного состояния.
   Особенности в группе НР в отличие от группы Р в первую очередь определяются присутствием широкого спектра меланхолических проявлений, которые регистрируются в первом факторе. Показатели, составившие второй фактор, демонстрируют соотношение выраженности психической и соматической тревоги. Психическая тревога тесно связана с симптомами возбуждения, что при столь значительно представленной заторможенности, вероятно, указывает на ее персистирующий характер. Из диссомнических нарушений статистически значимыми были показатели, определяющие терминальную бессонницу, что также является признаком глубокого уровня депрессивной симптоматики (P.Matussek и соавт., 1981).
   Данные, приведенные в табл. 2, показывают динамику, происшедшую в течение 1 нед приема серотонинергических антидепрессантов.
  

В группе Р четко обозначилась анксиолитическая активность препаратов, о чем свидетельствует значительное уменьшение факторной нагрузки этого показателя. Опережающий на этом этапе анксиолитический эффект препаратов подтверждает тот факт, что снижение настроения и заторможенность на этом этапе занимают доминирующее положение.
   В группе НР основным и на первый взгляд неожиданным изменением стало нарастание тревоги в структуре состояния. Однако при этом меланхолическая симптоматика по-прежнему занимала главенствующее положение. Вероятно, это связано с усилением тревоги у части пациентов, вошедших в группу НР. Таким образом, регистрация усиления тревоги на первых этапах терапии может считаться маркером отрицательного терапевтического ответа.
   При оценке остаточных состояний (табл. 3) в группе Р наибольшую факторную нагрузку имел показатель, характеризующий “сексуальные нарушения”. Нельзя исключить, что это связано с побочными действиями серотонинергических антидепрессантов.

Наряду с этими нарушениями остаточные состояния Р характеризовались в первую очередь “снижением работоспособности” и “снижением настроения”.
   В группе НР состояние пациентов при окончании курса терапии мало чем отличалось от стартового. По-прежнему, в первом факторе были представлены симптомы меланхолического круга. Большая факторная нагрузка отмечалась у показателей, характеризующих "снижение работоспособности", чем собственно тимические расстройства и "заторможенность". Это, вероятно, подтверждает тот факт, что у ряда пациентов состояния трансформировались в апатические.   

