Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2010

Биполярное аффективное расстройство
Проблема терапии биполярных аффективных расстройств (БАР) является одной из ведущих в современной психиатрии. Высокий риск суицидальных попыток, выраженность витальной симптоматики, большая частота случаев резистентности к фармакотерапии обусловливают необходимость совершенствования диагностики и оптимизации медикаментозного лечения таких больных.
БАР – вариант течения аффективного психоза (аффективных расстройств по критериям МКБ-10). По клиническим проявлениям БАР подразделяется на I (чередование депрессивных и маниакальных эпизодов) и II (депрессии и гипомании) типы [18, 42, 50]. В DSM-IV к БАР отнесена циклотимия, а также выделен подтип с быстрым чередованием эпизодов.
Показатели распространенности БАР в популяции различаются по странам и регионам, колеблются в очень широких пределах – от 0,07 до 8,3% для БАР I типа и от 5,3 до 11,0% для БАР II типа и с годами постоянно увеличиваются1. Доля больных с БАР составляет 5% от всех психически больных, госпитализируемых в стационар [42]. Гендерное соотношение по критерию заболеваемости БАР составляет 1,2 на 100 мужчин и 1,8 на 100 женщин [50].
Значимость своевременной диагностики терапии БАР определяется рядом клинико-динамических характеристик заболевания. У 50–90% пациентов в любой фазе цикла наблюдаются психотические симптомы [2, 27, 49]. При нелеченом БАР до 25–50% пациентов совершают как минимум одну суицидальную попытку [17, 43]. Кроме того, в периоды интермиссии у многих больных БАР отмечается аффективная лабильность и колебания настроения, которые у 20–30% пациентов приводят к выраженной дезадаптации и инвалидизации [12, 18, 50].
Основные стратегии терапии БАР направлены на лечение текущего острого эпизода и обеспечение максимально возможной длительной ремиссии (прерывание цикличности процесса).
В качестве основных средств для лечения БАР сегодня рассматриваются нормотимики (препараты лития, антиконвульсанты) и антипсихотики [18, 42], а в роли дополнительных используются бензодиазепины (при маниакальной фазе) и антидепрессанты (при депрессивной фазе) [2, 18]. При этом эффективность профилактической монотерапии нормотимиками не превышает, по данным различных авторов, 70% [10, 12].
Эффективность антипсихотиков I поколения (галоперидол, хлорпромазин и др.) в лечении острого маниакального эпизода, особенно с преобладанием психомоторного и идеаторного возбуждения, экспансивного бреда и т.д., установлена давно. В то же время выраженные экстрапирамидные осложнения и риск инверсии аффекта (развитие депрессивной фазы) существенно ограничивают возможность применения этих средств [2, 10].
Атипичные антипсихотики также демонстрируют высокую эффективность при лечении БАР. По всей видимости, их действие основано на способности связываться с различными подтипами серотониновых рецепторов (5-НТ1A, 5-НТ2A, 5-НТ2C и др.), а также блокировать D4-рецепторы дофамина, принадлежащие к D2-семейству и избирательно концентрирующиеся в лимбической системе, играющей важную роль в регуляции аффективной сферы [2, 4, 16, 78].
Из атипичных антипсихотиков, применяющихся в лечении БАР, оланзапин и рисперидон обладают целым рядом серьезных побочных эффектов. Применение оланзапина связано со значимым риском повышения массы тела и развития метаболического синдрома, включающего развитие гиперлипидемии, гипергликемии и возрастание риска развития сахарного диабета типа 2. Кроме того, оланзапин способен вызывать антихолинергические эффекты и акатизию [2, 8, 74]. Рисперидон обладает способностью вызывать гиперпролактинемию, что обусловливает серьезные гормональные, метаболические и иммунные нарушения, а также характеризуется относительно большим риском появления экстрапирамидных нарушений по сравнению с другими атипичными антипсихотиками [8, 74]. Арипипразол оказывает гепатотоксическое влияние, вызывает выраженные диспепсические нарушения и акатизию; на фоне приема зипрасидона могут наблюдаться экстрапирамидные нарушения и существенно удлиняться интервал QT [2, 74].
Согласно данным литературы, сравнительно высокую эффективность и безопасность в лечении как маниакальных, так и депрессивных фаз БАР демонстрирует атипичный антипсихотик кветиапин.

