Информация предназначена только для профессионалов в области здравоохранения.
Вы можете зайти как пользователь социальных сетей
НЦПЗ РАМН, ЦХЛС – ВНИХФИ, Москва
Депрессии – психопатологические расстройства, относящиеся к сфере деятельности не только психиатров, но и широкого круга врачей других специальностей (невропатологов, кардиологов, пульмонологов, гастроэнтерологов, эндокринологов, дерматологов, онкологов и др.), а также клинических психологов и организаторов здравоохранения. Возникновение депрессий осложняет течение как эндогенных психических заболеваний, так и психогений, соматических заболеваний и заболеваний позднего возраста. Манифестация депрессий может быть связана с интоксикациями и лекарственными (ятрогенными) воздействиями. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют не только о широкой представленности депрессий в круге психической и соматической патологии, но и о происходящем на протяжении последних десятилетий росте распространенности депрессий. Повышению частоты аффективных расстройств способствует целый ряд клинически и социально значимых факторов: стрессогенные события, повышение средней продолжительности жизни, миграция, урбанизация и др. Возрастающая потребность этого контингента больных в медицинской помощи вообще и в антидепрессивных средствах в частности является одной из актуальных проблем не только для клиницистов, но и для фармакологов и представителей фармацевтической промышленности. Синтез психотропных средств, обладающих тимоаналептической активностью, осуществляется в крупнейших фармацевтических центрах Запада. Значительную лепту в создание антидепрессантов внесли и отечественные фармакологи. С конца 50-х годов, т.е. уже на заре эры психофармакологии, была начата работа по синтезу оригинальных отечественных психотропных препаратов. При этом в Центре по химии лекарственных средств (ЦХЛС – ВНИХФИ) был создан целый ряд антидепрессантов: азафен, инказан, индопан, пиразидол и др., обладающих достаточно высокой тимоаналептической активностью, но лишенных в то же время целого ряда побочных эффектов (и прежде всего антихолинергических и кардиотоксических), свойственных эталонным антидепрессантам (имипрамин, амитриптилин и др.). Наибольшую популярность среди клиницистов завоевал пиразидол. Благодаря выраженному антидепрессивному эффекту, реализующемуся при минимуме нежелательных явлений, препарат на протяжении более четверти века не только сохраняется в арсенале психиатров и врачей общей практики, вовлеченных в сферу терапии депрессий, но занимает благодаря широкому спектру психотропной активности прочное положение в ряду тимоаналептиков второй и последующих генераций. Пиразидол – 2, 3, 3а, 4, 5, 6 – гексагидро-8-метил-1Н-пиразино-[3, 2, 1-j, k]-карбазола гидрохлорид. Оригинальный отечественный препарат, разработанный во ВНИХФИ М.Д. Машковским и Н.И. Андреевой [1]. В нейрохимическом механизме действия препарата основную роль играет его влияние на содержание и обмен в ЦНС нейромедиаторных моноаминов. В первую очередь это связано с его ингибирующим влиянием на активность моноаминооксидазы(МАО). Особенность пиразидола – избирательное ингибирование МАО типа А, носящее кратковременный и полностью обратимый характер. Полное восстановление активности фермента происходит в печени через 6, а в мозге через 24 ч. После перорального приема препарат быстро абсорбируется и распределяется по разным органам и тканям. Через 30 мин после приема одинаковые концентрации обнаруживаются в легких, печени, почках, костном и головном мозге. Эти фармакокинетические свойства снижают риск присущих ингибиторам МАО побочных эффектов (в частности, тираминового). В экспериментальных исследованиях показаны протективные свойства пиразидола в условиях гипоксии, в том числе и циркуляторной [2]; среди дополнительных благоприятных эффектов отмечены антиоксидантные свойства [3]. Установлено, что абсолютная биодоступность препарата варьирует в пределах 20–30% [4]. Токсикологические исследования подтвердили отсутствие потенциально опасных токсических эффектов даже при длительном введении сверхтерапевтических доз пиразидола, а также клинически значимых мутагенных, кластогенных (индукция хромосомных аберраций) и канцерогенных свойств [4]. Пиразидол показан при депрессивных расстройствах легкой и средней степени тяжести, имеющих различное происхождение: при типичных (с картиной циркулярной меланхолии), возникающих в рамках заболеваний эндогенного круга, при гипотимических состояниях, свойственных пограничной психической патологии (психогении, аффективные расстройства с явлениями соматизированной тревогиЭффективность пиразидола при вегетативных и соматизированных депрессиях рассматривается в плане вегетостабилизирующего действия препарата [9]. и др.), а также при алкоголизме (абстинентные депрессии).
