Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
1 Stavropol State Medical University, Ministry of Health, Russian Federation, Stavropol, str. Mira, 310, PO 355017;
2 Independent researcher in the field of psychopharmacology, Israel, Azur 5801726, str. Ben-Gurion 26/7
Abstract
Treatment-resistant depression (TRD) remains one of the most challenging and clinically significant problems in contemporary psychiatry. Increasingly, TRD is viewed not only as a consequence of insufficient treatment efficacy, but as an independent pathogenetic form of depressive disorders, characterized by persistent resistance to standard therapeutic interventions. Accumulating evidence suggests that lack of therapeutic response reflects deeper disturbances in mechanisms of adaptation and recovery of mental functioning rather than isolated pharmacological insensitivity.
This article examines contemporary mechanisms involved in the development and maintenance of therapeutic resistance, extending beyond classical monoaminergic and neuroendocrine concepts of depression. Based on data from clinical studies, neuroimaging research, and pathophysiological investigations, TRD is conceptualized as a condition of multilevel dysregulation. This includes impaired neuroplasticity, disturbances in interregional and intersystem brain interactions, chronic neuroinflammatory activation, neuronal energy and metabolic insufficiency, epigenetic fixation of stress-induced changes, as well as disturbances in the temporal organization of mental activity.
It is shown that these mechanisms form a self-sustaining pathological circuit that limits both spontaneous and therapeutically induced reorganization of mental processes. In this context, therapeutic resistance is considered an intrinsic characteristic of certain clinico-pathogenetic variants of depressive disorders, emerging over the course of prolonged illness rather than as a secondary consequence of treatment errors.
The proposed pathogenetic perspective refines current understanding of the nature of TRD and supports a shift from one-dimensional interpretations of resistance toward a more differentiated, process-oriented view of depressive disorders. This approach has important implications for the further development of diagnostic frameworks and therapeutic strategies in clinical psychiatry.
Keywords: treatment-resistant depression; depressive disorders; pathogenesis; therapeutic resistance; neuroplasticity; neuroinflammation; metabolic dysregulation.
For citation: Bykov Yu.V., Bekker R.A. Treatment-Resistant Depression as an Independent Pathogenetic Form of Depressive Disorders from the Perspective of Contemporary Mechanisms. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2026; 3: 4–12. DOI: 10.62202/2075-1761-2026-28-3-4-12
Введение
Депрессивные расстройства остаются одной из ведущих причин утраты трудоспособности и снижения качества жизни во всем мире [1-3]. По данным глобальных эпидемиологических оценок, депрессия стабильно входит в число основных факторов немедицинского бремени болезни, опережая большинство соматических заболеваний по совокупному влиянию на инвалидизацию и социальную дезадаптацию [4]. Пандемия COVID-19 дополнительно усилила эту тенденцию, приведя к резкому росту распространенности депрессивных и тревожных расстройств практически во всех регионах мира [5, 6].
На фоне расширения арсенала антидепрессивных средств и психотерапевтических подходов в последние десятилетия все более очевидным становится парадокс современной психиатрии: при формально высоком уровне терапевтической доступности значительная часть пациентов не достигает клинически значимого и устойчивого улучшения [7, 8]. По различным оценкам, до 30-40% пациентов с большим депрессивным расстройством демонстрируют недостаточный ответ на стандартные схемы психофармакотерапии (ПФТ), а у существенной доли из них формируется терапевтически резистентное течение [9, 10].
Понятие терапевтически резистентной депрессии (ТРД) на протяжении последних десятилетий претерпело значительную эволюцию [7, 8]. Первоначально резистентность трактовалась узко — как отсутствие ответа на два адекватных курса антидепрессантов (АД) различных фармакологических классов [7, 8]. Однако накопление клинических и биологических данных показало ограниченность такого подхода. Современные концепции подчеркивают гетерогенность ТРД, различие ее клинических фенотипов и патофизиологических механизмов, а также условность бинарного деления на «резистентных» и «нерезистентных» пациентов [10-12].
Отсутствие универсального определения ТРД отражает более глубокую проблему — недостаточную разработанность патогенетических моделей депрессии как таковой [12]. Консенсусные документы и клинические рекомендации все чаще используют термины «труднолечимая депрессия» или «депрессия с недостаточным ответом», подчеркивая континуальный характер резистентности и ее зависимость от множества факторов, выходящих за рамки моноаминовой дисфункции [13]. Этот сдвиг отражает осознание того, что терапевтическая неэффективность не всегда является следствием «неподходящего препарата», но может быть маркером выраженных нейробиологических нарушений.
Крупные клинические руководства последних лет, включая рекомендации CANMAT, прямо указывают на ограниченность традиционных стратегий ПФТ при лечении пациентов с резистентным течением депрессии и подчеркивают необходимость переосмысления как диагностических, так и патогенетических оснований терапии [12, 14, 15]. При этом даже при использовании многоэтапных алгоритмов лечения значительная часть пациентов остается в состоянии хронической симптоматики, что ассоциировано с повышенным суицидальным риском и неблагоприятным прогнозом [16].
Таким образом, ТРД представляет собой не просто клиническую подгруппу пациентов с неудовлетворительным ответом на лечение, а самостоятельную научную проблему, выявляющую ограниченность существующих редукционистских моделей депрессии [7, 8, 12]. Растущее число данных указывает на необходимость перехода от линейных нейромедиаторных гипотез к более сложным, многоуровневым концепциям, учитывающим нейросетевые, иммунные, метаболические и эпигенетические механизмы. В этом контексте ТРД может рассматриваться как модельное состояние, позволяющее глубже понять фундаментальные принципы устойчивости психопатологических состояний и ограничения современной ПФТ.
2. Классические механизмы формирования терапевтической резистентности
Формирование терапевтической резистентности традиционно рассматривалось как следствие недостаточной нейрохимической коррекции депрессивного состояния [7, 8, 12]. В этой логике отсутствие клинического ответа интерпретировалось либо как результат выбора «неподходящего» АД, либо как следствие индивидуальных фармакокинетических различий. Однако по мере накопления клинических и экспериментальных данных становится все более очевидно, что такие объяснения отражают лишь часть проблемы и не позволяют объяснить устойчивость депрессивного состояния в целом [7, 8, 12].
2.1. Моноаминовая парадигма и пределы ее объяснительной способности
Моноаминовые гипотезы депрессии на протяжении десятилетий служили основой как для патогенетических представлений, так и для терапевтических стратегий [17]. Вместе с тем современные систематические обзоры показывают отсутствие убедительных доказательств того, что депрессия обусловлена устойчивым дефицитом серотонина как такового [17].
Возникает принципиальный вопрос: можно ли ожидать устойчивого клинического ответа при классической ПФТ, если патогенетическая модель, лежащая в основе такого лечения, объясняет лишь часть наблюдаемых феноменов?
Обзорные работы подчеркивают, что серотонинергическая система участвует в регуляции аффекта и когнитивных процессов, однако ее роль реализуется в контексте более сложных нейронных взаимодействий [17, 18]. Это позволяет рассматривать терапевтическую резистентность не как исключение из «правила», а как закономерное следствие попытки редукции многоуровневого расстройства к одной нейромедиаторной оси. Дополнительные концепции, связывающие депрессию с процессами нейрональных нарушений и прогрессирующей утраты пластичности, еще больше ослабляют объяснительную монополию моноаминовых гипотез [19].
2.2. Фармакокинетические и фармакодинамические факторы отсутствия ответа на ПФТ
Индивидуальные различия фармакокинетики АД, прежде всего связанные с полиморфизмами CYP2D6 и CYP2C19, убедительно продемонстрированы в последних метааналитических и когортных исследованиях [20, 21]. Эти различия влияют на концентрации АД и риск развития побочных эффектов, однако их вклад в формирование резистентности часто оказывается ограниченным.
Здесь возникает следующий логический вопрос: если корректировка дозы и учет фармакогенетического профиля АД не гарантируют клинического ответа, где проходит граница между фармакологическим «неответом» и патофизиологической устойчивостью депрессивного состояния? Клинические данные показывают, что даже при достижении терапевтических концентраций АД и адекватной экспозиции препарата — клинический эффект может отсутствовать [22]. Фармакодинамическая адаптация (изменения чувствительности рецепторов, транспортерных систем и внутриклеточных сигнальных каскадов), дополнительно снижает предсказуемость ответа. Это хорошо иллюстрируется исследованиями, демонстрирующими слабую корреляцию между занятостью серотонинового транспортера, концентрацией АД в крови и клиническим эффектом [23].
2.3. Нейроэндокринные классические модели: роль ГГН-оси
Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-оси) долгое время рассматривалась как один из ключевых механизмов хронического течения и резистентности депрессии [1]. Данные современных метаанализов подтверждают, что показатели активности ГГН-оси ассоциированы с вероятностью ответа на терапию АД [24].
Однако прогностическая ценность этих параметров остается умеренной, что вновь поднимает вопрос о многофакторной природе ТРД. Особый интерес представляют данные о роли раннего стресса и детской травмы, приводящих к стойкой перестройке регуляции кортизола и снижению эффективности терапии во взрослом возрасте [25]. В этих случаях резистентность выглядит не как временное состояние, а как результат долговременной нейроэндокринной адаптации.
2.4. Псевдорезистентность и диагностические ограничения
Значительная часть случаев терапевтической резистентности связана с диагностическими и клиническими ошибками [7, 8]. Наиболее значимым примером остается биполярный спектр, маскирующийся под униполярную депрессию, при котором стандартные АД демонстрируют низкую эффективность [26, 27].
Обзорные данные подчеркивают, что коморбидные расстройства личности, тревожные и аффективные спектральные состояния формируют сложную клиническую картину, где стандартные критерии ответа оказываются недостаточными [28].
3. Переход от нейромедиаторов к нейросистемам
Постепенное накопление данных о нейробиологии депрессии привело к смещению фокуса от отдельных медиаторных систем к более сложным уровням организации головного мозга [7, 8]. В рамках этого перехода депрессия все чаще рассматривается как расстройство нейронных систем и их адаптационных свойств [29], а терапевтическая резистентность — как следствие нарушений, неудовлетворительно поддающихся линейной коррекции ПФТ.
3.1. Нарушение нейропластичности как основа устойчивости депрессивного состояния
Концепция нейропластичности стала одним из первых шагов за пределы моноаминовой парадигмы [7, 8]. Экспериментальные и клинические данные показали, что хронический стресс и депрессивные состояния сопровождаются снижением синаптической плотности, нарушением дендритной архитектуры и ослаблением нейротрофической поддержки, особенно в структурах префронтальной коры и гиппокампа [30].
