Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2008

Введение
Благодаря достижениям последних десятилетий в области изучения биологических и патофизиологических основ депрессии становится очевидным, что ее патогенез предполагает взаимодействие большого числа разных факторов, включая генетическую предрасположенность, неблагоприятные воздействия внешней среды, психотравмирующие события, соматические заболевания и т.д. (K.Ebmeier и соавт., 2006).
В качестве одного из связующих звеньев между указанными факторами и манифестацией депрессивной симптоматики рассматривается нарушение циркадианных ритмов (T.Wehr, 1988; A.Moffoot и соавт., 1994; G.Murray, 2007). Циркадианная гипотеза депрессии находит подтверждение в многочисленных исследованиях, выполненных с использованием различных методологических подходов – молекулярно-генетических, экспериментальных – модели депрессии у животных, и клинических – у пациентов с депрессией (G.Murray, 2007).
В соответствии с циркадианной гипотезой неблагоприятные влияния внешней среды приводят к десинхронизации биологических ритмов, которая в свою очередь становится пусковым фактором депрессивного расстройства у предрасположенных индивидов. В связи с этим предполагается, что препарат, способный восстанавливать нормальную циркадианную ритмичность у пациентов с депрессией, может быть эффективным антидепрессантом с более широким (относительно существующих представителей этого класса) спектром клинической активности (M.Lader, 2007).
Практическим воплощением указанного теоретического подхода к терапии депрессии становится уникальный антидепрессант Вальдоксан (агомелатин), обладающий принципиально новым механизмом действия. В отличие от всех использующихся в современной клинической практике антидепрессантов, терапевтический эффект которых связан с моноаминергическим механизмом действия (повышение внеклеточных концентраций серотонина и/или норадреналина или, в единичных случаях, дофамина), Вальдоксан является агонистом мелатонинергических рецепторов (МТ1 и МТ2) со свойствами антагониста серотонинергических рецепторов 5-НТ2С. Предполагается, что за счет сочетанного (синергического) действия на рецепторы этих трех типов Вальдоксан нормализует нарушенные циркадианные ритмы у больных депрессией, что приводит к выраженной и стойкой редукции депрессивной симптоматики при отсутствии значимых побочных явлений (M.Papp и соавт., 2003; M.Millan, 2003; M.Bourin и соавт., 2004; K.Krauchi и соавт., 1997; R.Leproult и соавт., 2005). О таких клинических эффектах Вальдоксана свидетельствуют результаты целого ряда клинических исследований (H.Loo и соавт., 2002; S.Montgomery и соавт., 2004; P.Lemoine и соавт., 2007; S.Kennedy и соавт., 2008; S.Montgomery, S.Kasper, 2007).
Уже из приведенного вытекает актуальность дальнейших исследований проявлений дезорганизации циркадианных ритмов при депрессии.
Данное исследование ЦИРКАДИАН-I имеет целью предварительную оценку распространенности нарушений циркадианных ритмов, а также определение клинической значимости этих нарушений с позиции как клинициста, так и пациента.

Материалы и методы
Исследование ЦИРКАДИАН-I проводили методом анкетного опроса психиатров и пациентов, страдающих депрессией. Участникам исследования предлагалось заполнить короткий вопросник, большинство пунктов которого отражает наиболее типичные проявления циркадианной дисфункции при депрессии. Несколько дополнительных пунктов в анкетах для врачей предназначалось для оценки предпочтений и потребностей психиатров в контексте психофармакотерапии депрессии.
Исследование ЦИРКАДИАН-I проводили в 40 регионах Российской Федерации. В нем приняли участие 1066 врачей-психиатров и 3848 пациентов с депрессией.

Врачи (n=1066)
В исследовании участвовали врачи из разных медицинских учреждениях, преимущественно в системе оказания специализированной помощи (кафедры психиатрии медицинских вузов, психиатрические больницы, дневные стационары, психоневрологические диспансеры, НИИ психиатрического профиля, реже – наркологические клиники и диспансеры и другие медицинские учреждения). Депрессивными расстройствами страдают примерно половина наблюдающихся пациентов: 47,6±24,7% (медиана 50%). Таким образом, участвовавшие в исследовании специалисты имели достаточный опыт курации больных депрессией, что повышает значимость полученных результатов.