Фармакокинетика и фармакодинамика кветиапина
Кветиапин является производным дибензотиазепина [21, 29, 37, 40, 41, 56, 64, 70]. Фармакодинамика препарата характеризуется связыванием с несколькими нейромедиаторными системами. При этом тимотропное действие кветиапина реализуется влиянием на постсинаптическую мембрану рецепторов, расположенных в ядре шва, гиппокампе, базальных ганглиях и гипоталамусе – образованиях, которые принято считать базисом серотонинергической системы [4, 23, 38, 64]. Наибольшее сродство кветиапина отмечается к 5-НТ1А- и 5-НТ2-серотонинергическим, D2- и D1-дофаминовым, a1- и a2-адренергическим рецепторам [67, 70, 71]. У препарата не выявлено сродства к холинергическим мускариновым и бензодиазепиновым рецепторам, что обусловливает малую выраженность экстрапирамидных холинолитических побочных эффектов [7, 15, 22, 38] и поздней дискинезии [40, 41, 64].
Основные характеристики линейной фармакокинетики кветиапина представлены в табл. 1.


Следует заметить, что прием пищи существенно не влияет на биодоступность препарата. У пожилых больных средний клиренс кветиапина на 30–50% ниже, чем наблюдаемый у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет [37, 84]. Средний клиренс лекарственного вещества меньше на 25% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и у пациентов с циррозом печени [37].

Спектр клинического действия кветиапина
Клинические исследования по применению кветиапина отражены в большом числе публикаций [3, 11, 19, 26, 30, 35, 36, 69].
Наиболее характерным для кветиапина традиционно считается выраженный седативный эффект, что определяет его преимущественное применение при острых психотических состояниях, протекающих с возбуждением и тревогой. Среди других атипичных антипсихотиков он уступает лишь эффекту клозапина и обусловлен высоким тропизмом к a1- и a2-адренорецепторам и блокадой H1-гистаминовых рецепторов [6, 7, 10, 11, 15, 20].
Экспериментально установлено, что кветиапин на этапе как активной (кратковременной), так и поддерживающей (длительной) терапии шизофрении, психотических расстройств позднего возраста (в том числе при болезнях Паркинсона и Альцгеймера) достоверно эффективнее в сравнении с плацебо, а также не уступает по эффективности конвенционным нейролептикам (галоперидол, хлорпромазин) [6, 7, 12, 13, 20, 21, 32, 46, 52, 53, 55, 63, 80]
Ряд авторов сообщают об успешном использовании кветиапина для коррекции негативных симптомов при шизофрении и снижения выраженности когнитивного дефицита [52, 53], преодоления резистентности в отношении предыдущих курсов терапии традиционными и атипичными антипсихотиками [12, 22, 34, 35, 68, 77], а также при неврозоподобных расстройствах в рамках малопрогредиентной шизофрении (сенестоипохондрия [1], тревожно-фобическое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство [5]).
Безусловный интерес вызывает публикация данных об эффективности кветиапина при терапии шизофрении, протекающей с аффективными колебаниями [20, 77], постпсихотических депрессий [15, 69] и шизоаффективного психоза [4, 5, 31].

Кветиапин при терапии БАР
В настоящее время активно изучается терапевтическое действие кветиапина как на маниакальную, так и на депрессивную симптоматику БАР.
Кветиапин – один из немногих антипсихотиков, имеющих широкую доказательную базу при лечении острого маниакального (маниакально-бредового) эпизода [14, 54, 77]. Препарат утвержден EMEA и FDA в качестве одного из препаратов выбора в терапии нейролептиками биполярной мании [18].
Особо следует отметить регистрируемую в исследованиях эффективность кветиапина (как в виде монотерапии, так и в сочетании с нормотимиками) в лечении БАР с быстрой сменой циклов [39, 47, 83].
Диапазон эффективных терапевтических доз кветиапина представлен в табл. 2.