Ключевую роль в этих процессах играет мозговой нейротрофический фактор (BDNF), снижение которого ассоциировано с тяжестью симптомов и неблагоприятным прогнозом [31]. Некоторые метаанализы подтверждают, что уровни BDNF у пациентов с депрессией в среднем снижены и частично нормализуются на фоне эффективной терапии, однако этот эффект выражен неоднородно [32]. Более того, систематические обзоры показывают, что BDNF может выступать маркером ответа на лечение лишь у части пациентов, что ограничивает его универсальную прогностическую ценность [33].
Эти наблюдения позволили рассматривать терапевтическую резистентность как состояние, при котором утрачена способность нейронных сетей к адаптивной перестройке. В таком контексте депрессия перестает быть просто «дефицитом регуляции», а приобретает черты устойчиво закрепленного патологического режима функционирования.
3.2. Глутаматергическая дисфункция и синаптическая перегрузка
Дальнейшее развитие нейросистемного подхода связано с глутаматергической парадигмой (рис. 1). В отличие от моноаминовых систем, глутамат непосредственно участвует в регуляции синаптической пластичности, обучения и адаптации [34]. Нарушения баланса между возбуждающими и тормозными процессами приводят к функциональной нестабильности нейронных контуров, что особенно актуально для резистентных форм депрессии [35].
Интерес к этой системе резко возрос на фоне данных о быстром антидепрессивном эффекте кетамина [36]. Было показано, что его действие не ограничивается NMDA-рецепторным антагонизмом, а реализуется через каскадные эффекты с вовлечением AMPA-рецепторов и последующей стимуляцией синаптогенеза [37]. Эти механизмы принципиально отличаются от традиционных АД и указывают на возможность прямого воздействия на нарушенную пластичность.
Систематические обзоры и метаанализы подтверждают клиническую эффективность кетамина и родственных подходов у пациентов с ТРД [36, 38]. Вместе с тем фармакологическое воздействие на глутаматергическую систему подчеркивает и другую сторону проблемы: если быстрый эффект возможен, почему он не всегда устойчив? Этот вопрос остается открытым и указывает на то, что даже восстановление синаптической активности не всегда приводит к долговременной перестройке патологических нейросистем [39].
3.3. Нарушения нейронных сетей и функциональных связей головного мозга
Следующим логическим этапом стало рассмотрение депрессии как расстройства функциональной организации головного мозга. Данные нейровизуализационных исследований показали, что у пациентов с терапевтически резистентной депрессией выявляются устойчивые изменения как структурной организации, так и функциональных связей между различными отделами головного мозга. Эти изменения наиболее выражены в системах, участвующих в регуляции аффекта, эмоциональной переработке и поддержании патологической направленности психической деятельности на собственные переживания и внутренний опыт [40].
Особое внимание уделяется сети пассивного режима работы головного мозга («default mode network»), гиперактивность и нарушенная внутренняя согласованность которой ассоциированы с руминацией и негативной фиксацией внимания [41]. Показательно, что у пациентов с ТРД паттерны внутрисетевой и межсетевой коннективности отличаются от таковых у пациентов, демонстрирующих хороший ответ на терапию [42]. Эти данные поддерживают представление о резистентности как о системном нарушении взаимодействия между нейронными контурами, а не о дисфункции отдельной структуры головного мозга.
3.4. Ограничения нейросетевого подхода
Несмотря на очевидную концептуальную ценность нейросетевых моделей, их клиническая применимость остается ограниченной. Современные данные демонстрируют, что показатели функциональной коннективности обладают лишь умеренной способностью предсказывать исходы лечения и не обеспечивают надежной индивидуальной стратификации пациентов [43].
Здесь уместно задать один принципиальный вопрос, выходящий за рамки конкретных методов: если мы фиксируем устойчивые паттерны сетевой дисфункции, достаточно ли их коррекции для преодоления терапевтической резистентности, или речь идет о более глубоком системном сдвиге, затрагивающем энергетические, иммунные и метаболические уровни регуляции?
Именно этот предел объяснительной силы нейросетевых моделей подготовил почву для современных и новейших концепций ТРД, в которых головной мозг рассматривается как часть более широкой биологической системы, а резистентность — как многоуровневый и самоподдерживающийся процесс.
4. Современные механизмы формирования терапевтической резистентности
Расширение патогенетических моделей депрессии за пределы нейромедиаторных и нейросетевых объяснений привело к формированию ряда концепций, в которых терапевтическая резистентность рассматривается как следствие системных биологических нарушений [8]. В этих моделях устойчивость депрессивного состояния поддерживается не отдельным дефектом, а совокупностью взаимосвязанных процессов — воспалительных, энергетических, метаболических и эпигенетических.
4.1. Нейровоспалительная модель: микроглия и цитокиновая регуляция
Нейровоспаление сегодня рассматривается как один из наиболее воспроизводимых биологических фенотипов депрессии [44]. Хронический стресс сопровождается активацией врожденного иммунного ответа и повышением уровня провоспалительных медиаторов, что формирует устойчивый фон, неблагоприятный для восстановления нейронной функции [45]. Ключевым элементом этой модели выступает микроглия, активация которой приводит к изменению синаптической передачи, нарушению нейропластичности и усилению нейротоксических каскадов [46].
Данные некоторых метаанализов подтверждают, что у значительной части пациентов с депрессией выявляется хроническое низкоуровневое воспаление, отражаемое повышением уровня C-реактивного белка [47]. Показательно, что именно у пациентов с терапевтически резистентным течением депрессии повышение периферических маркеров воспаления встречается чаще и коррелирует с худшим ответом на стандартную фармакотерапию [54].
Функциональная значимость этого феномена подтверждается клиническими исследованиями, демонстрирующими антидепрессивный эффект противовоспалительных препаратов у пациентов с воспалительным фенотипом депрессии [49, 50]. Эти данные позволяют рассматривать резистентность не как «нечувствительность» головного мозга к АД, а как состояние, при котором воспалительная активация модифицирует саму реактивность нейронных систем.
4.2. Митохондриальная дисфункция и энергетический дефицит нейронов
Параллельно с иммунными концепциями развивалась идея депрессии как состояния нарушенного клеточного энергоснабжения [44]. Митохондриальная дисфункция приводит к снижению эффективности окислительного фосфорилирования, накоплению оксидативного стресса и повышенной уязвимости нейронов к стрессовым воздействиям [51].
Исследования показывают тесную связь между воспалительными процессами и митохондриальной дисфункцией, что формирует самоподдерживающийся патологический контур [52]. Повышенные маркеры оксидативного стресса и нарушения антиоксидантной защиты ассоциированы с худшим ответом на терапию АД, подчеркивая роль энергетического фактора в формировании резистентности [53].
Интересно, что даже такие мощные вмешательства, как электросудорожная терапия, оказывают влияние на митохондриальную биоэнергетику, что рассматривается как один из возможных механизмов их эффективности при тяжелых и резистентных формах депрессии [54]. Современные обзоры все чаще описывают депрессию как состояние метаболической уязвимости головного мозга, где восстановление энергетического баланса становится ключевым условием терапевтического ответа [55].
4.3. Метаболические и нейроэндокринные механизмы
На системном уровне все большее внимание привлекает связь депрессии с метаболическими нарушениями [44]. Крупные метаанализы демонстрируют высокую распространенность инсулинорезистентности у пациентов с депрессивными расстройствами, причем выраженность метаболических сдвигов ассоциирована с тяжестью симптоматики [56].
Важно, что динамика инсулинорезистентности может быть связана с ответом на лечение. Снижение показателей метаболической дисфункции на фоне терапии коррелирует с улучшением депрессивной симптоматики, что указывает на двунаправленную связь между метаболизмом и аффективным состоянием [57]. Дополнительные данные, полученные на больших популяционных выборках, подтверждают, что инсулинорезистентность ассоциирована с худшими терапевтическими исходами при депрессии [58].
Схожая логика прослеживается и в отношении тиреоидной регуляции. Некоторые данные показывают, что добавление тиреоидных гормонов может улучшать ответ у пациентов с терапевтически резистентной униполярной депрессией, что подчеркивает роль эндокринных механизмов в поддержании патологического состояния [59].
4.4. Эпигенетические механизмы и фиксация депрессивного фенотипа
Эпигенетические исследования придали обсуждению резистентности дополнительное измерение [60]. Метилирование ДНК и другие эпигенетические модификации рассматриваются как механизм, посредством которого жизненный опыт, включая хронический стресс и травму, «закрепляется» на молекулярном уровне [61].
Обзорные работы показывают, что эпигенетические изменения могут влиять как на вероятность развития депрессии, так и на чувствительность к терапии АД [62]. Недавние исследования эпигеномного масштаба демонстрируют, что специфические паттерны метилирования ДНК способны выступать предикторами ответа на лечение, по крайней мере, в подгруппах пациентов [63]. В этом контексте резистентность может рассматриваться как результат длительной биологической адаптации, а не как случайный терапевтический неуспех.
Если объединить воспалительные, энергетические, метаболические и эпигенетические данные, возникает закономерный вопрос: имеем ли мы дело с набором независимых механизмов или с единой системой, в которой различные уровни регуляции взаимно поддерживают устойчивость депрессивного состояния? Современные модели все чаще склоняются ко второму варианту, подготавливая почву для новейших концепций ТРД, в которых резистентность понимается как результат мультисистемной дисрегуляции.
5. Новейшие теории формирования терапевтически резистентной депрессии
Новейшие концепции ТРД возникают на стыке нескольких исследовательских линий и отражают общее разочарование в попытках объяснить устойчивость депрессивного состояния через один доминирующий механизм [44]. Все больше данных указывает на то, что резистентность формируется как результат согласованного сбоя сразу на нескольких уровнях регуляции — от иммунного и метаболического до нейросетевого и психологического.
5.1. ТРД как мультисистемное нейроиммунометаболическое расстройство
В последние годы оформляется концепция иммунометаболической депрессии, в рамках которой депрессивное расстройство рассматривается как состояние, объединяющее воспалительные, метаболические и нейрональные нарушения [44, 64]. В этой модели симптомы депрессии отражают не изолированную дисфункцию головного мозга, а системное нарушение, затрагивающее энергетический обмен, иммунную регуляцию и центральные нейросети.
Клинические данные показывают, что наличие иммунометаболических признаков — повышенных воспалительных маркеров, метаболических нарушений, соматической коморбидности — ассоциировано с худшим ответом на стандартную ПФТ [65]. Это подтверждает представление о том, что резистентность возникает не «после неудачного лечения», а формируется как характеристика определенного биологического подтипа депрессии [66].
