Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2000
Лечение болезни Паркинсона №03 2000
Рис. 1. Схема синтеза и метаболизма дофамина и других катехоламинов (дана в упрощенном виде).
Для коррекции этого дисбаланса нейротрансмиттерных систем применяют холинолитики, блокаторы возбуждающего влияния глутамата на NMDA-рецепторы - препараты амантадинового ряда, предшественники дофамина - леводопасодержащие препараты, возмещающие дефицит дофамина в сохранных дофаминергических нейронах, а также препараты, снижающие катаболизм уже образовавшегося дофамина в сохранных дофаминергических нейронах: ингибиторы МАО типа В и ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) (рис. 1).
Таблица 1. Антиацетилхолинергические средства (холинолитики)
Международное
непатентованное название | Патентованное
название препаратов- аналогов | Содержание
активного вещества в 1 таблетке, мг | Средняя
суточная доза, мг |
Тригексифенидил | Cyclodol |
1, 2 или 5 |
6-8 |
Artane | |||
Aparkan | |||
Parkan | |||
Parkisan | |||
Parkopan | |||
Romparkin | |||
Бипериден | Akineton |
то же |
та же |
Dekinet | |||
Ipsatol | |||
Paraden | |||
Tasmolin | |||
Трипериден | Norakin |
“ |
“ |
Бензтропин | Cogentin |
“ |
“ |
Дифенилгидрамин | Benadril |
“ |
“ |
Цикримин | Pagitane |
“ |
“ |
Проциклидин | Kemadrin |
“ |
“ |
Кроме этого, применяют препараты, которые действуют "в обход" дегенерирующего нигростриарного нейрона - непосредственно на постсинаптические ДА-рецепторы.
В принципе препараты любой из перечисленных групп могут быть назначены как препараты первого ряда при лечении начальной стадии БП, однако при традиционном подходе лечение БП начинают с холинолитиков, потом добавляют препараты амантадина и ДОФА-содержащие средства, а для коррекции моторных флуктуаций назначают ингибиторы МАО типа В и ингибиторы КОМТ.
Таблица 2. Препараты амантадина
Международное
непатентованное название | Патентованное
название препаратов- аналогов | Содержание
активного вещества в 1 таблетке, мг | Средняя
суточная доза, мг |
Амантадина
гидрохлорид | Midantan, Viregyt,
Sуmmetrel |
100 |
300-500 |
Амантадина сульфат | PK-Merz |
100 |
300-500 |
Мидантана глюкуронид | Gludantan |
200 |
600 |
Рис. 2. Транспорт к головному мозгу L-ДОФА и L-ДОФА с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы
Холинолитики. Основное фармакологическое свойство холинолитиков - снижение повышенной активности ацетилхолинергических структур базальных ганглиев. Повышение активности ацетилхолинергических систем наступает в связи с утратой тормозной функции дегенерирующих дофаминергических нигростриарных нейронов. Основные препараты-холинолитики относятся к группе тригексифенидила, биперидена, триперидена, бензтропина (табл. 1).