Кветиапин применяется при лечении биполярной мании как в виде монотерапии, так и в сочетании с препаратами лития или антиконвульсантами [65, 66, 82].
В режиме купирующей монотерапии эффективность кветиапина является сопоставимой с действием лития, вальпроата и галоперидола, а в некоторых случаях даже превосходит их, в том числе по показателям безопасности и переносимости [2, 15, 47, 48, 57, 82].
В публикации М.В.Иванова и соавт. (2004 г.) по результатам 12-недельного открытого нерандомизированного клинического исследования указано, что к окончанию курса лечения снижение баллов по шкале мании Янга (YMRS) у пациентов с БАР I типа достигает 72%. При этом явное уменьшение (около 50% от исходного уровня) маниакальных проявлений отмечено уже в течение первого месяца приема препарата.
В других исследованиях также обнаружено, что среднее время достижения эутимической ремиссии при приеме кветиапина составляет около 28 дней, что существенно быстрее, чем при терапии нормотимиками [2, 11, 12].
Антиманиакальный эффект кветиапина также подтверждается в ряде плацебо-контролируемых исследований. В работе B.Paulsson и K.Huizar (2003 г.) число респондеров в основной группе и группе контроля (плацебо) отличается на 16%. По шкале CGI-BP уменьшение суммарных оценок к окончанию терапии в группах происходит соответственно в 1,6 и 1,2 раза.
В анализе результатов 12-недельного исследования эффективности монотерапии кветиапином при актуальной мании у 403 пациентов с БАР I типа E.Vieta и соавт. (2005 г.) приводят данные о статистически достоверном превосходстве препарата по сравнению с плацебо (р=0,021). При этом половина больных соответствуют критериям респондеров (снижение баллов на 50% и более по шкале YMRS) уже к 28-му дню терапии.
В заключение M.Jones и K.Huizar (2002 г.) по двойному слепому рандомизированному плацебо-контролируемому исследованию активности кветиапина, галоперидола, лития и плацебо при маниях в структуре БАР I типа у больных, получавших кветиапин, отмечена редукция суммарной оценки по шкале YMRS на 19 баллов, тогда как в случаях плацебо-контроля – только на 5 баллов. Доля респондеров в группе пациентов, получавших кветиапин, увеличивается с 21-го к 81-му дню исследования на 20%, а в группе контроля (плацебо) – на 5%. Кветиапин, галоперидол и литий по сумме выявленных отклонений по шкалам CGI, CGI-BP, MADRS, PANSS, GAS, SAS и BARS демонстрируют сходную степень эффективности и статистически достоверное различие с контрольной группой.
В двойном слепом рандомизированном 12-недельном исследовании R.McIntyre и соавт. (2005 г.) 302 пациента с БАР принимали кветиапин, галоперидол или плацебо. По наблюдениям авторов, показатели шкалы YMRS достоверно уменьшаются с 21-го дня терапии кветиапином (-12,29 против -8,32 для плацебо; p<0,01). Различие в пользу кветиапина увеличивается к 84-му дню (-17,52 против -9,48 для плацебо; p<0,001). Галоперидол также демонстрирует преимущество перед плацебо на 21 и 84-й дни терапии, однако заметно уступает кветиапину по показателям безопасности и переносимости.
M.Brecher и K.Huizar (2003 г.) в сходном по дизайну исследовании также регистрируют равное число респондентов при приеме кветиапина и галоперидола [25].
B.Paulsson и K.Huizar (2003 г.) описывают результаты 12-недельного многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования, в котором согласно итоговым показателям шкалы YMRS кветиапин не уступает литию по степени выраженности антиманиакального эффекта [59].
В ряде работ рассматривается возможность сочетанного применения кветиапина и нормотимиков для усиления антиманиакального/антипсихотического действия [2, 65, 66, 82]. При этом в условиях комбинированной терапии добавление кветиапина к лечению нормотимиками повышает эффективность терапии примерно на 20% [65, 66]. Особо указывается, что назначение кветиапина в этих случаях зачастую позволяет избежать добавления в схему бензодиазепинов для купирования психомоторного возбуждения [12, 57, 66, 82].
Важно отметить, что на данный момент кветиапин – единственный антипсихотик, утвержденный FDA для монотерапии острого депрессивного эпизода сроком до 8 нед [2, 18]. Можно предположить, что антидепрессивный эффект кветиапина обусловлен влиянием на 5-НТ1А- и 5-НТ2-серотонинергические и дофаминовые рецепторы [51, 87].
В проводимых в последние годы исследованиях кветиапин демонстрирует эффективность в лечении биполярной депрессии при оценке клинического ответа по редукции на 50% баллов и более по шкале оценки депрессии Монтгомери–Асберга (MADRS) и шкале оценки депрессии Гамильтона (HDRS) [33, 39, 61, 68, 69, 79, 86].
В 8-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании M.Thase и соавт. (2006 г.) снижение выраженности депрессии в рамках БАР I и II типов (509 больных) по сравнению с исходным уровнем значимо больше у пациентов, принимавших кветиапин, в сравнении с плацебо как на первой, так и на последней неделе терапии (р<0,001 в обоих случаях). Снижение баллов по шкале MADRS при приеме кветиапина к 8-й неделе составляет 61 и 54% при приеме доз 300 и 600 мг/сут соответственно. Уменьшение баллов по шкале HDRS также достоверно больше в группе пациентов, принимавших кветиапин, чем в группе плацебо (р<0,001), уже с первой недели лечения и на протяжении всего периода терапии.
В другом аналогичном исследовании, включавшем 542 амбулаторных пациента с большим депрессивным эпизодом в рамках БАР I и II типов, а также больных с «быстрым ритмом» [27], кветиапин демонстрирует по сравнению с плацебо статистически значимое уменьшение депрессии по шкалам MADRS, HDRS также с первой недели терапии. На завершающем визите респондерами по установленным в исследовании критериям (снижение баллов по шкале MADRS на 50% и более) признаны 57,6 и 58,2% (при приеме 300 и 600 мг/сут соответственно) больных, принимавших кветиапин, против 36,1% пациентов из группы плацебо. Соотношение пациентов, достигших ремиссии (12 баллов и менее по шкале MADRS), составляет 52,9% при приеме кветиапина и 28,4% на фоне приема плацебо.
В многоцентровом исследовании BOLDER II отмечен благоприятный эффект кветиапина в отношении параллельной редукции симптомов депрессии, тревоги и ослабления когнитивного дефицита [5, 7, 9].

