Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2019

Хотя этиопатогенез шизофрении до сих пор до конца не изучен, имеются данные, что одной из его составляющих является оксидативный стресс. Редокс-дисбаланс, в частности повышение уровня активных форм кислорода и истощение пула антиоксидантов, в том числе глутатиона, появляется уже на ранних этапах развития заболевания, еще до начала медикаментозной терапии. Группа пациентов с первым эпизодом является наиболее перспективной для ранней точной диагностики состояния с построением индивидуального профиля, основанного на генетических, биохимических и клинических параметрах, и последующей таргетной терапии имеющихся у них нарушений. На текущий момент нет достаточных данных о влиянии традиционной терапии антипсихотиками на редокс-дисбаланс. В связи с этим актуальным становится вопрос об аугментации лечения антиоксидантами, такими как предшественник глутатиона, антиоксидант N-ацетилцистеин, являющийся объектом исследований как потенциально новое средство лечения негативных и когнитивных симптомов шизофрении. Имеющиеся данные показывают, что N-ацетилцистеин может быть перспективным дополнительным вариантом лечения. В представленном теоретическом обзоре продемонстрированы данные современных исследований о процессах свободнорадикального окисления при шизофрении, его связи с имеющейся симптоматикой, влиянии на него антипсихотиков и N-ацетилцистеина как потенциального средства терапии негативных и когнитивных нарушений.

Ключевые слова: первый эпизод психоза, шизофрения, глутатион, N-ацетилцистеин, окислительный стресс.
Для цитирования: Пятойкина А.С., Жиляева Т.В., Благонравова А.С., Мазо Г.Э. N-ацетилцистеин как метод персонифицированной коррекции редокс-дисбаланса у пациентов с первым эпизодом шизофрении. Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 21 (5): 16–21.

N-acetylcysteine as method of personalized correction of redox imbalance in patients  with first episode of schizophrenia

A.S. Pyatoykina*1, T.V. Zhilyaeva2, A.S. Blagonravova2, G.E. Mazo3

1Clinical Psychiatric Hospital №1 of Nizhny Novgorod, Nizhny Novgorod, Russia;
2Volga Research Medical University, Nizhny Novgorod, Russia;
3Bekhterev National Medical Research Center for Psychiatry and Neurology, Saint Petersburg, Russia

*annapiatoikina@yandex.ru

Abstract

Although the etiopathogenesis of schizophrenia is still not fully understood, there is evidence that oxidative stress is one of its components. Redox imbalance, in particular, an increase in the level of reactive oxygen species and depletion of the pool of antioxidants, including glutathione, appears in the early stages of the development of the disease, even before the start of drug therapy. The group of patients with the first episode of schizophrenia is the most promising for the early accurate diagnosis of the condition with the construction of an individual profile based on genetic, biochemical and clinical parameters, and subsequent targeted therapy of their existing symptoms. Currently, there is not enough data on the effect of traditional antipsychotic therapy on redox imbalance. In this regard, the issue of augmentation treatment with antioxidants, such as the precursor of glutathione, N-acetylcysteine, which is the object of research as a potential new treatment for the negative and cognitive symptoms of schizophrenia, becomes urgent. Available evidence suggests that N-acetylcysteine may be a promising additional treatment option. In the presented theoretical review data of modern studies on the processes of free radical oxidation in schizophrenia, its connection with the existing symptoms, the effect of antipsychotics on it and N-acetylcysteine, as a potential mean of treating negative and cognitive disorders, are demonstrated.

Key words: first episode of psychosis, schizophrenia, glutathione, N-acetylcysteine, oxidative stress.
For citation: Pyatoykina A.S., Zhilyaeva T.V., Blagonravova A.S., Mazo G.E. N-acetylcysteine as method of personalized correction of redox imbalance in patients with first episode of schizophrenia. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2019; 21 (5): 16–21.