Важным следствием такого подхода становится сближение психиатрии с другими областями медицины: депрессия все чаще описывается как иммунометаболическое состояние, имеющее общие фармакологические и патофизиологические черты с сердечно-сосудистыми и эндокринными заболеваниями [67].
5.2. Аллостатическая перегрузка и истощение адаптационных резервов
Концепция аллостатической нагрузки (суммарного истощения нейроэндокринных, иммунных и метаболических регуляторных механизмов при хроническом стрессе) рассматривает терапевтически резистентную депрессию как следствие длительного перенапряжения адаптационных систем [68]. Хронический стресс приводит к накоплению физиологической «цены адаптации», проявляющейся нарушениями нейроэндокринной, иммунной и метаболической регуляции [69].
Современные исследования показывают, что высокий уровень аллостатической нагрузки ассоциирован с худшим ответом даже на высокотехнологичные методы лечения, включая повторную транскраниальную магнитную стимуляцию у пациентов с ТРД [70]. Более того, в проспективных когортных исследованиях аллостатическая нагрузка связана не только с депрессивной симптоматикой, но и с повышенным риском суицидального поведения [71].
В этом контексте резистентность может рассматриваться как состояние, при котором адаптационные механизмы исчерпаны настолько, что стандартные терапевтические вмешательства оказываются недостаточными для сдвига системы в сторону восстановления.
5.3. Микробиота–кишечник–мозг и барьерная дисфункция
Еще одним важным направлением стало изучение оси «микробиота–кишечник–мозг» [72]. Систематические обзоры и метаанализы подтверждают, что у пациентов с депрессией выявляются воспроизводимые изменения состава кишечной микробиоты [73, 78]. Эти изменения ассоциированы с воспалительной активацией, нарушением барьерной функции кишечника и изменением продукции нейроактивных метаболитов.
Интервенционные исследования показывают, что вмешательства, направленные на модификацию микробиоты, могут оказывать умеренный, но воспроизводимый антидепрессивный эффект [75]. При этом современные обзоры подчеркивают, что влияние микробиоты выходит за рамки симптоматической модуляции и затрагивает фундаментальные механизмы нейроиммунного взаимодействия [76].
Для ТРД эта линия особенно значима, поскольку барьерная дисфункция и хроническое низкоуровневое воспаление могут поддерживать устойчивость патологического состояния даже при адекватной ПФТ.
5.4. Нарушения временной организации психических процессов
Нарушение биологических ритмов все чаще рассматривается как самостоятельный механизм резистентности [77]. Обзоры хронотерапевтических подходов показывают, что депрессия сопровождается стойкой десинхронизацией циркадных и ультрадианных ритмов, влияющих на сон, аффект и когнитивную регуляцию [78].
Систематические обзоры подтверждают эффективность комбинированных хронотерапевтических вмешательств при депрессии, включая резистентные формы [79]. Пилотные рандомизированные исследования показывают, что даже у пациентов с резистентным течением возможно быстрое клиническое улучшение при целенаправленном воздействии на временную организацию психических процессов [80]. Это заставляет задаться вопросом: не является ли резистентность в ряде случаев следствием устойчивой временной дезорганизации, а не «нечувствительности» к терапии?
5.5. Снижение вариабельности психических состояний и психобиологическая ригидность
Новейшие модели все чаще описывают ТРД как состояние сниженной динамичности психических и нейронных процессов [77]. Психологические исследования показывают, что у пациентов с ТРД отмечается выраженное снижение подвижности психической деятельности, усиление патологической фиксации на негативных переживаниях и формирование избегающе-ограничительного поведения, что существенно сужает возможности терапевтических воздействий [81].
Нейрофизиологические данные дополняют данную картину: снижение динамичности нейронной активности ассоциировано с патологической фиксацией внимания и навязчивым возвращением к негативному внутреннему опыту [82]. Показательно, что даже при использовании быстродействующих методов лечения, включая эскетамин, выраженность ригидности аффективно-когнитивных процессов может предсказывать степень и устойчивость клинического ответа [83].
5.6. Самореференция и устойчивые негативные внутренние модели
Отдельное место в новейших теориях занимает роль процессов, связанных с направленностью психической деятельности на собственные переживания и внутренний опыт [77]. Некоторые нейровизуализационные исследования подтверждают связь навязчивого возвращения к негативным переживаниям с гиперактивностью сети пассивного режима работы головного мозга, что приводит к формированию устойчивой фиксации на негативных внутренних моделях [84]. Эти паттерны обнаруживаются не только у пациентов с депрессией, но и у лиц с высоким риском ее развития, что указывает на их относительную автономность от текущей симптоматики [85].
В рамках ТРД такие самореференциальные конфигурации могут рассматриваться как «ядерные» структуры, поддерживающие депрессивный опыт даже при фармакологической коррекции аффекта.
5.7. Фенотипирование и биологическая стратификация ТРД
Логическим итогом новейших подходов становится отказ от представления о ТРД как едином клиническом феномене [44, 77]. Исследования, связывающие биомаркеры воспаления с конкретными симптомными кластерами, демонстрируют возможность выделения биологически обоснованных подтипов депрессии [86].
Это смещает акцент с поиска «универсального» лечения к задаче стратификации пациентов и подбора терапевтических стратегий с учетом доминирующих патофизиологических контуров. Возникает второй и последний для этого раздела вопрос: остается ли в такой парадигме место для понятия «резистентность» как универсальной категории, или оно постепенно уступает место концепции гетерогенных, но предсказуемых депрессивных фенотипов?
В совокупности новейшие теории формируют представление о терапевтически резистентной депрессии как о многоуровневом, самоподдерживающемся состоянии, где устойчивость симптомов отражает не неудачу лечения, а глубину системной дисрегуляции.
Заключение
ТРД сегодня все реже воспринимается как клиническое исключение и все чаще — как индикатор ограниченности традиционных моделей депрессивных расстройств. Расширение терапевтических возможностей показало, что устойчивость симптомов не сводится к ошибкам подбора препарата или дозы. Резистентность отражает более глубокий уровень нарушений, затрагивающих механизмы адаптации, пластичности и восстановления психического функционирования.
Классические моноаминовые, фармакокинетические и нейроэндокринные объяснения позволяют описать отдельные аспекты неответа на лечение, но не формируют целостного понимания устойчивости депрессивного состояния. Нейросетевые и пластические модели расширили представления о патогенезе депрессии, однако и они оказались недостаточными для объяснения хронического и резистентного течения у значительной части пациентов.
Современные и новейшие концепции указывают на мультисистемную природу терапевтической резистентности. Нейровоспаление, митохондриальная дисфункция, метаболические и эндокринные нарушения, эпигенетическая фиксация и нарушения временной организации психических процессов формируют взаимосвязанную систему, способную поддерживать депрессивное состояние независимо от отдельных терапевтических вмешательств. В этом контексте депрессия предстает как системное расстройство, выходящее за рамки исключительно нейрохимических гипотез.
При этом остаются нерешенными ключевые вопросы: какие механизмы являются ведущими в формировании резистентности, на каком этапе происходит «фиксация» патологического состояния и возможен ли возврат утраченной пластичности. Не до конца ясна и сама категория терапевтической резистентности — является ли она единым феноменом или отражает совокупность биологически различных депрессивных фенотипов.
Вероятно, дальнейшее развитие психиатрии будет связано с отказом от универсальных патогенетических моделей и переходом к фенотип- и процесс-ориентированному мышлению. Такой взгляд открывает путь к более точному пониманию депрессии и преодолению терапевтической резистентности как системной проблемы.
Информация об авторах
Быков Юрий Витальевич, к.м.н., доцент кафедры анестезиологии и реаниматологии с курсом ДПО, Ставропольский государственный медицинский университет; ORCID: 0000-0003-4705-3823. E-mail: yubykov@gmail.com
Беккер Роман Александрович, независимый исследователь, Израиль, г. Беэр-Шева; ORCID: 0000-0002-0773-3405. E-mail: romanbekker2022@gmail.com
Дата поступления: 10.04.2026
Received: 10.04.2026
Принята к печати: 23.05.2026
Accepted: 23.05.2026
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2026
Терапевтически резистентная депрессия как самостоятельная патогенетическая форма депрессивных расстройств с позиций современных механизмов №03 2026
Номера страниц в выпуске:4-12
Резюме
Терапевтически резистентная депрессия (ТРД) остается одной из наиболее сложных и клинически значимых проблем современной психиатрии.
В настоящее время ТРД все чаще рассматривается не только как результат недостаточной эффективности проводимой терапии, но и как самостоятельная патогенетическая форма депрессивных расстройств, характеризующаяся устойчивостью клинического состояния к стандартным лечебным воздействиям. Накопленные данные свидетельствуют о том, что отсутствие терапевтического ответа отражает более глубокие нарушения механизмов адаптации и восстановления психической деятельности, а не изолированную фармакологическую нечувствительность.
В статье анализируются современные механизмы формирования и поддержания терапевтической резистентности с выходом за рамки классических нейромедиаторных и нейроэндокринных представлений о депрессии. На основании данных клинических исследований, нейровизуализации и патофизиологических работ ТРД рассматривается как состояние многоуровневой дисрегуляции, включающей нарушения нейропластичности, расстройства межструктурных и межсистемных взаимодействий головного мозга, хроническую нейровоспалительную активацию, энергетическую и метаболическую недостаточность нейронов, эпигенетическую фиксацию стресс-индуцированных изменений, а также нарушения временной организации психической деятельности.
Показано, что перечисленные механизмы формируют самоподдерживающийся патологический контур, ограничивающий возможности как спонтанной, так и терапевтически индуцированной перестройки психических процессов. В этом контексте терапевтическая резистентность рассматривается как внутренняя характеристика определенных клинико-патогенетических вариантов депрессивных расстройств, формирующаяся в процессе длительного течения заболевания.
Представленный патогенетический подход позволяет уточнить современные представления о природе ТРД и обосновывает необходимость перехода от односторонних интерпретаций резистентности к более дифференцированному и процесс-ориентированному пониманию депрессивных расстройств, что имеет значение для дальнейшего развития диагностических и терапевтических стратегий в клинической психиатрии.
Ключевые слова: терапевтически резистентная депрессия; патогенез депрессии; терапевтическая резистентность; нейропластичность; нейровоспаление; метаболическая дисрегуляция; эпигенетические механизмы; клинико-патогенетические варианты.
Для цитирования: Быков Ю.В., Беккер Р.А. Терапевтически резистентная депрессия как самостоятельная патогенетическая форма депрессивных расстройств с позиций современных механизмов. Психиатрия и психофармакотерапия. 2026; 3: 4–12. DOI: 10.62202/2075-1761-2026-28-3-4-12
Терапевтически резистентная депрессия (ТРД) остается одной из наиболее сложных и клинически значимых проблем современной психиатрии.