Переносимость и нежелательные явления кветиапина
По мнению некоторых исследователей, у больных БАР риск развития экстрапирамидных симптомов (ЭПС) и поздней дискинезии выше, чем у больных шизофренией, и они более склонны к отказу от терапии вследствие развития побочных эффектов, снижающих качество жизни [85, 86]. По данным F.Seemuller и соавт. (2005 г.), ЭПС и поздняя дискинезия, вызванная приемом традиционных антипсихотиков, в группе больных БАР встречаются в 37,9% наблюдений, тогда как в группе больных шизофренией – в 23,3% наблюдений.
Кветиапин обладает хорошей переносимостью, уменьшающей риск отказа пациента от приема препарата, что в свою очередь способствует соблюдению режима терапии, эффективному лечению больных и повышает качество жизни пациентов [20, 60, 73]. Как сообщают J.Hellewell и соавт. (1999 г.), 97% пациентов, которых перевели на кветиапин с других антипсихотических препаратов, предпочитают своему предшествующему лечению терапию кветиапином [45]. Проведенный W.Simons и соавт. (2001, 2003 гг.) ретроспективный анализ информации, взятой из американской базы данных по исследованию комплаентности антипсихотикам, доказывает, что доля пациентов, остающихся на монотерапии кветиапином, значительно выше, чем доля пациентов, получающих галоперидол или другие атипичные антипсихотики [72].
В сравнительных исследованиях указывается на сопоставимость частоты возникновения нежелательных явлений при приеме кветиапина и плацебо [21, 52, 54, 75, 81, 83].
Другие авторы подчеркивают лучшую переносимость кветиапина в сравнении с типичными антипсихотиками. Так, С.Link и соавт. (1994 г.) находят, что кветиапин в сравнении с хлорпромазином реже вызывает сомноленцию (14% против 19%), инсомнию (10% против 16%) и не снижает уровень артериального давления (18% наблюдений при приеме хлорпромазина). По данным L.Arvanitis и соавт. (1997 г.), частота ЭПС при применении кветиапина составляет 4–8%, а на фоне приема галоперидола – 37%. R.McIntyre и соавт. (2005 г.) сообщают, что ЭПС наблюдаются у 12,7% больных, получающих кветиапин, против 59,6% больных, принимающих галоперидол (р<0,0001). В исследованиях, выполненных С.Link и соавт. (1994 г.), S.Stahl (1999 г.), С.Arango, J.Bobes (2005 г.), ЭПС, включая острые дистонические реакции и паркинсонизм, не регистрируется вовсе.
При сравнении переносимости кветиапина и нормотимиков G.Sacts и соавт. (2000 г.) устанавили, что частота отмены терапии вследствие развития у больных побочных эффектов при использовании комбинации лития и вальпроатов достигает 5,9% случаев. Присоединение к этой схеме кветиапина с одновременным снижением доз нормотимиков уменьшает данный показатель до 2,3%.
Наиболее частые нежелательные явления, отмечающиеся при применении кветиапина, представлены в табл. 3.