Введение

Исследования, посвященные этиопатогенезу шизофрении, частично пролили свет на изменения в многочисленных нейротрансмиттерных системах, участках мозга и на эпидемиологические ассоциации данного заболевания. Основным объектом внимания в настоящее время является интеграция роли генетической предрасположенности, аномалий развития головного мозга, аберрантного функционирования синапсов, средовых и прочих факторов. Остается малоизвестным то, каким именно образом разные изучаемые процессы меняют функционирование головного мозга при шизофрении. В качестве одного из универсальных механизмов, интегрирующих многочисленные этиологические факторы, может рассматриваться оксидативный стресс [41].
В настоящее время появляется все больше исследований, посвященных роли окислительного стресса в патогенезе, прогрессировании и лечении психических расстройств. Было выявлено нарушение окислительного баланса, в том числе сохраняющееся и в период ремиссии, при многих психических заболеваниях, таких как расстройства шизофренического спектра, аффективные расстройства [24]. Большое внимание, в частности, уделяется изменениям про- и антиоксидантной системы при шизофрении [4]. 
В настоящее время продемонстрировано, что они являются важным механизмом реализации генетических и эпидемиологических факторов в ее патогенезе. Увеличение количества оксидативного стресс-индекса у этих пациентов может играть существенную роль в механизмах формирования и манифеста заболевания. С другой стороны, повышенный окислительный стресс может быть результатом уже имеющихся патологических процессов [21].
С этих позиций интерес представляет группа пациентов с первым психотическим эпизодом (ППЭ). На этом этапе течения заболевания реализуются основные патогенетические механизмы, и оценка начальных изменений и ранняя интервенция могут дать максимальный результат и обеспечить улучшение прогноза в дальнейшем. Исследования, оценивающие маркеры оксидативного стресса, их связь с клиническими особенностями заболевания, ответом на терапию и возможность его коррекции, необходимы для надлежащей оценки потенциальной роли этих изменений у пациентов с ППЭ. Поскольку к настоящему времени не было продемонстрировано какого-либо четкого влияния терапии традиционными антипсихотиками на оксидативный стресс, отдельный интерес представляют методы аугментации антиоксидантами, в частности N-ацетилцистеином (NAC).