Таблица 3. ДОФА-содержащие препараты
I. Препараты, содержащие только леводопу | |||||||
Международное непатентованное название | Патентованное название препаратов-аналогов | Содержание активного вещества в 1 таблетке, мг | Максимальная суточная доза, мг | ||||
Levodopa | Levopa, Dopaflex, Baradopa, Laradopa | 250 или 500 | 3000 | ||||
II. Препараты, содержащие леводопу (ЛД) в комбинации с ингибитором периферической ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) | |||||||
Препарат | Содержание леводопы, мг | Содержание ингибитора, мг | Отношение ЛД: ингибитор ДДК | Максимальная суточная доза | |||
Таблетки | карбидопа | ||||||
Sinemet | 250 | 25 | 10 : 1 | 750 мг (3 таблетки) | |||
Nakom | 250 | 25 | 10 : 1 | 750 мг (3 таблетки) | |||
Tidomet LS | 100 | 10 | 10 : 1 | 700 мг (7 таблеток) | |||
Tidomet Plus | 100 | 25 | 4 : 1 | 700 мг (7 таблеток) | |||
Tidomet Forte | 250 | 25 | 10 : 1 | 750 мг (3 таблетки) | |||
Капсулы | бензеразид | ||||||
Madopar-62 | 50 | 12,5 | 4 : 1 | 700 мг (14 капсул) | |||
Madopar-125 | 100 | 25 | 4 : 1 | 700 мг (7 капсул) | |||
Madopar-250 | 200 | 50 | 4 : 1 | 600 мг (3 капсулы) | |||
Таблетки | бензеразид | ||||||
Madopar-250 | 200 | 50 | 4 : 1 | 600-700 мг (3-3,5 таблетки) | |||
III. Препараты пролонгированного действия, содержащие леводопу и ингибитор ДДК | |||||||
Sinemet CR | 200 | карбидопа 50 | 4 : 1 | 900 (4,5 таблетки) | |||
Madopar HBS | 100 | бензеразид 25 | 4 : 1 | 900 (9 капсул) | |||
IV. Растворимая лекарственная форма леводопы с ингибитором ДДК | |||||||
Madopar 125 дозе белая диспергируемая таблетка |
100 |
25 |
4 : 1 | Назначается в индивидуальной для коррекции моторных флуктуаций |
Таблица 4. Ингибиторы МАО типа В (СЕЛЕГИЛИН)
Международное непатентованное название | Патентованное название препаратов-аналогов | Содержание активного вещества в 1 таблетке, мг | Средняя суточная доза, мг | Максимальная суточная доза, мг |
Селегилин | Deprenil, Jumex |
5 |
10-15 |
40 |
Таблица 5. Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы
Международное непатентованное название | Патентованное название препаратов-аналогов | Содержание активного вещества в 1 таблетке, мг | Разовая доза, мг | Суточная доза, мг |
Tolcapon | Tasmar | 100 | 50-100 | 400 в 2 приема |
Entacapon | 200 | |||
Nitecapon |
Таблица 6. Агонисты дофаминовых рецепторов
Международное
непатентованное название | Патентованное
название препаратов- аналогов | Содержание
активного вещества в 1 таблетке/ капсуле, мг | Средняя
суточная доза, мг |
Эрголиновые агонисты | |||
Бромокриптин | Parlodel, | 2,5 | 15-25 |
Bromocryptin, | 2,5 | ||
Bromergon | 2,5 | ||
Лизурид | Lisenyl | 0,2 | 0,4-6 |
Перголид | Permax | 0,05; 0,25; 1 | 0,75 - 5 |
Неэрголиновые агонисты | |||
Пирибедил | Trivastal | 50 | 150 |
Прамипексол | Mirapex | 0,125; 0,25; 1; 1,5 | 0,75- 4,5 |
Рис. 3. Адекватная и неадекватная терапия противопаркинсоническими средствами
Рис 4. Ограничение целесообразной кратности (числа приемов) приема ППС в течении дня
Препараты амантадина. Действие этих лекарств обусловлено антихолинергическим эффектом, в связи со способностью блокировать NMDA-глициновые рецепторы и, таким образом, ослаблять возбуждающие кортикостриарные влияния глутаматергических систем. Чаще добавляются как препараты второго ряда, но могут быть назначены и в начале лечения. При назначении средних терапевтических доз выраженных побочных эффектов не бывает. Основные коммерческие препараты амантадина гидрохлорида - мидантан и симметрел, а амантадина сульфата - ПК-Мерц (табл.2).
Амантадина сульфат кроме таблеток выпускается и в лекарственной форме для внутривенных вливаний, что делает его полезным при лечении декомпенсации БП в виде акинетических кризов с расстройством глотания, когда больной не может принимать лекарства внутрь. Курс внутривенных вливаний продолжают в течение 10-15 дней.
Группа ДОФА-содержащих препаратов. Представлена разными лекарственными формами, содержащими предшественник дофамина - леводопу (табл. 3).