Препарат находит применение не только у лиц среднего возраста, но также в детской [5] и геронтологической практике [6,7]. Отмечена редукция аффективных расстройств (гипотимия с раздражительностью, дисфорией, склонностью к аффективным разрядам) у больных с резидуальной органической патологией и ликвородинамическими нарушениями [8].
Исследования, проведенные в отделе по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН (Э.Б.Дубницкая, Б.А. Волель, М.Ю.Дробижев, С.В.Иванов, И.Ю.Дороженок, 2003) и обобщающие результаты терапии пиразидолом в выборке, включающей 75 больных (26 мужчин и 49 женщин; средний возраст 39± 4,1 года), сформированной из числа пациентов психиатрической, кардиологической, кардиохирургической и дерматологической клиник с депрессиями различной степени тяжести (не менее 16 баллов по шкале Гамильтона – HDRS-21), свидетельствуют о высокой тимоаналептической активности препарата. Положительный терапевтический эффект (выраженное и существенное улучшение по шкале CGI) констатирован у большинства больных: суммарная эффективность составила 73,9% (рис. 1). Высокая доля респондеровК числу нонреспондентов (19 больных – 26,1%) в соответствии с градацией шкалы CGI отнесены больные с незначительным улучшением (12–16% наблюдений) или без признаков изменения состояния (5–6,8% соответственно). Следует отметить, что признаков, соответствующих параметры CGI “ухудшение” не отмечено. сопоставима с приводимыми в литературе расчетами отечественных авторов [10, 11], а также данными плацебо-контролируемых исследований [12] и контролируемых сравнительных исследований, позволяющих сопоставить эффективность пиразидола с другими обратимыми ингибиторами МАО–А [13].
Снижение суммы баллов по шкале Гамильтона более чем на 50% в сравнении с исходными значениями зарегистрировано у 54 (73,9%) из 73 полностью завершивших исследование пациентов. Как это показано на рис. 2, положительная динамика с редукцией депрессивных расстройств (тенденция к снижению суммы баллов по использованной рейтинговой шкале) отчетливо проявляется к исходу 2-й недели лечения и достигает степени статистически значимых различий (Т=0; Z=0,89; р<0,01) к моменту окончания терапии (у большинства больных сумма баллов по HDRS-21 достигает значений, ниже граничных). Препарат обладает оптимальным действием при витальной, тревожной, ипохондрической (с преобладанием сенсоипохондрии) вариантах депрессий. С учетом хорошей переносимости (отсутствие значимых изменений соматовегетативных функций), совместимости с широким кругом соматотропных средств, а также отсутствием антихолинергических побочных эффектов, препарат может использоваться при купировании аффективных расстройств, сопутствующих патологии внутренних органов, а в ряде случаев действие пиразидола синергично базисной терапии и способствует обратному развитию проявлений основного заболевания. В частности, присоединение пиразидола к дерматологической терапии при сочетании депрессии с поражением открытых участков кожи (псориаз, экзема, розацеа, угревая болезнь) наряду с редукцией аффективных расстройств сопровождалось регрессом острых воспалительных явлений: гиперемии, отечности, экссудации, мокнутия (И.Ю.Дороженок, Т.А.Белоусова, 2003). При этом неблагоприятных интеракций с антигистаминными средствами, витаминами, кортикостероидами, применяемыми в клинике кожных болезней, не наблюдается. Пиразидол находит применение при лечении депрессий (в их числе нозогенные, представляющие собой реакции на субъективно значимую реальную угрозу трудоспособности и жизни, с которой сопряжен диагноз тяжелого соматического заболевания), коморбидных ишемических болезней сердца (постинфарктный кардиосклероз, стенокардия III–IV класса и др.) и гипертонической болезни (М.Ю.Дробижев, 2003). В кардиохирургической клинике пиразидол оказался эффективным средством терапии депрессий, формирующихся как в предоперационном (невротических – в рамках психогенных реакций в ситуации ожидания), так и в послеоперационном периоде аортокоронарного шунтирования соматогенных, соматогенно провоцированных эндогенных депрессий, дистимий по типу соматизированных и ипохондрических депрессий (С.В.