Пациенты (n=3848)
Анкетирование пациентов проводили в тех же учреждениях, в которых работали участвовавшие в исследовании врачи. Дополнительные сведения из медицинской документации (включая диагноз, терапию и пр.) не регистрировали, собранные данные ограничиваются исключительно ответами самих пациентов на вопросы анкеты.
В исследовании приняли участие преимущественно пациенты от 16 до 88 лет (средний возраст 45,2±14 лет), 68,1% больных женского пола (т.е. более 2/3), 52% работали.
По условиям протокола на момент анкетирования все пациенты страдали депрессивным расстройством (участвовавшие в исследовании врачи просили заполнить анкету наблюдающихся у них пациентов с текущим депрессивным состоянием). Большинство пациентов указывали на сравнительно большую продолжительность депрессии (длительность сниженного настроения) – от нескольких месяцев (43,31%) до нескольких лет (19,42%). В 27,22% случаев зафиксированы короткие сроки депрессивного расстройства (2–4 нед).
В подавляющем большинстве случаев выявляется рекуррентное аффективное расстройство: отчетливые минимум 2-недельные периоды сниженного настроения в прошлом указали 78,95% больных, причем почти все из них (91,3%) отмечали по несколько депрессивных состояний в анамнезе.
Снижение работоспособности в периоды плохого настроения выявлено у 88,12% пациентов: средняя оценка работоспособности во время депрессии по 100-балльной визуальной шкале составила 34,1±20,8 балла (медиана 30 баллов).
Почти 2/3 пациентов получали психофармакотерапию по поводу прошлых депрессивных эпизодов (61,17%).
На момент анкетирования (текущее депрессивное состояние) средний суммарных балл шкалы депрессии Центра эпидемиологических исследований (CES-D) составил 30,4±10,6. В соответствии с нормативными показателями шкалы 68,55% пациентов страдают выраженной депрессией, в остальных случаях имеет место легкое депрессивное расстройство.
Средняя оценка своего текущего самочувствия пациентами по 100-балльной визуальной шкале составила 47,5±22,7 балла (медиана 45 баллов).
Таким образом, в исследовании приняли участие пациенты взрослого возраста, страдающие депрессивными состояниями, преимущественно с несколькими как минимум умеренными эпизодами депрессии в анамнезе (о чем свидетельствует существенное снижение работоспособности и необходимость обращения за психиатрической помощью). На момент анкетирования у пациентов выявлялся текущий депрессивный эпизод, как правило (более 2/3 больных), с длительностью несколько месяцев и как минимум умеренной степени тяжести. Выборку пациентов с такими характеристиками можно считать достаточно репрезентативной относительно контингента больных депрессиями, наблюдающихся в специализированных психиатрических учреждениях.

Результаты
Циркадианная (24-часовая) ритмичность выраженности симптомов депрессии
В соответствии с результатами анкетирования практически все пациенты с депрессией (98%) отметили отчетливые суточные колебания в состоянии. При этом выявляется существенная гетерогенность в профилях суточного ритма депрессивных симптомов у пациентов изученной выборки, представленных на рис. 1, 2.
В контексте времени суток, на которое приходится максимально выраженное ухудшение состояния, наиболее многочисленной является подгруппа с утренним обострением депрессивной симптоматики (см. рис. 1). Наиболее выраженное депрессивное настроение утром – 58,5%. Частота максимального утреннего ухудшения по другим показателям (общее самочувствие, работоспособность, общительность, аппетит) также достаточно высока и колеблется от 31,6 до 45,8%. Улучшение состояния, напротив, чаще приходится на вечернее время: минимальную выраженность депрессивного настроения вечером отмечают 45,4% больных, улучшение по остальным показателям (в том числе работоспособность) выявляется у 24,8–36,3% опрошенных (см. рис. 2). Таким образом, основываясь в первую очередь на показателе депрессивного настроения, следует указать, что примерно в половине случаев имеет место типичный для депрессии циркадианный ритм симптоматики с утренним ухудшением и вечерним улучшением состояния.