Препараты "чистой" леводопы часто вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, поскольку 4/5 принятого препарата превращается в дофамин, норадреналин и адреналин до того, как леводопа попадает через гематоэнцефалический барьер в головной мозг. Максимальная суточная доза "чистой" леводопы не должна превышать 3 г. Препараты леводопы в сочетании с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы в 5 раз активнее, чем "чистая" леводопа. Ингибиторы предупреждают превращение предшественника в дофамин в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле и благодаря этому резко снижают побочные эффекты со стороны этих систем (рис. 2). При назначении препаратов с ингибиторами терапевтическая доза леводопы может быть в 5 раз меньше, чем при назначении "чистой" леводопы. Общей особенностью передозировки ДОФА-содержащих препаратов являются неврологические побочные эффекты в виде различного рода дискинезий и дистоний, а также психические расстройства в виде галлюцинаций и нарушений поведения. ДОФА-содержащие средства - наиболее эффективная группа противопаркинсонических препаратов. При адекватном назначении этих лекарств стабильная эффективность может поддерживаться в течение 6-7 лет и более. Эти лекарства увеличивают и продолжительность жизни, снижают смертность, связанную с осложнениями, вызванными снижением двигательной активности пациентов. В то же время сочетание неуклонного прогрессирования БП с многолетней леводопатерапией приводит к неизвестным прежде изменениям клинической картины болезни, что мы предлагаем называть клиническим патоморфозом при длительной леводопатерапии. Эти изменения проявляются неравномерной двигательной активностью в течение дня (моторными флуктуациями), которые проявляются в разных сочетаниях с побочным действием леводопатерапии - дискинезиями. С целью коррекции моторных флуктуаций применяют средства, поддерживающие уровень дофамина в сохранных дофаминергических нейронах - ингибиторы МАО типа В (табл. 4) и ингибиторы КОМТ (табл. 5).
Кроме того, в программе коррекции моторных флуктуаций используют следующие подходы: 1) коррекция однократной дозы; 2) коррекция кратности приемов лекарств в течение дня; 3) коррекция комбинации противопаркинсонических средств; 4) назначение ДОФА-содержащих лекарств пролонгированного действия и растворимых лекарственных форм ДОФА-содержащих средств.
Агонисты дофаминовых рецепторов
Действие агонистов дофаминовых рецепторов принципиально отличается от ДОФА-содержащих препаратов тем, что совершается "в обход" дегенерирующих нигростриарных нейронов и определяется их влиянием на постсинаптические рецепторы.
В этом заключалась "фармакологическая логика" создания и применения агонистов ДА-рецепторов на тех этапах болезни, когда наступает дегенерация всей популяции нигростриарных нейронов. Однако в последнее десятилетие появились работы, указывающие на эффективность агонистов ДА-рецепторов на начальной стадии БП. Их эффект на ранней стадии связывают с оптимизацией кругооборота дофамина в синапсе дофаминергического нейрона. Другое предположение о механизме действия агонистов ДА-рецепторов связано с концепцией, утверждающей антиоксидантную активность этих средств, а также ингибиторов МАО типа В и ингибиторов КОМТ в качестве ингибиторов аутоагрессивного характера катаболизма дофамина в дегенерирующем нигростриарном нейроне (оксидантный стресс).
Эффективность других антиоксидантных средств при БП пока не доказана.
Стратегия и тактика применения противопаркинсонических средств при БП
На ранней стадии лечение начинают монотерапией с последующим переходом на комбинированное лечение. В качестве монотерапии можно выбрать традиционный подход - холинолитики или амантадин. В последние годы для начальной монотерапии назначают также селегилин или агонисты ДА-рецепторов.
С выбором индивидуальной эффективной дозы нельзя спешить, ее подбирают медленно в течение месяца. Лучше начинать с заведомо неэффективной дозы и постепенно ее увеличивать. Индивидуальная доза должна быть в пределах "фармакотерапевтического окна" (рис. 3). Не следует "искать" максимально переносимую дозу, так как это обычно ведет к появлению побочного эффекта. При назначении комбинированного лечения оказывается возможным уменьшение дозы каждого из препаратов.
При сокращении продолжительности действия однократной дозы можно вместо 2-3 назначить 4 приема, не увеличивая общую суточную дозу. В то же время значительное увеличение кратности приема с уменьшением однократной дозы может привести к отсутствию эффекта вообще (рис. 4). При коррекции моторных флуктуаций можно использовать ДСС пролонгированного действия и растворимые формы. При акинетическом кризе назначают внутривенную инфузионную форму препарата ПК-Мерц в течение 10-14 дней.
Список исп. литературыСкрыть список