В настоящее время ТРД все чаще рассматривается не только как результат недостаточной эффективности проводимой терапии, но и как самостоятельная патогенетическая форма депрессивных расстройств, характеризующаяся устойчивостью клинического состояния к стандартным лечебным воздействиям. Накопленные данные свидетельствуют о том, что отсутствие терапевтического ответа отражает более глубокие нарушения механизмов адаптации и восстановления психической деятельности, а не изолированную фармакологическую нечувствительность.
В статье анализируются современные механизмы формирования и поддержания терапевтической резистентности с выходом за рамки классических нейромедиаторных и нейроэндокринных представлений о депрессии. На основании данных клинических исследований, нейровизуализации и патофизиологических работ ТРД рассматривается как состояние многоуровневой дисрегуляции, включающей нарушения нейропластичности, расстройства межструктурных и межсистемных взаимодействий головного мозга, хроническую нейровоспалительную активацию, энергетическую и метаболическую недостаточность нейронов, эпигенетическую фиксацию стресс-индуцированных изменений, а также нарушения временной организации психической деятельности.
Показано, что перечисленные механизмы формируют самоподдерживающийся патологический контур, ограничивающий возможности как спонтанной, так и терапевтически индуцированной перестройки психических процессов. В этом контексте терапевтическая резистентность рассматривается как внутренняя характеристика определенных клинико-патогенетических вариантов депрессивных расстройств, формирующаяся в процессе длительного течения заболевания.
Представленный патогенетический подход позволяет уточнить современные представления о природе ТРД и обосновывает необходимость перехода от односторонних интерпретаций резистентности к более дифференцированному и процесс-ориентированному пониманию депрессивных расстройств, что имеет значение для дальнейшего развития диагностических и терапевтических стратегий в клинической психиатрии.
Ключевые слова: терапевтически резистентная депрессия; патогенез депрессии; терапевтическая резистентность; нейропластичность; нейровоспаление; метаболическая дисрегуляция; эпигенетические механизмы; клинико-патогенетические варианты.
Для цитирования: Быков Ю.В., Беккер Р.А. Терапевтически резистентная депрессия как самостоятельная патогенетическая форма депрессивных расстройств с позиций современных механизмов. Психиатрия и психофармакотерапия. 2026; 3: 4–12. DOI: 10.62202/2075-1761-2026-28-3-4-12
Treatment-Resistant Depression as an Independent Pathogenetic Form of Depressive Disorders from the Perspective of Contemporary Mechanismss
Bykov Yu.V.1, Bekker R.A.21 Stavropol State Medical University, Ministry of Health, Russian Federation, Stavropol, str. Mira, 310, PO 355017;
2 Independent researcher in the field of psychopharmacology, Israel, Azur 5801726, str. Ben-Gurion 26/7
Abstract
Treatment-resistant depression (TRD) remains one of the most challenging and clinically significant problems in contemporary psychiatry. Increasingly, TRD is viewed not only as a consequence of insufficient treatment efficacy, but as an independent pathogenetic form of depressive disorders, characterized by persistent resistance to standard therapeutic interventions. Accumulating evidence suggests that lack of therapeutic response reflects deeper disturbances in mechanisms of adaptation and recovery of mental functioning rather than isolated pharmacological insensitivity.
This article examines contemporary mechanisms involved in the development and maintenance of therapeutic resistance, extending beyond classical monoaminergic and neuroendocrine concepts of depression. Based on data from clinical studies, neuroimaging research, and pathophysiological investigations, TRD is conceptualized as a condition of multilevel dysregulation. This includes impaired neuroplasticity, disturbances in interregional and intersystem brain interactions, chronic neuroinflammatory activation, neuronal energy and metabolic insufficiency, epigenetic fixation of stress-induced changes, as well as disturbances in the temporal organization of mental activity.
It is shown that these mechanisms form a self-sustaining pathological circuit that limits both spontaneous and therapeutically induced reorganization of mental processes. In this context, therapeutic resistance is considered an intrinsic characteristic of certain clinico-pathogenetic variants of depressive disorders, emerging over the course of prolonged illness rather than as a secondary consequence of treatment errors.
The proposed pathogenetic perspective refines current understanding of the nature of TRD and supports a shift from one-dimensional interpretations of resistance toward a more differentiated, process-oriented view of depressive disorders. This approach has important implications for the further development of diagnostic frameworks and therapeutic strategies in clinical psychiatry.
Keywords: treatment-resistant depression; depressive disorders; pathogenesis; therapeutic resistance; neuroplasticity; neuroinflammation; metabolic dysregulation.
For citation: Bykov Yu.V., Bekker R.A. Treatment-Resistant Depression as an Independent Pathogenetic Form of Depressive Disorders from the Perspective of Contemporary Mechanisms. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2026; 3: 4–12. DOI: 10.62202/2075-1761-2026-28-3-4-12
Введение
Депрессивные расстройства остаются одной из ведущих причин утраты трудоспособности и снижения качества жизни во всем мире [1-3]. По данным глобальных эпидемиологических оценок, депрессия стабильно входит в число основных факторов немедицинского бремени болезни, опережая большинство соматических заболеваний по совокупному влиянию на инвалидизацию и социальную дезадаптацию [4]. Пандемия COVID-19 дополнительно усилила эту тенденцию, приведя к резкому росту распространенности депрессивных и тревожных расстройств практически во всех регионах мира [5, 6].
На фоне расширения арсенала антидепрессивных средств и психотерапевтических подходов в последние десятилетия все более очевидным становится парадокс современной психиатрии: при формально высоком уровне терапевтической доступности значительная часть пациентов не достигает клинически значимого и устойчивого улучшения [7, 8]. По различным оценкам, до 30-40% пациентов с большим депрессивным расстройством демонстрируют недостаточный ответ на стандартные схемы психофармакотерапии (ПФТ), а у существенной доли из них формируется терапевтически резистентное течение [9, 10].
Понятие терапевтически резистентной депрессии (ТРД) на протяжении последних десятилетий претерпело значительную эволюцию [7, 8]. Первоначально резистентность трактовалась узко — как отсутствие ответа на два адекватных курса антидепрессантов (АД) различных фармакологических классов [7, 8]. Однако накопление клинических и биологических данных показало ограниченность такого подхода. Современные концепции подчеркивают гетерогенность ТРД, различие ее клинических фенотипов и патофизиологических механизмов, а также условность бинарного деления на «резистентных» и «нерезистентных» пациентов [10-12].
Отсутствие универсального определения ТРД отражает более глубокую проблему — недостаточную разработанность патогенетических моделей депрессии как таковой [12]. Консенсусные документы и клинические рекомендации все чаще используют термины «труднолечимая депрессия» или «депрессия с недостаточным ответом», подчеркивая континуальный характер резистентности и ее зависимость от множества факторов, выходящих за рамки моноаминовой дисфункции [13]. Этот сдвиг отражает осознание того, что терапевтическая неэффективность не всегда является следствием «неподходящего препарата», но может быть маркером выраженных нейробиологических нарушений.
Крупные клинические руководства последних лет, включая рекомендации CANMAT, прямо указывают на ограниченность традиционных стратегий ПФТ при лечении пациентов с резистентным течением депрессии и подчеркивают необходимость переосмысления как диагностических, так и патогенетических оснований терапии [12, 14, 15]. При этом даже при использовании многоэтапных алгоритмов лечения значительная часть пациентов остается в состоянии хронической симптоматики, что ассоциировано с повышенным суицидальным риском и неблагоприятным прогнозом [16].
Таким образом, ТРД представляет собой не просто клиническую подгруппу пациентов с неудовлетворительным ответом на лечение, а самостоятельную научную проблему, выявляющую ограниченность существующих редукционистских моделей депрессии [7, 8, 12]. Растущее число данных указывает на необходимость перехода от линейных нейромедиаторных гипотез к более сложным, многоуровневым концепциям, учитывающим нейросетевые, иммунные, метаболические и эпигенетические механизмы. В этом контексте ТРД может рассматриваться как модельное состояние, позволяющее глубже понять фундаментальные принципы устойчивости психопатологических состояний и ограничения современной ПФТ.
2. Классические механизмы формирования терапевтической резистентности
Формирование терапевтической резистентности традиционно рассматривалось как следствие недостаточной нейрохимической коррекции депрессивного состояния [7, 8, 12]. В этой логике отсутствие клинического ответа интерпретировалось либо как результат выбора «неподходящего» АД, либо как следствие индивидуальных фармакокинетических различий. Однако по мере накопления клинических и экспериментальных данных становится все более очевидно, что такие объяснения отражают лишь часть проблемы и не позволяют объяснить устойчивость депрессивного состояния в целом [7, 8, 12].
2.1. Моноаминовая парадигма и пределы ее объяснительной способности
Моноаминовые гипотезы депрессии на протяжении десятилетий служили основой как для патогенетических представлений, так и для терапевтических стратегий [17]. Вместе с тем современные систематические обзоры показывают отсутствие убедительных доказательств того, что депрессия обусловлена устойчивым дефицитом серотонина как такового [17].
Возникает принципиальный вопрос: можно ли ожидать устойчивого клинического ответа при классической ПФТ, если патогенетическая модель, лежащая в основе такого лечения, объясняет лишь часть наблюдаемых феноменов?
Обзорные работы подчеркивают, что серотонинергическая система участвует в регуляции аффекта и когнитивных процессов, однако ее роль реализуется в контексте более сложных нейронных взаимодействий [17, 18]. Это позволяет рассматривать терапевтическую резистентность не как исключение из «правила», а как закономерное следствие попытки редукции многоуровневого расстройства к одной нейромедиаторной оси. Дополнительные концепции, связывающие депрессию с процессами нейрональных нарушений и прогрессирующей утраты пластичности, еще больше ослабляют объяснительную монополию моноаминовых гипотез [19].
2.2. Фармакокинетические и фармакодинамические факторы отсутствия ответа на ПФТ
Индивидуальные различия фармакокинетики АД, прежде всего связанные с полиморфизмами CYP2D6 и CYP2C19, убедительно продемонстрированы в последних метааналитических и когортных исследованиях [20, 21]. Эти различия влияют на концентрации АД и риск развития побочных эффектов, однако их вклад в формирование резистентности часто оказывается ограниченным.