Циркадианный профиль, соответствующий так называемому инвертированному ритму депрессивной симптоматики с ухудшением состояния в вечернее время, встречается значительно реже: наибольшую тяжесть депрессивного настроения и других оцениваемых проявлений в вечернее время отмечают 6,9–24,5% (см. рис. 1), а минимальный уровень гипотимии и других показателей в утреннее время – от 4,3 до 17,1% (см. рис. 2) пациентов.
Однако следует отметить достаточно большую долю больных, отмечающих минимальную выраженность депрессивной симптоматики в дневное время – от 15,88 до 28,48%. Также выделяется группа пациентов, указывающих середину дня как период наибольшей выраженности депрессивного настроения и проявлений аффективного расстройства – от 6,1 до 11,9% (см. рис. 2).
В связи с этим можно предположить, что далеко не для всех пациентов с наибольшей выраженностью депрессивного настроения и других симптомов депрессии утром характерно последующее линейное улучшение состояния вплоть до позднего вечера, и наоборот. Вероятно у части больных максимальное обострение депрессивной симптоматики приходится на середину дня – вариант суточного ритма, который, как правило, не получает специального рассмотрения в доступной литературе. Также можно предположить, что у части больных депрессией не возникает значимых циркадианных дисфункций, что, в частности, проявляется сохранностью нормального суточного профиля настроения, имеющего вид параболы: минимальный уровень настроения в первые часы после утреннего пробуждения, затем постепенное улучшение настроения до максимального уровня в пределах 1–3 ч после полудня, далее постепенное снижение настроения до позднего вечера, но не достигая минимума, который выявляется в утренние часы (D.Boivin и соавт., 1997; K.Koorengevel и соавт., 2000).
Таким образом, если взять за основу связь нарушений циркадианного ритма с наиболее важным для депрессивных расстройств показателем – тяжесть собственно депрессивного аффекта, то можно выделить четыре циркадианных профиля симптомов депрессии: утренний, дневной, вечерний и близкий к норме. Наиболее типичным для пациентов изученной выборки является утренний профиль (ухудшение в первые часы после пробуждения), на который в соответствии с показателем наибольшей выраженности собственно депрессивного настроения приходится более половины наблюдений – 58,5% (см. рис. 1). Другие два профиля, дневной и вечерний, встречаются существенно реже: по показателям наихудшего настроения 10,45 и 18,17% пациентов с депрессией соответственно (см. рис. 1). Также сравнительно редко выявляется “нормальный” циркадианный профиль – минимальная выраженность депрессивного настроения в дневное время – 23,6% пациентов (см. рис. 2).
Поскольку наиболее отчетливыми проявлениями нарушений циркадианной регуляции физиологических функций при депрессии являются аномальные изменения цикла сон – бодрствование, в анкетах настоящего исследования предусматривалась оценка распространенности расстройств ночного сна.
Нарушения сна выявлены в ответах 84,69% пациентов, 13,75% пациентов указали, что не испытывают нарушений сна (оставшиеся 1,56% больных не дали ответа на этот вопрос). Эти данные сопоставимы с результатами предыдущих исследований, свидетельствующими о высокой частоте нарушений ночного сна при депрессивных расстройствах, достигающей 90%. При этом, как свидетельствуют оценки пациентов по 100-балльной шкале, расстройства сна вызывают достаточно выраженный дискомфорт/беспокойство: почти половина больных (48,75%) дали оценку от 60 до 100 баллов (максимальную тяжесть, 80–100 баллов, указали 24,88%), еще 24,61% – от 40 до 60 баллов. Лишь 23,6% больных отметили минимальный/легкий дискомфорт (менее 40 баллов).
О выраженности нарушений сна свидетельствуют также оценки пациентов, отражающие значительные отклонения во всех основных субъективных параметрах сна. В выборке исследования преобладают больные с затрудненным/длительным засыпанием (76,04%), недостаточно продолжительным/укороченным сном (86,64%), ночными пробуждениями (70,25%), сновидениями неприятного содержания (56,24%), сниженным общим качеством сна (82,80%) и неудовлетворительным состоянием после пробуждения (85,97%). Причем более чем у трети больных наблюдается большая (максимальная/субмаксимальная) выраженность указанных нарушений сна: 44,57%, 32,92%, 40,05%, 37,87%, 28,3% и 46,05% больных соответственно. При этом следует отметить очень низкий процент пациентов с гиперсомнией (“слишком продолжительный сон”), составивший 2,34%.
Приведенные данные во многом совпадают с оценками врачей, по мнению которых нарушения сна свойственны большинству больных депрессией (65,9±29,7%, медиана 75% пациентов), а наиболее типичными симптомами являются нестойкий сон (69,14%), затрудненное засыпание (60,69%), раннее утреннее пробуждение (53,19%), отсутствие удовлетворения от сна (50,66%). Наименее распространена, по мнению врачей, гиперсомния (16,60%).