Иванов, 2003). В соответствии с результатами исследования, пиразидол относится к тимоаналептикам, не обладающим кардиотоксичностью, не обнаруживающим значимого влияния на артериальное давление (в том числе в виде признаков ортостатической гипотензии), а также на частоту сердечных сокращений, что согласуется с приводимыми в литературе свидетельствами благоприятного влияния пиразидола на течение стенокардии (сокращение частоты ангинозных приступов) [14], терапевтически желательного эффекта, связанного с предотвращением седативного действия клонидина [15] и указаниями на отсутствие признаков тахикардии, изменений сократимости миокарда и параметров ЭКГ [16–18], явлений ортостатической гипотензии [19, 20]. При сочетании пиразидола с кардиотропными средствами не отмечается также ослабления эффектов бета-адреноблокаторов (пропранолол, атенолол, ацебутолол), антиангинальных средств (изосорбида динитрат и мононитрат, нитроглицерин – сустак-форте), усиления гипотензивного действия блокаторов кальциевых каналов (нифедипин, верапамил, дилтиазем, амлодипин). Не наблюдается и других признаков неблагоприятного лекарственного взаимодействия пиразидола и кардиотропных препаратов – повышения риска побочных явлений при приеме сердечных гликозидов (дигоксин), мочегонных средств (фуросемид) [21] Скорее всего, факт отсутствия такого рода информации связан с тем обстоятельством, что пиразидол не оказывает значимого влияния на активность изоферментов печени, участвующих в метаболизме большинства медикаментов.. Пиразидол назначают внутрь. Начальные дозы 50–75 мг; средние суточные – 150–300 мг. Следует иметь в виду, что в дозах, превышающих 50 мг, препарат может вызывать инсомнию, поэтому предпочтительно распределять суточное количество медикамента на утренние и дневные часы, а при необходимости последний прием должен приходиться на время, не позднее 17–18 ч. Спектр побочных эффектов пиразидола весьма ограничен (антихолинергические эффекты – сухость во рту, запоры, потливость; в очень редких случаях – при высоких суточных дозах – тремор, гипотензия) В экспериментальных условиях – при остром отравлении у крыс – наблюдаются такие же эффекты, как при передозировке имипрамина: тонические судороги, смерть. В случае тяжелой интоксикации лечение симптоматическое. Предположительно эффективным может оказаться введение диазепами. Препарат обнаруживает сопоставимые с плацебо показатели переносимости и безопасности [12], не вызывает клинически значимых осложнений [9] и явлений поведенческой токсичности [22]. Пиразидол не назначают детям до 12 лет. Препарат противопоказан при тяжелых заболеваниях печени, почек, болезнях кроветворной системы. Не рекомендуется использование пиразидола при эпилепсии. Употребление в процессе терапии спиртных напитков нежелательно. Несмотря на отсутствие клинических данных о тератогенной активности, препарат не рекомендуется применять в период беременности и грудного вскармливания. В рамках комбинированной терапии пиразидол может сочетаться с антипсихотиками, транквилизаторами (при сочетании пиразидола с бензодиазепиновыми анксиолитиками, в частности с диазепамом-реланиумом, отмечена редукция седативного эффекта последних при сохранении уровня противотревожного и противосудорожного действия) [23] и антиконвульсантами (пиразидол повышает противосудорожный эффект карбамазепина) [24]. Вместе с тем препарат несовместим с антидепрессантами, а также другими медикаментозными средствами (фуразолидон, прокарбозин, селегилин и др.) – ингибиторами МАО. Интервал после прекращения терапии ингибиторами МАО и назначением пиразидола должен составлять не менее 2 нед. Из числа трициклических антидепрессантов оптимальной комбинацией является сочетание пиразидола с амитриптилином (при этом начальные дозы обоих препаратов должны быть ниже, чем при монотерапии). В период лечения пиразидолом (учитывая антимоноаминоксидазную активность препарата) не рекомендуется введение адреналина и других симпатомиметических аминов (допамин, метаравинол, эпинефрин, норэпинефрин, изопротеринол) из-за риска гипертензии [25]. Совместное назначение пиразидола с гипотензивными средствами (метилдопа, гуанетидин, резерпин) может привести к усилению эффекта последних, поэтому такое сочетание также не рекомендуется.