Обсуждение
   В группе Р в ходе терапии серотонинергическими антидепрессантами происходит (по мере снижения выраженности депрессии) в некотором роде "типизация" структуры, "очистка" депрессии от дополнительных симптомов. Подтверждение этого предположения было получено при анализе клинических преобразований с помощью метода факторного анализа. Подобные изменения в клинической структуре, по мнению О.П.Вертоградовой (1985), можно считать положительным предиктором терапевтического эффекта.
   В группе НР первичные преобразования, происходящие под влиянием терапии серотонинергическими антидепрессантами, весьма неоднородны. У ряда пациентов они определяются в большей степени седативным действием, что является одним из наиболее частых эффектов при назначении психотропных препаратов. От данного типа первичного воздействия препарата зависит его опосредованный эффект, который выражался в увеличении удельного веса заторможенности в структуре состояния.
   Особый интерес представляют случаи, когда на первых этапах терапии серотонинергические антидепрессанты инициировали тревогу. Анксиогенный эффект новых антидепрессантов описан в публикациях С.Н.Мосолова, В.В.Калинина и соавт. (1994). В нашем исследовании усиление тревоги на первых этапах терапии было зарегистрировано только в группе НР и отмечено у 35,6% пациентов. Данные математического анализа полученных результатов позволяют считать регистрацию усиления тревоги маркером отрицательного прогноза. Преобразования в клинической картине, ведущие к нарастанию тревоги и апатической симптоматики и при применении традиционной терапии, по мнению ряда исследователей (О.П.Вертоградова, 1985; В.Ф.Войцех, 1985), может считаться признаком неблагоприятного прогноза.
   Таким образом, серотонинергические антидепрессанты в группе НР обнаруживают два противоположных по своей направленности эффекта: у части пациентов чрезмерно выраженную седацию, у других чрезмерную активацию, ведущую к потенцированию тревоги. Объяснение этому мы пытались найти, сопоставляя полученные результаты с данными литературы.
   Так, по существующим в настоящее время тактическим подходам к применению серотонинергических антидепрессантов препараты в большей части случаев применяют в фиксированных дозах. Этому способствовали два обстоятельства: во-первых, данные фармакокинетических особенностей новой группы препаратов, которые приведены в литературном обзоре; во-вторых, ряд публикаций, в которых при исследовании фиксированных доз антидепрессантов были определены оптимальные дозы, проявляющие максимальную эффективность при минимальных побочных эффектах (S.Montgomery, 1988; A.Altamura и соавт., 1988). Необходимо обратить внимание на то, что в этих работах авторы оценивали соотношение только общей эффективности изучаемого препарата с частотой регистрации побочных действий. Вместе с тем существуют публикации, в которых на основании изучения фиксированных доз флюоксетина от 5 до 80 мг в сутки описываются различия в выраженности активирующего и седативного эффекта, в зависимости от применяемых доз серотонинергических антидепрессантов. Так, применение флюоксетина в дозе до 40 мг в сутки в большей степени характеризуется активирующим влиянием препарата и чаще ведет к возникновению нервозности, тревоги. При увеличении дозы флюоксетина до 60–80 мг в сутки нарастает седативное действие препарата, проявляющееся нарастанием заторможенности и сомноленции (C.Beasley, M.Sayler, 1992; C.Beasley, J.Potvin, 1993).
   Анализируя полученные в исследовании данные и материалы литературы, возникает вопрос: не связаны ли такие два типа первичного ответа на терапию в группе НР, как нарастание тревоги или заторможенности, с неадекватностью применяемых доз? Возможно, для оптимизации терапии необходим более дифференцированный, гибкий подбор дозировок препарата. Разумеется, для проверки этого предположения нужно специальное исследование.
   Вместе с тем выделенные типы реагирования на назначение серотонинергических антидепрессантов имеют практическое значение. Здесь уместно вернуться к понятию "резистентность" при психических заболеваниях. Р.Я.Вовин, И.О.Аксенова (1982) при изучении затяжных депрессивных состояний выделяли абсолютную и относительную резистентность. Под абсолютной резистентностью подразумевались такие депрессивные состояния, в клинической картине которых не происходит никаких изменений даже при самом интенсивном и разнообразном лекарственном вмешательстве. При относительной резистентности под воздействием терапии происходят иногда даже самые минимальные изменения в тяжести заболевания или структуре синдрома. Учитывая, что в группе НР значительное число пациентов до терапии серотонинергическими антидепрессантами демонстрировали выраженную, а в части случаев и абсолютную резистентность к психофармакотерапии, происшедшие преобразования в психопатологической структуре депрессии в ряде случаев можно считать "условно положительным" эффектом. У пациентов, депрессивные состояния которых характеризовались недоступностью к терапевтическим воздействиям традиционными антидепрессивными средствами, происшедшие в ходе терапии серотонинергическими антидепрессантами модификации в симптоматике открывают точки приложения для других психотропных препаратов, возможность использования комбинированной терапии антидепрессантами или антидепрессантов с другими группами препаратов, такими как нейролептики, анксиолитики. Так, при нарастании апатоанергической симптоматики становится целесообразным назначение антидепрессантов типа мелипрамина или нейролептиков с активирующим действием. При трансформации депрессивной структуры, приведшей к преобладанию собственно тревожного компонента депрессии, очевидно уместно присоединение к терапии анксиолитиков.
   Кроме того, в результате анализа полученных данных мы столкнулись с противоречием: у одной части пациентов серотонинергические антидепрессанты проявляет выраженную анксиолитическую активность, у других – потенцируют тревогу. Это противоречие является зеркальным отражением полемики, ведущейся в научной среде. Ряд исследователей указывают на выраженную анксиолитическую активность серотонинергических антидепрессантов, другие – на анксиогенный эффект.
   Во-первых, полученные данные еще раз демонстрирует патогенетическую неоднородность как депрессивных состояний, так и симптома тревоги. В последнее десятилетие многими авторами предпринимались попытки изучения аффекта тревоги с позиции анализа структурно-динамических особенностей (О.П.Вертоградова и соавт., 1981). По мнению ряда авторов, тревога является обязательным компонентом симптоматики эндогенной депрессии (H.Lehmann, 1983). В работах H.Akiskal (1990) на основе изучения коморбидности тревоги и меланхолии выделены несколько типов "сосуществования" тревоги и депрессии. В работах Ю.Л.Нуллера (1988) группа больных с тревожно-депрессивным синдромом была разделена на две подгруппы: "эндогенной депрессии с тревогой" и "эндогенной тревоги со сниженным настроением".
   Полученные в исследовании данные позволяют говорить, что депрессивные состояния в основном невротического и гипопсихотического уровня, в которых тревога занимает доминирующее положение и сопряжена с различными идеоторными переживаниями (что подтверждается результатами статистической обработки), проявляют хорошую реактивность при применении серотонинергических антидепрессантов. Напротив, когда тревога тесно связана с меланхолией и является производной от ее выраженности, терапия серотонинергическими антидепрессантами чаще не приводит к желаемому результату.