Нарушение оксидативного статуса у пациентов с ППЭ

В большинстве физиологических клеточных процессов образуются побочные продукты, в частности супероксидный и гидроксильный радикалы, способные повреждать липиды, белки, молекулы ДНК и другие клеточные компоненты. Эти активные формы кислорода контролируются семейством ферментов, чьи реакции восстановления-окисления превращают токсичные свободные радикалы в менее реакционноспособные молекулы. К ним относятся каталаза (CAT), супероксиддисмутаза (SOD), тиоредоксины и более 20 ферментов, которые используют глутатион (GSH) в качестве кофактора – глутатионпероксидазы (GPX) и глутатион-S-трансферазы. Нарушение регуляции или подавление этих защитных систем способствует возникновению у человека заболеваний, при которых окислительный стресс играет патогенетическую роль.
Множество исследований выявило признаки окислительного стресса у пациентов с шизофренией [22]. В частности, в них проводились измерения уровня свободных радикалов, окислительного повреждения клеточных компонентов или уровня защитных антиоксидантных ферментов. Были исследованы различные образцы пациентов, включая кровь, мочу, спинномозговую жидкость, посмертные биоптаты головного мозга, проводилась прижизненная оценка его функционирования с помощью магнитно-резонансной спектроскопии, электроэнцефалографии, в том числе и с фармакологическим вмешательством.
Открытым остается вопрос о том, за счет какой фракции происходит дисбаланс в про- и антиоксидантной системе. A. Sarandol и соавт. [46] выдвинули предположение о том, что первичным звеном оксидативного стресса является увеличение продукции активных форм кислорода, в то время как дефицит антиоксидантов возникает не из-за недостаточного уровня сывороточных молекул антиоксидантов, а носит вторичный характер. Ими было продемонстрировано, что на ранних этапах уровни антиоксидантных соединений в сыворотке альбумина, общего билирубина, мочевой кислоты, витамина E и общей антиоксидантной способности всех молекул в сыворотке (TAOS) не отличались от таковых в контрольной группе. Напротив, уровни малонового диальдегида (MDA), являющегося одним из лабораторных маркеров оксидативного стресса, были повышены в группе ППЭ перед началом антипсихотического лечения, что также может отражать неэффективный защитный ответ на окислительный стресс. Аналогичные результаты были получены и другими исследователями [21, 22], продемонстрировавшими более раннее изменение общего уровня прооксидантов, в частности MDA, по сравнению с общей антиоксидантной способностью.
Изменения в антиоксидантной системе появляются несколько позже, однако их также можно зарегистрировать еще до начала медикаментозной терапии. Обнаружено, что уровни SOD в плазме у пациентов с первым эпизодом шизофрении, никогда не принимавших нейролептики, были значительно выше, чем в контрольной группе здоровых [22, 25]. Также была выявлена обратная корреляция уровня этого фермента с положительными баллами по шкале PANSS [6].
Таким образом, на ранних этапах заболевания существует резерв адаптационных механизмов, что отражается в повышении уровня антиоксидантных ферментов. В дальнейшем происходит снижение их уровня, однако нет однозначных данных о том, как именно это происходит. Сывороточная активность арилэстеразы и GPX в цельной крови была ниже в группе ППЭ, чем в группе здорового контроля, несмотря на повышенный уровень SOD [22]. 
В другом исследовании уровень GPX и SOD был снижен по сравнению со здоровым контролем. Было также отмечено, что эти изменения не имели значимой связи с возрастом, полом, образованием, семейным положением исследуемых пациентов [43]. По другим данным, только активность GPX в сыворотке была значительно снижена у пациентов с шизофренией, не получавших медикаментозную терапию, по сравнению со здоровыми субъектами, тогда как у других трех проанализированных маркеров окислительного стресса (SOD, TAOS, MDA) не было выявлено существенных различий [6]. Данные метаанализа, основанного на 44 исследованиях, показали корреляцию снижения антиоксидантных маркеров в эритроцитах крови при ППЭ у взрослых по сравнению с общей популяцией [16]. Другой метаанализ, основанный на двух работах [49], также предоставил данные по снижению GPX и окислительному повреждению клеток и ДНК у пациентов с первым эпизодом шизофрении по сравнению с контрольной группой [6].
Отдельного внимания заслуживает оценка уровня GSH как наиболее распространенного внутриклеточного антиоксиданта в мозге, являющегося кофактором многих ферментов [40]. Обнаружено его уменьшение у пациентов с шизофренией на ранних этапах развития заболевания в префронтальной коре [56], плазме крови [40, 52], цереброспинальной жидкости [45]. Продемонстрирована корреляция более высокого уровня GSH с улучшением исполнительных функций [39]. На моделях мышей также было продемонстрировано, что дисфункция интернейронов, экспрессирующих парвальбумин (PV), белок, ответственный за поддержание синхронности непрерывных сигналов мозга, лежит в основе изменений, наблюдаемых при шизофрении. Хотя механизмы этих изменений остаются неясными, окислительный стресс, вызванный снижением способности синтезировать GSH, приводит к потере PV [23].
Помимо оценок отдельных ферментов информативной являлась также оценка общего антиоксидантного статуса (TAOS), который был снижен у пациентов с ППЭ [38, 48].
Метаанализ, посвященный изменениям антиоксидантных маркеров у несовершеннолетних с ППЭ в отличие от взрослой популяции, не дал каких-либо значительных результатов. В частности, были обнаружены большая гетерогенность среди исследований и даже противоположные результаты, обнаруженные для некоторых маркеров. Эти противоречивые данные могут быть в некоторой степени обусловлены значительными различиями между образцами, в том числе разными оценочными и аналитическими методами и клиническими факторами, которые могут изменять уровни окислительных параметров, таких как клинический вариант заболевания или различное воздействие антипсихотических средств [30]. Кроме того, большинство исследований не контролировало факторы, воздействующие на про- и антиоксидантную систему, такие как место проживания, наличие соматических заболеваний, индекс массы тела, употребление психоактивных веществ или курение [18].
Была обнаружена значимая связь между базовыми уровнями биомаркеров окислительного стресса и одновременными клиническими и когнитивными параметрами [50]. Обнаружены существенные связи между базовыми уровнями антиоксидантов, потерей серого вещества [51] и когнитивными характеристиками [18]. Это говорит о том, что усиление окислительного стресса может привести к нарушению нервной пластичности и усилению нейродегенерации [34, 51], что может быть связано с более плохими исходами у пациентов с ППЭ. Это подчеркивает необходимость дальнейших исследований по данной проблеме, особенно о потенциальном влиянии изменений таких биологических параметров на отдаленные результаты.
Таким образом, во многих исследованиях и метаанализах демонстрируется, что при шизофрении чаще, чем в общей популяции, возникает оксидативный стресс на разных его уровнях, как за счет повышения уровня прооксидантов, так и за счет снижения нейтрализационной способности антиоксидантов. Совокупность ключевых результатов подтверждает связь между окислительным стрессом и патофизиологией шизофрении.