Здесь возникает следующий логический вопрос: если корректировка дозы и учет фармакогенетического профиля АД не гарантируют клинического ответа, где проходит граница между фармакологическим «неответом» и патофизиологической устойчивостью депрессивного состояния? Клинические данные показывают, что даже при достижении терапевтических концентраций АД и адекватной экспозиции препарата — клинический эффект может отсутствовать [22]. Фармакодинамическая адаптация (изменения чувствительности рецепторов, транспортерных систем и внутриклеточных сигнальных каскадов), дополнительно снижает предсказуемость ответа. Это хорошо иллюстрируется исследованиями, демонстрирующими слабую корреляцию между занятостью серотонинового транспортера, концентрацией АД в крови и клиническим эффектом [23].
2.3. Нейроэндокринные классические модели: роль ГГН-оси
Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-оси) долгое время рассматривалась как один из ключевых механизмов хронического течения и резистентности депрессии [1]. Данные современных метаанализов подтверждают, что показатели активности ГГН-оси ассоциированы с вероятностью ответа на терапию АД [24].
Однако прогностическая ценность этих параметров остается умеренной, что вновь поднимает вопрос о многофакторной природе ТРД. Особый интерес представляют данные о роли раннего стресса и детской травмы, приводящих к стойкой перестройке регуляции кортизола и снижению эффективности терапии во взрослом возрасте [25]. В этих случаях резистентность выглядит не как временное состояние, а как результат долговременной нейроэндокринной адаптации.
2.4. Псевдорезистентность и диагностические ограничения
Значительная часть случаев терапевтической резистентности связана с диагностическими и клиническими ошибками [7, 8]. Наиболее значимым примером остается биполярный спектр, маскирующийся под униполярную депрессию, при котором стандартные АД демонстрируют низкую эффективность [26, 27].
Обзорные данные подчеркивают, что коморбидные расстройства личности, тревожные и аффективные спектральные состояния формируют сложную клиническую картину, где стандартные критерии ответа оказываются недостаточными [28].
3. Переход от нейромедиаторов к нейросистемам
Постепенное накопление данных о нейробиологии депрессии привело к смещению фокуса от отдельных медиаторных систем к более сложным уровням организации головного мозга [7, 8]. В рамках этого перехода депрессия все чаще рассматривается как расстройство нейронных систем и их адаптационных свойств [29], а терапевтическая резистентность — как следствие нарушений, неудовлетворительно поддающихся линейной коррекции ПФТ.
3.1. Нарушение нейропластичности как основа устойчивости депрессивного состояния
Концепция нейропластичности стала одним из первых шагов за пределы моноаминовой парадигмы [7, 8]. Экспериментальные и клинические данные показали, что хронический стресс и депрессивные состояния сопровождаются снижением синаптической плотности, нарушением дендритной архитектуры и ослаблением нейротрофической поддержки, особенно в структурах префронтальной коры и гиппокампа [30].
Ключевую роль в этих процессах играет мозговой нейротрофический фактор (BDNF), снижение которого ассоциировано с тяжестью симптомов и неблагоприятным прогнозом [31]. Некоторые метаанализы подтверждают, что уровни BDNF у пациентов с депрессией в среднем снижены и частично нормализуются на фоне эффективной терапии, однако этот эффект выражен неоднородно [32]. Более того, систематические обзоры показывают, что BDNF может выступать маркером ответа на лечение лишь у части пациентов, что ограничивает его универсальную прогностическую ценность [33].
Эти наблюдения позволили рассматривать терапевтическую резистентность как состояние, при котором утрачена способность нейронных сетей к адаптивной перестройке. В таком контексте депрессия перестает быть просто «дефицитом регуляции», а приобретает черты устойчиво закрепленного патологического режима функционирования.
3.2. Глутаматергическая дисфункция и синаптическая перегрузка
Дальнейшее развитие нейросистемного подхода связано с глутаматергической парадигмой (рис. 1). В отличие от моноаминовых систем, глутамат непосредственно участвует в регуляции синаптической пластичности, обучения и адаптации [34]. Нарушения баланса между возбуждающими и тормозными процессами приводят к функциональной нестабильности нейронных контуров, что особенно актуально для резистентных форм депрессии [35].
Интерес к этой системе резко возрос на фоне данных о быстром антидепрессивном эффекте кетамина [36]. Было показано, что его действие не ограничивается NMDA-рецепторным антагонизмом, а реализуется через каскадные эффекты с вовлечением AMPA-рецепторов и последующей стимуляцией синаптогенеза [37]. Эти механизмы принципиально отличаются от традиционных АД и указывают на возможность прямого воздействия на нарушенную пластичность.Систематические обзоры и метаанализы подтверждают клиническую эффективность кетамина и родственных подходов у пациентов с ТРД [36, 38]. Вместе с тем фармакологическое воздействие на глутаматергическую систему подчеркивает и другую сторону проблемы: если быстрый эффект возможен, почему он не всегда устойчив? Этот вопрос остается открытым и указывает на то, что даже восстановление синаптической активности не всегда приводит к долговременной перестройке патологических нейросистем [39].
3.3. Нарушения нейронных сетей и функциональных связей головного мозга
Следующим логическим этапом стало рассмотрение депрессии как расстройства функциональной организации головного мозга. Данные нейровизуализационных исследований показали, что у пациентов с терапевтически резистентной депрессией выявляются устойчивые изменения как структурной организации, так и функциональных связей между различными отделами головного мозга. Эти изменения наиболее выражены в системах, участвующих в регуляции аффекта, эмоциональной переработке и поддержании патологической направленности психической деятельности на собственные переживания и внутренний опыт [40].
Особое внимание уделяется сети пассивного режима работы головного мозга («default mode network»), гиперактивность и нарушенная внутренняя согласованность которой ассоциированы с руминацией и негативной фиксацией внимания [41]. Показательно, что у пациентов с ТРД паттерны внутрисетевой и межсетевой коннективности отличаются от таковых у пациентов, демонстрирующих хороший ответ на терапию [42]. Эти данные поддерживают представление о резистентности как о системном нарушении взаимодействия между нейронными контурами, а не о дисфункции отдельной структуры головного мозга.
3.4. Ограничения нейросетевого подхода
Несмотря на очевидную концептуальную ценность нейросетевых моделей, их клиническая применимость остается ограниченной. Современные данные демонстрируют, что показатели функциональной коннективности обладают лишь умеренной способностью предсказывать исходы лечения и не обеспечивают надежной индивидуальной стратификации пациентов [43].
Здесь уместно задать один принципиальный вопрос, выходящий за рамки конкретных методов: если мы фиксируем устойчивые паттерны сетевой дисфункции, достаточно ли их коррекции для преодоления терапевтической резистентности, или речь идет о более глубоком системном сдвиге, затрагивающем энергетические, иммунные и метаболические уровни регуляции?
Именно этот предел объяснительной силы нейросетевых моделей подготовил почву для современных и новейших концепций ТРД, в которых головной мозг рассматривается как часть более широкой биологической системы, а резистентность — как многоуровневый и самоподдерживающийся процесс.
4. Современные механизмы формирования терапевтической резистентности
Расширение патогенетических моделей депрессии за пределы нейромедиаторных и нейросетевых объяснений привело к формированию ряда концепций, в которых терапевтическая резистентность рассматривается как следствие системных биологических нарушений [8]. В этих моделях устойчивость депрессивного состояния поддерживается не отдельным дефектом, а совокупностью взаимосвязанных процессов — воспалительных, энергетических, метаболических и эпигенетических.
4.1. Нейровоспалительная модель: микроглия и цитокиновая регуляцияНейровоспаление сегодня рассматривается как один из наиболее воспроизводимых биологических фенотипов депрессии [44]. Хронический стресс сопровождается активацией врожденного иммунного ответа и повышением уровня провоспалительных медиаторов, что формирует устойчивый фон, неблагоприятный для восстановления нейронной функции [45]. Ключевым элементом этой модели выступает микроглия, активация которой приводит к изменению синаптической передачи, нарушению нейропластичности и усилению нейротоксических каскадов [46].
Данные некоторых метаанализов подтверждают, что у значительной части пациентов с депрессией выявляется хроническое низкоуровневое воспаление, отражаемое повышением уровня C-реактивного белка [47]. Показательно, что именно у пациентов с терапевтически резистентным течением депрессии повышение периферических маркеров воспаления встречается чаще и коррелирует с худшим ответом на стандартную фармакотерапию [54].
Функциональная значимость этого феномена подтверждается клиническими исследованиями, демонстрирующими антидепрессивный эффект противовоспалительных препаратов у пациентов с воспалительным фенотипом депрессии [49, 50]. Эти данные позволяют рассматривать резистентность не как «нечувствительность» головного мозга к АД, а как состояние, при котором воспалительная активация модифицирует саму реактивность нейронных систем.
4.2. Митохондриальная дисфункция и энергетический дефицит нейронов
Параллельно с иммунными концепциями развивалась идея депрессии как состояния нарушенного клеточного энергоснабжения [44]. Митохондриальная дисфункция приводит к снижению эффективности окислительного фосфорилирования, накоплению оксидативного стресса и повышенной уязвимости нейронов к стрессовым воздействиям [51].
Исследования показывают тесную связь между воспалительными процессами и митохондриальной дисфункцией, что формирует самоподдерживающийся патологический контур [52]. Повышенные маркеры оксидативного стресса и нарушения антиоксидантной защиты ассоциированы с худшим ответом на терапию АД, подчеркивая роль энергетического фактора в формировании резистентности [53].
Интересно, что даже такие мощные вмешательства, как электросудорожная терапия, оказывают влияние на митохондриальную биоэнергетику, что рассматривается как один из возможных механизмов их эффективности при тяжелых и резистентных формах депрессии [54]. Современные обзоры все чаще описывают депрессию как состояние метаболической уязвимости головного мозга, где восстановление энергетического баланса становится ключевым условием терапевтического ответа [55].
4.3. Метаболические и нейроэндокринные механизмы
На системном уровне все большее внимание привлекает связь депрессии с метаболическими нарушениями [44]. Крупные метаанализы демонстрируют высокую распространенность инсулинорезистентности у пациентов с депрессивными расстройствами, причем выраженность метаболических сдвигов ассоциирована с тяжестью симптоматики [56].
Важно, что динамика инсулинорезистентности может быть связана с ответом на лечение. Снижение показателей метаболической дисфункции на фоне терапии коррелирует с улучшением депрессивной симптоматики, что указывает на двунаправленную связь между метаболизмом и аффективным состоянием [57]. Дополнительные данные, полученные на больших популяционных выборках, подтверждают, что инсулинорезистентность ассоциирована с худшими терапевтическими исходами при депрессии [58].
Схожая логика прослеживается и в отношении тиреоидной регуляции. Некоторые данные показывают, что добавление тиреоидных гормонов может улучшать ответ у пациентов с терапевтически резистентной униполярной депрессией, что подчеркивает роль эндокринных механизмов в поддержании патологического состояния [59].