Установлено, что такие нежелательные явления, возникающие при приеме кветиапина, как седация, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение, диспепсия, носят транзиторный и/или дозозависимый характер и нивелируются через 2–3 нед от начала терапии [20] или при уменьшении дозы препарата [2].
В отличие от многих атипичных антипсихотиков кветиапин практически не влияет на уровень пролактина в крови [13, 15, 20, 21, 53, 77], не оказывает токсического действия на картину крови, значимого влияния на сердечную деятельность и показатели электрокардиограммы [15, 56].
Особо необходимо подчеркнуть, что в отличие от терапии галоперидолом и ряда атипичных антипсихотиков случаев инверсии аффекта и развития депрессивного эпизода при применении кветиапина не наблюдается [2, 11, 54].
В литературе описаны случаи передозировки кветиапина в виде однократного приема 3–10 г препарата [44, 58, 62, 76]. При этом в течении 24 ч регистрируются увеличение частоты сердечных сокращений до 128 уд/мин и гипотензия.

Выводы
Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что кветиапин обладает следующими основными преимуществами:

• эффективен при терапии шизофрении, протекающей с аффективными колебаниями, постпсихотических депрессий и шизоаффективного психоза;
• эффективен и утвержден для лечения как маниакальной (моно- или комбинированная терапия), так и депрессивной фазы (монотерапия) БАР;
• эффективен при лечении БАР с быстрой сменой фаз;
• характеризуется широким клинико-фармакологическим спектром (наличие антиманиакального/антипсихотического, антиагрессивного, антидепрессивного, анксиолитического и седативного эффектов) и быстрым наступлением клинического эффекта (редукции маниакальной симптоматики уже на 1-й неделе);
• не уступает по своей эффективности такому классическому антипсихотику, как галоперидол, но выгодно отличается от него отсутствием побочных экстрапирамидных эффектов и отсутствуем длительного повышения уровня пролактина;
• хорошо сочетается с препаратами лития, вальпроатами;
• позволяет отказаться от сопутствующего применения бензодиазепинов;
• имеет хороший профиль безопасности.

Учитывая широкий спектр клинико-фармакологических эффектов, кветиапин может применяться при любых вариантах клинического течения БАР.
В настоящее время в России кветиапин представлен несколькими брэндами. Недавно был зарегистрирован и появился в свободной продаже кветиапин производства израильской компании «Тева» – Лаквель. В связи с более экономичной стоимостью сравнительно с оригинальным продуктом и гарантированно высоким качеством препаратов компании «Тева», Лаквель имеет все шансы быстро войти в широкую практику врачей-психиатров.