Влияние терапии антипсихотиками на оксидативный стресс

Основой лечения шизофрении являются антипсихотические препараты. На текущий момент внимание исследователей сосредоточено на оценке их влияния на окислительно-восстановительный статус пациентов, страдающих этим заболеванием [17].
Большинство исследователей сходятся во мнении, что антипсихотики I поколения оказывают отрицательное действие на редокс-дисбаланс [3]. Показано, что побочные эффекты типичных антипсихотических препаратов, в частности галоперидола, имеют в своей основе окислительное повреждение, результатом которого становится экстрапирамидная симптоматика.
В отношении атипичных антипсихотиков исследователи к настоящему моменту не пришли к единому мнению. A. Eftekhari и соавт. [14] в экспериментах на животных продемонстрировали, что оланзапин индуцировал окислительный стресс и гепатоцитотоксичность, связанные с ферментом CYP450. Аналогичные данные были получены при оценке краткосрочной терапии антипсихотиками у 40 пациентов с ППЭ, у которых наблюдалось понижение активности SOD [40]. В относительно недавнем ретроспективном исследовании, проведенном С. Widschwendter и соавт. [54], также обнаружено, что уровень общего билирубина плазмы пациентов с шизофренией, являющегося одним из неферментативных антиоксидантов, значительно снижался на 2 и 4-й неделе терапии антипсихотиками по сравнению с базовым уровнем, причем максимальное снижение пришлось на более поздний период.
В других исследованиях пришли к противоположному результату: атипичные антипсихотики, такие как оланзапин и рисперидон, улучшали антиоксидантный статус [44, 55]. 

В. Al-Chalabi и соавт. [2] показали, что оланзапин может улучшить TAOS и снижать уровень липидного повреждения перекисным окислением. По другим данным, терапия антипсихотиками II поколения может замедлять снижение активности SOD и CAT, но не GPX [36]. Появились также работы, демонстрирующие, что клозапин, зипразидон, рисперидон и оланзапин оказывают антиоксидантное действие, в то время как галоперидол и кветиапин им не обладают [8]. Было обнаружено, что повышенные базовые уровни глутамата и глутамина в медиальной префронтальной коре, связанные с нарушением обмена GSH [53], снижаются и нормализуются после 4 нед антипсихотического лечения у пациентов с ППЭ [12].
Ряд исследователей не выявили влияния терапии антипсихотиками на оксидативный стресс. Так, по данным A. Sarandol и соавт. [46], несмотря на исходные изменения уровня антиоксидантов в крови, применение антипсихотиков в течение 6 нед не привело к изменению уровня плазменного MDA и SOD у пациентов с ППЭ. Л.Я. Либину и соавт. в проспективном исследовании также не удалось выявить существенных различий во влиянии на состояние про- и антиоксидантных систем терапии типичными и атипичными антипсихотиками (рисперидон, палиперидон, оланзапин, галоперидол не менее 4 нед) [1].
Отдельные исследования посвящены кратковременной и долгосрочной терапии антипсихотиками и их взаимосвязи с маркерами оксидативного стресса. Обнаружено, что краткосрочные курсы антипсихотических препаратов у пациентов с шизофренией снижают активность SOD [23]. В краткосрочных исследованиях на моделях животных были получены данные о положительном влиянии атипичных антипсихотиков на показатели оксидативного стресса, однако при долгосрочном применении (до 180 дней) выявлены значительное снижение активности SOD и CAT, а также повышенное перекисное окисление липидов [31]. Результаты оценки динамики уровня антиоксидантов при длительной терапии нейролептиками пациентов с шизофренией также продемонстрировали уменьшение активности SOD с одновременным увеличением GPX и MDA [6].
Таким образом, имеющиеся данные демонстрируют неоднородность изменений антиоксидантной системы в ходе терапии антипсихотиками. Отсутствие четкой корреляции и зачастую противоположные результаты позволяют предположить, что оксидативный стресс является обособленным патогенетическим звеном шизофрении, на которое традиционная антипсихотическая терапия не оказывает значимого воздействия. В связи с этим возникает вопрос о возможных альтернативных методах его коррекции.