4.4. Эпигенетические механизмы и фиксация депрессивного фенотипа
Эпигенетические исследования придали обсуждению резистентности дополнительное измерение [60]. Метилирование ДНК и другие эпигенетические модификации рассматриваются как механизм, посредством которого жизненный опыт, включая хронический стресс и травму, «закрепляется» на молекулярном уровне [61].
Обзорные работы показывают, что эпигенетические изменения могут влиять как на вероятность развития депрессии, так и на чувствительность к терапии АД [62]. Недавние исследования эпигеномного масштаба демонстрируют, что специфические паттерны метилирования ДНК способны выступать предикторами ответа на лечение, по крайней мере, в подгруппах пациентов [63]. В этом контексте резистентность может рассматриваться как результат длительной биологической адаптации, а не как случайный терапевтический неуспех.
Если объединить воспалительные, энергетические, метаболические и эпигенетические данные, возникает закономерный вопрос: имеем ли мы дело с набором независимых механизмов или с единой системой, в которой различные уровни регуляции взаимно поддерживают устойчивость депрессивного состояния? Современные модели все чаще склоняются ко второму варианту, подготавливая почву для новейших концепций ТРД, в которых резистентность понимается как результат мультисистемной дисрегуляции.
5. Новейшие теории формирования терапевтически резистентной депрессии
Новейшие концепции ТРД возникают на стыке нескольких исследовательских линий и отражают общее разочарование в попытках объяснить устойчивость депрессивного состояния через один доминирующий механизм [44]. Все больше данных указывает на то, что резистентность формируется как результат согласованного сбоя сразу на нескольких уровнях регуляции — от иммунного и метаболического до нейросетевого и психологического.
5.1. ТРД как мультисистемное нейроиммунометаболическое расстройство
В последние годы оформляется концепция иммунометаболической депрессии, в рамках которой депрессивное расстройство рассматривается как состояние, объединяющее воспалительные, метаболические и нейрональные нарушения [44, 64]. В этой модели симптомы депрессии отражают не изолированную дисфункцию головного мозга, а системное нарушение, затрагивающее энергетический обмен, иммунную регуляцию и центральные нейросети.
Клинические данные показывают, что наличие иммунометаболических признаков — повышенных воспалительных маркеров, метаболических нарушений, соматической коморбидности — ассоциировано с худшим ответом на стандартную ПФТ [65]. Это подтверждает представление о том, что резистентность возникает не «после неудачного лечения», а формируется как характеристика определенного биологического подтипа депрессии [66].
Важным следствием такого подхода становится сближение психиатрии с другими областями медицины: депрессия все чаще описывается как иммунометаболическое состояние, имеющее общие фармакологические и патофизиологические черты с сердечно-сосудистыми и эндокринными заболеваниями [67].
5.2. Аллостатическая перегрузка и истощение адаптационных резервов
Концепция аллостатической нагрузки (суммарного истощения нейроэндокринных, иммунных и метаболических регуляторных механизмов при хроническом стрессе) рассматривает терапевтически резистентную депрессию как следствие длительного перенапряжения адаптационных систем [68]. Хронический стресс приводит к накоплению физиологической «цены адаптации», проявляющейся нарушениями нейроэндокринной, иммунной и метаболической регуляции [69].
Современные исследования показывают, что высокий уровень аллостатической нагрузки ассоциирован с худшим ответом даже на высокотехнологичные методы лечения, включая повторную транскраниальную магнитную стимуляцию у пациентов с ТРД [70]. Более того, в проспективных когортных исследованиях аллостатическая нагрузка связана не только с депрессивной симптоматикой, но и с повышенным риском суицидального поведения [71].
В этом контексте резистентность может рассматриваться как состояние, при котором адаптационные механизмы исчерпаны настолько, что стандартные терапевтические вмешательства оказываются недостаточными для сдвига системы в сторону восстановления.
5.3. Микробиота–кишечник–мозг и барьерная дисфункцияЕще одним важным направлением стало изучение оси «микробиота–кишечник–мозг» [72]. Систематические обзоры и метаанализы подтверждают, что у пациентов с депрессией выявляются воспроизводимые изменения состава кишечной микробиоты [73, 78]. Эти изменения ассоциированы с воспалительной активацией, нарушением барьерной функции кишечника и изменением продукции нейроактивных метаболитов.
Интервенционные исследования показывают, что вмешательства, направленные на модификацию микробиоты, могут оказывать умеренный, но воспроизводимый антидепрессивный эффект [75]. При этом современные обзоры подчеркивают, что влияние микробиоты выходит за рамки симптоматической модуляции и затрагивает фундаментальные механизмы нейроиммунного взаимодействия [76].
Для ТРД эта линия особенно значима, поскольку барьерная дисфункция и хроническое низкоуровневое воспаление могут поддерживать устойчивость патологического состояния даже при адекватной ПФТ.
5.4. Нарушения временной организации психических процессов
Нарушение биологических ритмов все чаще рассматривается как самостоятельный механизм резистентности [77]. Обзоры хронотерапевтических подходов показывают, что депрессия сопровождается стойкой десинхронизацией циркадных и ультрадианных ритмов, влияющих на сон, аффект и когнитивную регуляцию [78].
Систематические обзоры подтверждают эффективность комбинированных хронотерапевтических вмешательств при депрессии, включая резистентные формы [79]. Пилотные рандомизированные исследования показывают, что даже у пациентов с резистентным течением возможно быстрое клиническое улучшение при целенаправленном воздействии на временную организацию психических процессов [80]. Это заставляет задаться вопросом: не является ли резистентность в ряде случаев следствием устойчивой временной дезорганизации, а не «нечувствительности» к терапии?
5.5. Снижение вариабельности психических состояний и психобиологическая ригидность
Новейшие модели все чаще описывают ТРД как состояние сниженной динамичности психических и нейронных процессов [77]. Психологические исследования показывают, что у пациентов с ТРД отмечается выраженное снижение подвижности психической деятельности, усиление патологической фиксации на негативных переживаниях и формирование избегающе-ограничительного поведения, что существенно сужает возможности терапевтических воздействий [81].
Нейрофизиологические данные дополняют данную картину: снижение динамичности нейронной активности ассоциировано с патологической фиксацией внимания и навязчивым возвращением к негативному внутреннему опыту [82]. Показательно, что даже при использовании быстродействующих методов лечения, включая эскетамин, выраженность ригидности аффективно-когнитивных процессов может предсказывать степень и устойчивость клинического ответа [83].
5.6. Самореференция и устойчивые негативные внутренние модели
Отдельное место в новейших теориях занимает роль процессов, связанных с направленностью психической деятельности на собственные переживания и внутренний опыт [77]. Некоторые нейровизуализационные исследования подтверждают связь навязчивого возвращения к негативным переживаниям с гиперактивностью сети пассивного режима работы головного мозга, что приводит к формированию устойчивой фиксации на негативных внутренних моделях [84]. Эти паттерны обнаруживаются не только у пациентов с депрессией, но и у лиц с высоким риском ее развития, что указывает на их относительную автономность от текущей симптоматики [85].
В рамках ТРД такие самореференциальные конфигурации могут рассматриваться как «ядерные» структуры, поддерживающие депрессивный опыт даже при фармакологической коррекции аффекта.
5.7. Фенотипирование и биологическая стратификация ТРД
Логическим итогом новейших подходов становится отказ от представления о ТРД как едином клиническом феномене [44, 77]. Исследования, связывающие биомаркеры воспаления с конкретными симптомными кластерами, демонстрируют возможность выделения биологически обоснованных подтипов депрессии [86].
Это смещает акцент с поиска «универсального» лечения к задаче стратификации пациентов и подбора терапевтических стратегий с учетом доминирующих патофизиологических контуров. Возникает второй и последний для этого раздела вопрос: остается ли в такой парадигме место для понятия «резистентность» как универсальной категории, или оно постепенно уступает место концепции гетерогенных, но предсказуемых депрессивных фенотипов?
В совокупности новейшие теории формируют представление о терапевтически резистентной депрессии как о многоуровневом, самоподдерживающемся состоянии, где устойчивость симптомов отражает не неудачу лечения, а глубину системной дисрегуляции.
Заключение
ТРД сегодня все реже воспринимается как клиническое исключение и все чаще — как индикатор ограниченности традиционных моделей депрессивных расстройств. Расширение терапевтических возможностей показало, что устойчивость симптомов не сводится к ошибкам подбора препарата или дозы. Резистентность отражает более глубокий уровень нарушений, затрагивающих механизмы адаптации, пластичности и восстановления психического функционирования.
Классические моноаминовые, фармакокинетические и нейроэндокринные объяснения позволяют описать отдельные аспекты неответа на лечение, но не формируют целостного понимания устойчивости депрессивного состояния. Нейросетевые и пластические модели расширили представления о патогенезе депрессии, однако и они оказались недостаточными для объяснения хронического и резистентного течения у значительной части пациентов.
Современные и новейшие концепции указывают на мультисистемную природу терапевтической резистентности. Нейровоспаление, митохондриальная дисфункция, метаболические и эндокринные нарушения, эпигенетическая фиксация и нарушения временной организации психических процессов формируют взаимосвязанную систему, способную поддерживать депрессивное состояние независимо от отдельных терапевтических вмешательств. В этом контексте депрессия предстает как системное расстройство, выходящее за рамки исключительно нейрохимических гипотез.
При этом остаются нерешенными ключевые вопросы: какие механизмы являются ведущими в формировании резистентности, на каком этапе происходит «фиксация» патологического состояния и возможен ли возврат утраченной пластичности. Не до конца ясна и сама категория терапевтической резистентности — является ли она единым феноменом или отражает совокупность биологически различных депрессивных фенотипов.
Вероятно, дальнейшее развитие психиатрии будет связано с отказом от универсальных патогенетических моделей и переходом к фенотип- и процесс-ориентированному мышлению. Такой взгляд открывает путь к более точному пониманию депрессии и преодолению терапевтической резистентности как системной проблемы.
Информация об авторах
Быков Юрий Витальевич, к.м.н., доцент кафедры анестезиологии и реаниматологии с курсом ДПО, Ставропольский государственный медицинский университет; ORCID: 0000-0003-4705-3823. E-mail: yubykov@gmail.com
Беккер Роман Александрович, независимый исследователь, Израиль, г. Беэр-Шева; ORCID: 0000-0002-0773-3405. E-mail: romanbekker2022@gmail.com
Дата поступления: 10.04.2026
Received: 10.04.2026
Принята к печати: 23.05.2026
Accepted: 23.05.2026
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Список исп. литературыСкрыть список1. Беккер РА, Быков ЮВ. О роли нейроэндокринных нарушений в патогенезе когнитивной дисфункции при депрессивных состояниях (обзор литературы с комментариями). Consilium Medicum. 2016;4(18):57-61.