Список исп. литературыСкрыть список 1. Машковский М.Д., Андреева Н.И. Журн. неврол. и психиатр., 1975; 3: 430–5. 2. Андреева Н.И., Головина С.М., Паршин В.А., Машковский М.Д. Там же. 1991; 112 (8): 156–8. 3. Горошинская И.А., Немашкалова Л.А., Ходакова А.А., Сорокина И.В. Физиол. журн. им. И.М. Сеченова 1993; 79 (10): 67–73. 4. Bruhwyler J, Liegeois J F, Geczy J. Pharmacol Res 1997; 36(1): 23–33. 5. Антропов Ю.Ф., Пилия С.В. Там же. 1997; 1: 19–23. 6. Авруцкий Г.Я., Вовин Р.Я., Личко А.Е., Смулевич А.Б. Биологическая терапия психических заболеваний М., 1975; 311 с. 7. Андрусенко М.П., Шишенин В.С, Яковлева О.Б. Журн. неврол. и психиатр. 1999; 2: 25–30. 8. Голодец Р.Г., Сухотина Н.К. Там же. 1987; 3: 413–7. 9. Мосолов С.Н., Шаров А.И., Коган А.Д., Ривкин П.В. Журн. неврол. и психиатр. 1990; 4: 108–14. 10. Руденко Г.М., Музыченко А.П. Сравнительное изучение антидепрессивной активности пиразидола. Новые психотропные средства. Материалы симпозиума. Львов, 1978: 42–9. 11. Саарма Ю.М., Саарма М.М. Там же. 32–6. 12. De Wilde J E, Geerts S, Van Dorfe J. Acta Psychiatr Scand.; 1996; 94: 404–10. 13. Tanghe A, Geerts S,Van Dorpe J. Acta Psychiatr Scand. 1997; 96: 134–41. 14. Зайцев В.П., Кольцова Т.И. Тер. архив. 1980; 55(2): 84–7. 15. Куксгауз Н.Е., Головина Н.Е., Андреева Н.И. Фармакол. и токсикол. 1991; 54 (1): 11–4. 16. Райский В.А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней М., 1988. 17. Bazire S. Psychotropic drug directory Bath$ 2002; 340 p. 18. Fiedler V B, Buchheim S, Nitz R E, Scholtholt J. Arzneim. Frsch. 1983; 33: 244–50. 19. Дроздов Д.В., Аллилуев И.Г., Полтавская М.Г. Применение психотропных препаратов и лекарственные взаимодействия у кардиологических больных. Психические расстройства и сердечно-сосудистая патология. Под ред. А.Б.Смулевича, А.Л.Сыркина. М., 1994: 101–13. 20. Nemeroff C.B. Clin Psychiatr 1994; 55(3): 15. 21. Малин Д.И. Побочное действие психотропных средств. М., 2000; 200 с. 22. Ehlers T, Ritter M. Neuropsychobiol. 1984; 12 (1): 48–54. 23. Машковский М.Д., Андреева Н.И., Паршин В.А. Фармакол. и токсикол. 1988; 51 (4): 16–9. 24. Андреева Н.И., Головина С.М., Машковский М.Д. Бюлл. эксп. биол. мед.; 1986; 101 (5): 566–8. 25. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М. 2000; т. 1.