Применение NAC у пациентов с ППЭ

Некоторые исследователи дополнительно проанализировали влияние окислительного стресса на шизофрению, сосредоточив внимание на применении различных антиоксидантов, в частности NAC [37, 42, 47]. Показано, что его применение играет определенную терапевтическую роль при шизофрении, что позволило выдвинуть предположение, что его можно считать возможной новой стратегией лечения шизофрении. Тем не менее фармакологические механизмы, условия приема и другие особенности применения должны быть дополнительно изучены.
Систематический обзор, проведенный А. Chen и соавт. [10] для испытаний NAC при шизофрении, обнаружил, что добавление NAC к основному лечению может быть эффективным в снижении негативных и общих симптомов по подшкалам PANSS. Метаанализ W. Zheng и соавт. [57], включающий 3 рандомизированных плацебо-контролируемых исследования с 307 участниками (NAC – 153, плацебо – 154), показал, что NAC значительно улучшал общие показатели симптомов при шизофрении. Метаанализ, включавший 447 участников, также показал улучшение по шкале позитивных и негативных синдромов после лечения NAC по сравнению с плацебо [19]. В Кокрановском обзоре антиоксидантного лечения шизофрении приведены выводы о том, что NAC является перспективным дополнительным методом лечения [32].
Еще одна небольшая группа больных шизофренией одновременно лечилась рисперидоном и NAC. Пациенты, получавшие NAC (2000 мг/сут), достигли статистически значимых улучшений общих и негативных симптомов шизофрении по сравнению с плацебо в течение 8 нед [15]. В плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании, оценивающем эффективность NAC у взрослых с ППЭ, обнаружено, что NAC значительно улучшает продуктивные психотические симптомы в подгруппе пациентов с повышенным оксидативным стрессом [13]. При применении NAC в дозе 3600 мг/сут в течение 
52 нед у 60 пациентов на ранней стадии шизофрении выявлено значительное улучшение негативной шкалы и шкалы общей психопатологии PANSS. Однако в этом исследовании NAC не удалось улучшить продуктивные симптомы PANSS и когнитивные показатели (BACS). В предварительном анализе общая толщина коры правого и левого полушария была связана с улучшением общих баллов PANSS, но NAC по сравнению с плацебо не оказывал значительного влияния на морфологию мозга [7].
Продемонстрировано, что NАС действует в нескольких участках мозга, в частности в префронтальной коре, восстанавливая сниженную ранее активность. Его эффект включает в себя модулирование нейровоспаления, связанного с дисфункцией нейронов и апоптозом, содействие нейрогенезу и восстановление повреждения нейронов, а также нормализацию глутаматдисрегуляции [11, 26]. Применение NAC в группе пациентов с ППЭ повышает также целостность белого вещества в своде мозга. Кроме того, динамика уровня GSH в медиальной префронтальной коре коррелирует с этими изменениями. Эти результаты предполагают, что увеличение GSH за счет добавления NAC может защитить целостность белого вещества головного мозга, что может представлять собой одну из целей для раннего вмешательства при психозе [29]. Пациенты, получавшие NAC, продемонстрировали улучшение параметров связности отдельных участков головного мозга по данным электроэнцефалографии, даже до какого-либо клинически обнаруживаемого улучшения [9].
Исследования, посвященные оценке влияния пульс-терапии NAC в дозе 2400 мг на уровень глутатиона, глутамата в префронтальной коре, уровня мозгового кровотока, не дали четких положительных результатов, а также были связаны с более частыми, чем при длительном приеме, побочными эффектами [20, 35].
Стратификация пациентов на основе исходных окислительных параметров в соответствии с персонализированной медициной может быть особенно показана при ППЭ, где имеющиеся стратегии лечения не могут в достаточной степени повлиять на некоторые аспекты болезни [46].