Преморбидные показатели циркадианной и сезонной ритмичности
Циркадианный хронотип
Дополнительно к циркадианному ритму в анкеты исследования были включены вопросы для определения распространенности трех основных хронотипов – циркадианных ритмов активности вне аффективных эпизодов, различающихся по фазе цикла сон – бодрствование: “жаворонки” (наибольшая активность в первой половине дня, раннее засыпание и раннее пробуждение), “совы” (максимальная активность в вечернее время, позднее засыпание и позднее пробуждение) и “голуби” (усредненный тип без отчетливого смещения активности на определенное время суток). Почти две трети пациентов (62,42%) отметили зависимость активности от времени суток с некоторым преобладанием хронотипа “сов”: 36,51% против 25,91% пациентов, причисливших себя к “жаворонкам”.

Сезонная ритмичность
В изученной выборке выявлены значимые признаки сезонной ритмичности, о чем свидетельствуют данные, представленные на рис. 3, 4. В среднем летний период по оценкам более чем половины пациентов оценивается как наиболее благоприятный сезон года, характеризующийся наилучшими показателями настроения, физической и социальной активности, работоспособности и общего самочувствия. Так, почти половина пациентов (45,43%) указывают, что летний сезон связан с максимально хорошим уровнем настроения (см. рис. 3), а 86,7% отмечают наихудшее настроение в весенний, осенний или зимний периоды (см. рис. 4).
В то же время выявляется значительная гетерогенность пациентов в контексте участия сезонного фактора в динамике их состояния вне периода депрессивного расстройства. В соответствии с полученными данными можно выделить четыре типа ухудшения настроения, активности и самочувствия: осенний, весенний, зимний и летний.
Наиболее распространенным является осенний тип. Предпочтительность выраженного ухудшения настроения осенью выявляется в ответах 36,41% опрошенных больных (см. рис. 4). В этом периоде года также отмечается наиболее высокая частота максимального нарушения самочувствия, работоспособности и интерперсональных отношений (общительность) – 36,15%, 24,56% и 15,36% соответственно (см. рис. 4).