2. Быков ЮВ, Фролова ВИ, Быкова АЮ и др. Карипразин в терапии депрессивных расстройств (обзор литературы). Психиатрия и психофармакотерапия. 2025;2(1):34-45. doi: 10.62202/2075-1761-2025-27-2-34-45
3. Chen M, Wang Y, Tan C. Epidemiological trends of depression and anxiety at global, regional, and national level: A population-based observational study from 1990 to 2021 based on Global Burden of Disease 2021. Medicine (Baltimore). 2026;105(2):e47094. doi: 10.1097/MD.0000000000047094.
4. GBD 2019 Mental Disorders Collaborators. Global, regional, and national burden of 12 mental disorders in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Psychiatry. 2022;9(2):137-150. doi:10.1016/S2215-0366(21)00395-3.
5. COVID-19 Mental Disorders Collaborators. Global prevalence and burden of depressive and anxiety disorders in 204 countries and territories in 2020 due to the COVID-19 pandemic. Lancet. 2021;398(10312):1700-1712. doi:10.1016/S0140-6736(21)02143-7.
6. Howard M, Freeman K, Hafid S et al. Primary care for depression before and during the COVID-19 pandemic: a retrospective pre-post study. BMJ Open. 2026;16(1):e108681. doi: 10.1136/bmjopen-2025-108681.
7. Быков ЮВ, Беккер РА, Резников МК. Депрессии и резистентность. Практическое руководство для врачей. М.: РИОР: ИНФРА-М., 2013. 374 с.
8. Быков ЮВ. Резистентные к терапии депрессии. – Ставрополь, 2009. - 77 с.
9. Zhdanava M, Pilon D, Ghelerter I, et al. The Prevalence and National Burden of Treatment-Resistant Depression and Major Depressive Disorder in the United States. J Clin Psychiatry. 2021;82(2):20m13699. doi:10.4088/JCP. 20m13699
10. Gill K, Hett D, Carlish M et al. Examining the needs, outcomes and current treatment pathways of 2461 people with treatment-resistant depression: mixed-methods study. Br J Psychiatry. 2025;228(2):108–115. doi: 10.1192/bjp.2024.275
11. Ng CH, Kato M, Han C, et al. Definition of treatment-resistant depression - Asia Pacific perspectives. J Affect Disord. 2019;245:626-636. doi:10.1016/j.jad. 2018.11.038.
12. Paganin W. Treatment-resistant depression: time to rethink current definitions and clinical practice. Front Psychiatry. 2026;16:1733678. doi: 10.3389/fpsyt.2025.1733678
13. McAllister-Williams RH, Arango C, Blier P, et al. The identification, assessment and management of difficult-to-treat depression: An international consensus statement. J Affect Disord. 2020;267:264-282. doi:10.1016/j.jad. 2020.02.023.
14. Kennedy SH, Lam RW, Parikh SV, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder: Section 3. Pharmacological Treatments. Can J Psychiatry. 2016;61(9):540-560. doi:10.1177/0706743716659417.
15. Lam RW, Kennedy SH, Adams C, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults. Can J Psychiatry. 2024;69(9):641-687. doi:10.1177/07067437241245384.
16. Bergfeld IO, Mantione M, Figee M, et al. Treatment-resistant depression and suicidality. J Affect Disord. 2018;235:362-367. doi:10.1016/j.jad.2018.04.016.
17. Moncrieff J, Cooper RE, Stockmann T et al. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Mol Psychiatry. 2023;28(8):3243-3256. doi: 10.1038/s41380-022-01661-0.
18. Jauhar S, Cowen PJ, Browning M. Fifty years on: Serotonin and depression. J Psychopharmacol. 2023;37(3):237-241. doi:10.1177/02698811231161813.
19. Hall S, Parr BA, Hussey S, et al. The neurodegenerative hypothesis of depression and the influence of antidepressant medications. Eur J Pharmacol. 2024;983:176967. doi:10.1016/j.ejphar.2024.176967.
20. Li D, Pain O, Fabbri C, et al. Metabolic activity of CYP2C19 and CYP2D6 on antidepressant response from 13 clinical studies using genotype imputation: a meta-analysis. Transl Psychiatry. 2024;14(1):350. doi:10.1038/s41398-024-03064-x.
21. Milosavljević F, Bukvić N, Pavlović Z, et al. Association of CYP2C19 and CYP2D6 poor and intermediate metabolizer status with antidepressant and antipsychotic exposure: a systematic review and meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2021;78(3):270-280. doi:10.1001/jamapsychiatry.2020.3643
22. Solomon HV, Cates KW, Li KJ. Does obtaining CYP2D6 and CYP2C19 pharmacogenetic testing predict antidepressant response or adverse drug reactions? Psychiatry Res. 2019;271:604-613. doi:10.1016/j.psychres. 2018.12.053.
23. Eichentopf L, Hiemke C, Conca A, et al. Systematic review and meta-analysis on the therapeutic reference range for escitalopram: blood concentrations, clinical effects and serotonin transporter occupancy. Front Psychiatry. 2022;13:972141. doi:10.3389/fpsyt.2022.972141.
24. Fischer S, Strawbridge R, Vives AH, et al. Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis functioning as predictor of antidepressant response-meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev. 2017;83:200-211. doi:10.1016/j.neubiorev. 2017.10.012.
25. Nikkheslat N, McLaughlin AP, Hastings C, et al. Childhood trauma, HPA axis activity and antidepressant response in patients with depression. Brain Behav Immun. 2020;87:229-237. doi:10.1016/j.bbi.2019.11.024.
26. Fogelson DL, Kagan BL. Bipolar spectrum disorder masquerading as treatment resistant unipolar depression. CNS Spectr. 2022;27(1):4-6. doi:10.1017/ S1092852920002047.
27. Zanardi R, Attanasio F, De Cesare C et al. Resistance or pseudo-resistance? Eur Psychiatry. 2022;65(Suppl 1):S370–S371. doi: 10.1192/j.eurpsy.2022.941
28. Voineskos D, Daskalakis ZJ, Blumberger DM. Management of treatment-resistant depression: challenges and strategies. Neuropsychiatr Dis Treat. 2020;16:221-234. doi:10.2147/NDT.S198774.
29. Lee TW. Framing major depressive disorder as a condition of network imbalance at the compartment level: a proof-of-concept study. Cereb Cortex. 2025;35(4):bhaf089. doi: 10.1093/cercor/bhaf089.
30. Duman RS, Aghajanian GK, Sanacora G, et al. Synaptic plasticity and depression: new insights from stress and rapid-acting antidepressants. Nat Med. 2016;22(3):238-49. doi:10.1038/nm.4050.
31. Yang T, Nie Z, Shu H, et al. The Role of BDNF on Neural Plasticity in Depression. Front Cell Neurosci. 2020;14:82. doi:10.3389/fncel.2020.00082.
32. Cavaleri D, Moretti F, Bartoccetti A, et al. The role of BDNF in major depressive disorder, related clinical features, and antidepressant treatment: Insight from meta-analyses. Neurosci Biobehav Rev. 2023;149:105159. doi:10.1016/j.neubiorev.2023.105159.
33. Zelada MI, Garrido V, Liberona A, et al. Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) as a Predictor of Treatment Response in Major Depressive Disorder (MDD): A Systematic Review. Int J Mol Sci. 2023;24(19):14810. doi:10.3390/ijms241914810.
34. Halaris A, Cook J. The Glutamatergic System in Treatment-Resistant Depression and Comparative Effectiveness of Ketamine and Esketamine: Role of Inflammation? Adv Exp Med Biol. 2023:1411:487-512. doi: 10.1007/978-981-19-7376-5_21.
35. Kim J, Kim TE, Lee SH, et al. The Role of Glutamate Underlying Treatment-resistant Depression. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2023;21(3):429-446. doi:10.9758/cpn.22.1034.
36. Al-Garni AM, Vazquez G, Alotibi T et al. Efficacy and safety of ketamine maintenance therapy in treatment-resistant depression: A systematic review of treatment protocols and clinical outcomes. J Affect Disord. 2026;394(Pt A):120475. doi: 10.1016/j.jad.2025.120475.
37. Aleksandrova LR, Phillips AG, Wang YT. Antidepressant effects of ketamine and the roles of AMPA glutamate receptors and other mechanisms beyond NMDA receptor antagonism. J Psychiatry Neurosci. 2017;42(4):222-229. doi:10.1503/jpn.160175.
38. Alnefeesi Y, Chen-Li D, Krane E, et al. Real-world effectiveness of ketamine in treatment-resistant depression: A systematic review & meta-analysis. J Psychiatr Res. 2022;151:693-709. doi:10.1016/j.jpsychires.2022.04.037.
39. Freudenberg F, Reif-Leonhard C, Dawson GR, et al. All roads lead to glutamate: NMDA and AMPA receptors as targets for rapid-acting antidepressants. Pharmacol Res. 2025;220:107918. doi:10.1016/j.phrs.2025.107918.
40. Grehl MM, Hameed S, Murrough JW. Brain Features of Treatment-Resistant Depression: A Review of Structural and Functional Connectivity Magnetic Resonance Imaging Studies. Psychiatr Clin North Am. 2023;46(2):391-401. doi:10.1016/j.psc.2023.02.009.
41. Tozzi L, Zhang X, Chesnut M, et al. Reduced functional connectivity of default mode network subsystems in depression: Meta-analytic evidence and relationship with trait rumination. Neuroimage Clin. 2021;30:102570. doi:10.1016/j.nicl.2021.102570.
42. Barreiros AR, Breukelaar IA, Prentice A, et al. Intra- and Inter-Network connectivity of the default mode network differentiates Treatment-Resistant depression from Treatment-Sensitive depression. Neuroimage Clin. 2024;43:103656. doi:10.1016/j.nicl.2024.103656.
43. Zhou Y, Dong N, Lei L, et al. Predicting the treatment outcomes of major depressive disorder interventions with baseline resting-state functional connectivity: a meta-analysis. BMC Psychiatry. 2025;25(1):340. doi:10.1186/ s12888-025-06728-0
44. Kajumba MM, Kakooza-Mwesige A, Nakasujja N et al. Treatment-resistant depression: molecular mechanisms and management. Mol Biomed. 2024;5(1):43. doi: 10.1186/s43556-024-00205-y.