Потенциальные механизмы воздействия NAC на симптомы шизофрении

Существует несколько теорий, объясняющих механизмы, с помощью которых NAC может влиять на негативную симптоматику и когнитивный дефицит при шизофрении. Известно, что NAC обеспечивает поступление цистеина, ключевой аминокислоты в продукции GSH. GSH превращает супероксидные радикалы в перекись водорода, которая может быть нейтрализована до воды с помощью каталазы. В ходе этого процесса GSH окисляется до дисульфида глутатиона (GSSG).
Продемонстрировано, что NAC обладает противовоспалительными свойствами посредством ингибирования провоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли a, интерлейкина-1b, интерлейкина-6, а также блокирования активности генов, вырабатывающих их [5, 27]. Помимо этого, он оказывает влияние на макрофаги мозга посредством повышения продукции глутатиона, собственных антиоксидантных свойств, обмена в системе цистеин/глутамат и последующего регулирования глутаматергической системы, воздействующей на повреждение клеток и окислительные процессы [28].
Также было высказано предположение, что низкие уровни GSH могут приводить к снижению уровня нейротрофического фактора мозга (BDNF). Применение NAC и увеличение уровня GSH могут приводить к предотвращению его истощения. Поскольку BDNF способствует модуляции активности NMDA-рецепторов, дополнительный GSH может обеспечить улучшение рецепторной функции NMDA и, в свою очередь, улучшить когнитивные функции при шизофрении. Действительно, еще одной гипотезой относительно того, каким образом NAC улучшает познание при шизофрении, является улучшение функционирования NMDA-рецептора [33]. Согласно одному из предположений, благодаря восстановительным свойствам GSH NAC может способствовать потенцированию активности NMDA-рецепторов, чувствительных к оксидативному стрессу, усилению глутаматергической передачи и, как следствие, к улучшению познания. Таким образом, данная гипотеза связывает действие NAC с глутаматной моделью шизофрении.

Заключение

Все больше данных свидетельствует о том, что окислительный стресс является важным звеном в патофизиологии шизофрении. Накопление прооксидантов и дефицит антиоксидантной системы приводят к повреждению мембран клеток, деструкции белков и нарушению строения ДНК, что, в свою очередь, ведет к дисфункции и дальнейшей гибели клеток головного мозга. Во многих исследованиях была продемонстрирована связь маркеров редокс-дисбаланса со степенью выраженности клинических, когнитивных и нейробиологических параметров при шизофрении, что было особенно ярко отражено в пролонгированных исследованиях.
Существует значительная неоднородность в показателях антиоксидантной защиты, что указывает на то, что она может ассоциироваться с клиническим вариантом заболевания, наличием текущего обострения психического состояния, применением антипсихотических препаратов и их вида, полом, местом проживания и рядом других факторов. Большинство современных исследований не учитывало эти факторы, что говорит о необходимости проведения более стандартизированных рандомизированных контролируемых исследований для уточнения изменения антиоксидантной системы при шизофрении, в частности при ППЭ.
На основании анализа данных литературы можно сделать предположение о том, что оксидативный уровень может использоваться как маркер ответа на терапию и исхода заболевания у конкретного пациента. Его правильная оценка – это важный шаг к персонифицированной терапии, основанной на биомаркерах, поскольку он может позволить выявить подгруппу пациентов, восприимчивых к аугментации NAC.

Конфликт интересов. Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований в рамках научного проекта №19-015-00420.

Сведения об авторах

Пятойкина Анна Сергеевна – врач-психиатр ГБУЗ НО «КПБ №1 г. Н. Новгорода». E-mail: annapiatoikina@yandex.ru
Жиляева Татьяна Владимировна – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии и медицинской психологии ФГБОУ ВО ПИМУ. E-mail: bizet@inbox.ru
Благонравова Анна Сергеевна – д-р мед. наук, проф. каф. эпидемиологии, микробиологии и доказательной медицины, проректор по научной работе ФГБОУ ВО ПИМУ. E-mail: a.blagonravova@mail.ru
Мазо Галина Элевна – д-р мед. наук, ученый секретарь, рук. отд-ния эндокринологической психиатрии ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева». 
E-mail: galina-mazo@yandex.ru