Следующим по частоте является весенний период – 28,56% с наименьшим уровнем настроения, 30,17 и 24,95% больных с минимальными уровнями самочувствия и работоспособности соответственно.
Отчетливое снижение настроения в зимний период отмечает 21,8% больных. При этом сопоставимые доли пациентов указывают зимнее время как период наихудшего самочувствия (19,65%), максимального снижения работоспособности (20, 95%), повышения аппетита и увеличения массы тела (20,82 и 36,59%). В совокупности эти признаки соотносятся с клинической категорией зимних сезонных депрессий; соответственно, можно предположить, что указанные цифры приблизительно отражают долю пациентов с аффективным расстройством с тенденцией к зимним обострениям в изученной выборке.
Очевидно, что существует хотя и относительно небольшая, но тем не менее существенная когорта больных (в пределах 7–10% анкетированных пациентов) с тенденцией к ухудшению самочувствия в летний период и улучшением настроения и других оцениваемых параметров в другие сезоны года.
Результаты анкетирования врачей в значительной степени расходятся с данными, полученными при опросе пациентов. По оценкам врачей, сезонная ритмичность обострений аффективного расстройства выявляется примерно у четверти пациентов: 28,8±23,0% (медиана 25%) от всех больных депрессией. Такое расхождение может быть связано с несколькими факторами. Наиболее адекватными представляются два объяснения этого явления: во-первых, указанные пациентами изменениями самочувствия в зависимости от сезонов года не обязательно являются облигатным условием сезонных клинически выраженных обострений аффективных расстройств, учитывая большое число различных факторов (кроме сезонности), рассматриваемых в ряду потенциальных триггеров манифестации депрессивной симптоматики (психотравмирующие ситуации, соматические заболевания и пр.). Во-вторых, вполне вероятно, что речь идет о так называемых субсиндромальных сезонных аффективных расстройствах, не достигающих уровня диагностических критериев аффективных эпизодов, распространенность которых сравнительно высока и достигает 12,8–18,9% (Г.Г.Симуткин, 2005).

Заключение
Завершено первое (насколько об этом можно судить на основании доступной литературы) масштабное исследование по проблеме циркадианной и сезонной ритмичности у больных, страдающих депрессивными расстройствами. Анкетный метод исследования, позволивший охватить большое число участников (более 3800 пациентов и более 1000 врачей-психиатров), обеспечил возможность получить большой объем данных по рассматриваемой проблеме.
Используемый метод, несомненно, имеет определенные ограничения, в первую очередь – в контексте надежности оценки. В связи с этим полученные результаты следует считать скорее предварительными и указывающими дальнейшие направления в изучении факторов ритмичности при аффективных расстройствах.
Тем не менее полученные данные представляются важными в контексте циркадианной гипотезы депрессии и создания новейших антидепрессантов, таких как Вальдоксан, механизм действия которых связан с непосредственным влиянием на механизмы регуляции циркадианных ритмов человека. Наряду с подтверждением высокой частоты нарушений циркадианных ритмов полученные данные позволяют предположить значительную неоднородность депрессивных расстройств в контексте циркадианного профиля колебаний психопатологической симптоматики. В соответствии с результатами анкетирования можно предположительно выделить 4 циркадианных профиля максимальной выраженности гипотимии: утренний, дневной, вечерний (инвертированный) и близкий к норме с пиками тяжести психопатологических проявлений (в первую очередь собственно депрессивного настроения) в утреннее, дневное и вечернее время (первые 3 типа соответственно) либо максимальной редукцией проявлений депрессии в середине дня.
Эти данные создают предпосылки для создания циркадианной систематики депрессии с выделением как минимум 4 типов гипотимических состояний, соответствующих выделенным 4 циркадианным профилям. Учитывая методологические ограничения проведенного анкетного исследования, несомненно, что для окончательной верификации данных о выявленной ритмической гетерогенности депрессивных расстройств необходимы дополнительные клинические исследования. В ряду основных задач таких исследований можно рассматривать анализ типологии депрессивных расстройств в контексте профилей циркадианных ритмов, а также сопоставление выделенных типов с синдромальными и нозологическими характеристиками аффективной патологии.
Представляется существенным сопоставление циркадианной гетерогенности с выявленными в ходе данного исследования нарушениями сна с учетом клинических вариантов инсомнии.
Предметом изучения в плане установления возможных зависимостей с циркадианными ритмами могут быть преморбидные характеристики пациентов, касающиеся как предпочтительных хронотипов, так и вариантов сезонных колебаний в самочувствии, включая настроение, активность, работоспособность и биологические функции (сон, аппетит, масса тела).
При условии верификации гипотезы циркадианной гетерогенности депрессий предлагаемая систематика будет способствовать выделению широкого круга депрессивных расстройств, являющихся целевыми симптомокомплексами для применения антидепрессантов с хронобиотическим компонентом действия, таких как Вальдоксан.