45. Hassamal S. Chronic stress, neuroinflammation, and depression: an overview of pathophysiological mechanisms and emerging anti-inflammatories. Front Psychiatry. 2023;14:1130989. doi:10.3389/fpsyt.2023.1130989.
46. Wang H, He Y, Sun Z, et al. Microglia in depression: an overview of microglia in the pathogenesis and treatment of depression. J Neuroinflammation. 2022;19(1):132. doi:10.1186/s12974-022-02492-0.
47. Osimo EF, Baxter LJ, Lewis G, et al. Prevalence of low-grade inflammation in depression: a systematic review and meta-analysis of CRP levels. Psychol Med. 2019;49(12):1958-1970. doi:10.1017/S0033291719001454.
48. Chamberlain SR, Cavanagh J, de Boer P, et al. Treatment-resistant depression and peripheral C-reactive protein. Br J Psychiatry. 2019;214(1):11-19. doi:10.1192/bjp.2018.66.
49. Kappelmann N, Lewis G, Dantzer R, et al. Antidepressant activity of anti-cytokine treatment: a systematic review and meta-analysis of clinical trials of chronic inflammatory conditions. Mol Psychiatry. 2018;23(2):335-343. doi:10.1038/mp.2016.167.
50. Bai S, Guo W, Feng Y, et al. Efficacy and safety of anti-inflammatory agents for the treatment of major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020;91(1):21-32. doi:10.1136/jnnp-2019-320912.
51. Bansal Y, Kuhad A. Mitochondrial Dysfunction in Depression. Curr Neuropharmacol. 2016;14(6):610-618. doi:10.2174/1570159x14666160229114755.
52. Visentin APV, Colombo R, Scotton E, et al. Targeting Inflammatory-Mitochondrial Response in Major Depression: A Role for MitomiRs? Oxid Med Cell Longev. 2020;2020:2972968. doi:10.1155/2020/2972968
53. Lindqvist D, Dhabhar FS, James SJ, et al. Oxidative stress, inflammation and treatment response in major depression. Psychoneuroendocrinology. 2017;76:197-205. doi:10.1016/j.psyneuen.2016.11.031.
54. Karabatsiakis A, Schönfeldt-Lecuona C, Kasper S, et al. Depression, mitochondrial bioenergetics, and electroconvulsive therapy: a new approach towards personalized medicine in psychiatric treatment - a short review and current perspective. Transl Psychiatry. 2020;10(1):226. doi:10.1038/s41398-020-00901-7.
55. Larrea A, Sánchez-Sánchez M, Díaz-Prieto N, et al. Mitochondrial Metabolism in Major Depressive Disorder: From Early Diagnosis to Emerging Treatment Options. J Clin Med. 2024;13(6):1727. doi:10.3390/jcm13061727.
56. Fernandes BS, Steiner J, Molendijk ML, et al. Insulin resistance in depression: A large meta-analysis of metabolic parameters and variation. Neurosci Biobehav Rev. 2022;139:104758. doi:10.1016/j.neubiorev.2022.104758.
57. Rashidian H, Subramaniapillai M, McIntyre RS, et al. Changes in insulin resistance following antidepressant treatment mediate response in major depressive disorder. J Psychopharmacol. 2023;37(2):155-164. doi:10.1177/ 02698811221132473.
58. Fanelli G, Bralten J, Serretti A, et al. Insulin resistance and poorer treatment outcomes in depression: evidence from UK Biobank primary care data. Br J Psychiatry. 2025;1-10. doi:10.1192/bjp.2025.82.
59. Lorentzen R, Kjær JN, Østergaard SD, et al. Thyroid hormone treatment in the management of treatment-resistant unipolar depression: a systematic review and meta-analysis. Acta Psychiatr Scand. 2020;141(4):316-326. doi:10.1111/acps.13154.
60. Sulić P, Ražić Pavičić A, Đapić Ivančić B et al. Role of Genetic and Epigenetic Biomarkers in Treatment-Resistant Depression: A Literature Review. Genes (Basel). 2025;16(12):1443. doi: 10.3390/genes16121443.
61. Webb LM, Phillips KE, Ho MC, et al. The Relationship between DNA Methylation and Antidepressant Medications: A Systematic Review. Int J Mol Sci. 2020;21(3):826. doi:10.3390/ijms21030826.
62. Lisoway AJ, Zai CC, Tiwari AK, et al. DNA methylation and clinical response to antidepressant medication in major depressive disorder: A review and recommendations. Neurosci Lett. 2018;669:14-23. doi:10.1016/j.neulet. 2016.12.071.
63. Schiele MA, Crespo Salvador O, Lipovsek J, et al. Epigenome-Wide DNA Methylation in Unipolar Depression: Predictive Biomarker of Antidepressant Treatment Response? Int J Neuropsychopharmacol. 2024;27(11):pyae045. doi:10.1093/ijnp/pyae045.
64. Penninx BWJH, Lamers F, Jansen R, et al. Immuno-metabolic depression: from concept to implementation. Lancet Reg Health Eur. 2024;48:101166. doi:10.1016/j.lanepe.2024.101166.
65. Vreijling SR, Chin Fatt CR, Williams LM, et al. Features of immunometabolic depression as predictors of antidepressant treatment outcomes: pooled analysis of four clinical trials. Br J Psychiatry. 2024;224(3):89-97. doi:10.1192/bjp.2023.148.
66. Chin Fatt CRC, Mayes TL, Trivedi MH. Immune Dysregulation in Treatment-Resistant Depression: Precision Approaches to Treatment Selection and Development of Novel Treatments. Psychiatr Clin North Am. 2023;46(2):403-413. doi:10.1016/j.psc.2023.02.010.
67. Chávez-Castillo M, Nava M, Ortega Á, et al. Depression as an Immunometabolic Disorder: Exploring Shared Pharmacotherapeutics with Cardiovascular Disease. Curr Neuropharmacol. 2020;18(11):1138-1153. doi:10.2174/ 1570159X18666200413144401.
68. Longpré-Poirier C, Juster RP, Miron JP et al. Allostatic load as a predictor of response to repetitive transcranial magnetic stimulation in treatment resistant depression: Research protocol and hypotheses. Compr Psychoneuroendocrinol. 2022:10:100133. doi: 10.1016/j.cpnec.2022.100133.
69. D'Alessio L, Korman GP, Sarudiansky M, et al. Reducing Allostatic Load in Depression and Anxiety Disorders: Physical Activity and Yoga Practice as Add-On Therapies. Front Psychiatry. 2020;11:501. doi:10.3389/fpsyt. 2020.00501.
70. Longpré-Poirier C, Bagby RM, Blumberger DM, et al. Elevated allostatic load is associated with poorer response to repetitive transcranial magnetic stimulation in treatment-resistant depression. Psychiatry Res. 2024;340:116122. doi:10.1016/j.psychres.2024.116122.
71. Gou Y, Cheng S, Kang M, et al. Association of Allostatic Load With Depression, Anxiety, and Suicide: A Prospective Cohort Study. Biol Psychiatry. 2025. doi:10.1016/j.biopsych.2024.09.026.
72. Zhu Z, Cheng Y, Liu X et al. The microbiota-gut-brain axis in depression: unraveling the relationships and therapeutic opportunities. Front Immunol. 2025:16:1644160. doi: 10.3389/fimmu.2025.1644160.
73. Sanada K, Nakajima S, Kurokawa S, et al. Gut microbiota and major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis. J Affect Disord. 2020;266:1-13. doi:10.1016/j.jad.2020.01.102.
74. Gao M, Zhang B, Hu Y, et al. Gut microbiota composition in depressive disorder: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Transl Psychiatry. 2023;13(1):379. doi:10.1038/s41398-023-02670-5.
75. Hofmeister M, Gulati S, Seyed-Allaei S, et al. The effect of interventions targeting gut microbiota on depressive symptoms: a systematic review and meta-analysis. CMAJ Open. 2021;9(4):E1195-E1204. doi:10.9778/cmajo. 20200283.
76. Liu L, Wang H, Chen X, et al. Gut microbiota and its metabolites in depression: from pathogenesis to treatment. EBioMedicine. 2023;90:104527. doi:10.1016/j.ebiom.2023.104527.
77. McIntyre RS, Alsuwaidan M, Baune BT et al. Treatment‐resistant depression: definition, prevalence, detection, management, and investigational interventions. World Psychiatry. 2023;22(3):394–412. doi: 10.1002/wps.21120
78. Cunningham JEA, Stamp JA, Shapiro CM. Sleep and major depressive disorder: a review of non-pharmacological chronotherapeutic treatments for unipolar depression. Sleep Med. 2019;61:6-18. doi:10.1016/j.sleep. 2019.04.012.
79. D'Agostino A, Ferrara P, Terzoni S, et al. Efficacy of Triple Chronotherapy in unipolar and bipolar depression: A systematic review of the available evidence. J Affect Disord. 2020;276:297-304. doi:10.1016/j.jad.2020.07.026.
80. Veale D, Serfaty M, Humpston C, et al. Out-patient triple chronotherapy for the rapid treatment and maintenance of response in depression: Feasibility and pilot randomised controlled trial. BJPsych Open. 2021;7(6):e220. doi:10.1192/bjo.2021.1044.
81. Yasinski C, Hayes AM, Ready CB, et al. Processes of change in cognitive behavioral therapy for treatment-resistant depression: psychological flexibility, rumination, avoidance, and emotional processing. Psychother Res. 2020;30(8):983-997. doi:10.1080/10503307.2019.1699972.
82. Philippi CL, Leutzinger K, Pessin S, et al. Neural signal variability relates to maladaptive rumination in depression. J Psychiatr Res. 2022;156:570-578. doi:10.1016/j.jpsychires.2022.10.070.
83. Olivola M, Mazzoni F, Tarantino B, et al. Mentalization and Emotional-Cognitive Rigidity as predictors of esketamine's effects on Treatment-Resistant Depression: Findings from a prospective observational study. J Affect Disord. 2026;392:120231. doi:10.1016/j.jad.2025.120231.
84. Zhou HX, Chen X, Shen YQ, et al. Rumination and the default mode network: Meta-analysis of brain imaging studies and implications for depression. Neuroimage. 2020;206:116287. doi:10.1016/j.neuroimage.2019.116287.
85. Chou T, Hooley JM, Deckersbach T. The default mode network and rumination in individuals at risk for depression. Soc Cogn Affect Neurosci. 2023;18(1):nsad032. doi:10.1093/scan/nsad032.
86. Franklyn SI, Stewart J, Beaurepaire C, et al. Developing symptom clusters: linking inflammatory biomarkers to depressive symptom profiles. Transl Psychiatry. 2022;12(1):133. doi:10.1038/s41398-022-01900-6.