Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2012

Резюме. Проведено исследование эффективности и переносимости антидепрессанта с инновационным механизмом действия Вальдоксана при терапии депрессивных расстройств легкой и средней степени тяжести у больных (n=40), страдающих гипертонической болезнью. Получены данные, свидетельствующие, что статистически значимая редукция психопатологических нарушений, наряду с улучшением самочувствия у большинства пациентов, при приеме Вальдоксана (25–50 мг/ночь) регистрируется с 14-го дня терапии. Вальдоксан обладает благоприятным профилем переносимости и безопасности, не оказывает отрицательного влияния на течение гипертонической болезни и обеспечивает высокий уровень комплаентности пациентов.
Ключевые слова: депрессия, гипертоническая болезнь, кардиология, Вальдоксан.

Treatment of depression in general hospital patients with arterial hypertension

V.E.Medvedev1, A.V.Epifanov2
1Russian University of People’s Friendship
2City Clinical Hospital №71, Moscow

Summary. The study of efficacy and tolerability of Valdoxan (antidepressant with innovative mechanism of action) in depression of mild and moderate severity was performed in patients with arterial hypertension (n=40). Our data suggest that statistically significant reduction of psychopathological symptoms and improvement of patient’s condition in most cases are registered from the 14th day of treatment (at the dose of 25–50 mg for the night). Valdoxan has good safety and tolerability profile and doesn’t have negative impact on clinical course of arterial hypertension. Valdoxan provides high level of compliance.
Key words: depression, arterial hypertension, cardiology, Valdoxan.

Сочетание психической и сердечно-сосудистой патологии (гипертоническая болезнь – ГБ) усложняет процесс лечения, а в ряде случаев ограничивает возможности терапии, ухудшает ее прогноз. Адекватная и своевременно начатая терапия психопатологических расстройств у пациентов с психосоматическим (синергическим) вариантом течения ГБ (ГБ, артериальная гипертензия), коррелирующей с динамикой патохарактерологических или сопутствующих психопатологических расстройств и протекающей с возникающими по механизму реактивной соматопсихической лабильности подъемами артериального давления (АД) и/или гипертоническими кризами [1–3], является неотъемлемой частью современного комплексного подхода к лечению данного соматического заболевания [4–6].
Психофармакотерапия данного контингента больных осуществляется с использованием всех классов психотропных препаратов [5]. При этом затруднения, отмечающиеся при назначении психотропных препаратов у пациентов с ГБ, связаны с неблагоприятным влиянием многих психофармакотерапевтических средств на гемодинамические показатели, их взаимодействием с кардиотропными веществами и зачастую с возрастным снижением активности цитохромов, определяющих метаболизм лекарственных препаратов. Соответственно, терапевтические мероприятия применительно к рассматриваемому контингенту больных требуют особенно тщательного наблюдения: на первый план выдвигаются характеристики психотропного препарата, связанные с его переносимостью и безопасностью.
Затруднения, возникающие при назначении психотропных средств для купирования депрессивных расстройств у больных ГБ, связаны с неблагоприятным влиянием психофармакотерапевтических препаратов на функции сердечно-сосудистой системы, их взаимодействием с кардиотропными лекарственными формами и, наконец, с возрастом пациентов. Известно, что по мере процесса старения снижается активность цитохромов, определяющая метаболизм лекарств. Одновременно повышается чувствительность рецепторов, причем в первую очередь холинолитических. Соответственно, и у больных ГБ, а также пожилого и старческого возраста может наблюдаться быстрое истощение действия одних психотропных средств и повышение активности других [5]. Терапевтические мероприятия применительно к рассматриваемому контингенту больных требуют особенно тщательного наблюдения, а нередко и назначения дополнительных обследований.
Согласно результатам многочисленных исследований последнего десятилетия препаратами выбора в терапии аффективных расстройств у больных кардиологического профиля являются антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и двойного действия – ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина [4, 6–8]. В то же время, несмотря на сравнимую с полициклическими антидепрессантами эффективность, их использование сопряжено с широким спектром нежелательных, в том числе кардиотропных эффектов и лекарственных взаимодействий с соматотропными препаратами.
В этой связи особый интерес вызывает возможность использования нового антидепрессанта Вальдоксана (агомелатина).
Агомелатин является агонистом МТ1- и МТ2-мелатониновых и антагонистом 5НТ2С-серотониновых рецепторов [9, 10]. При этом агомелатин не обнаруживает значимого аффинитета к другим центральным рецепторам или мембранным переносчикам моноаминов, а также не влияет на уровни серотонина [11]. Инновационный механизм действия препарата реализуется ресинхронизацией нарушенных циркадианных ритмов (определяемым по изменению выраженности депрессивной симптоматики в течение суток), что приводит к нивелированию аффективного расстройства [12–14].
Фармакокинетика агомелатина характеризуется быстрым и хорошим всасыванием (более 80%). Максимальная концентрация вещества в плазме достигается через 1–2 ч после приема. Концентрация препарата увеличивается пропорционально дозе. Связывание агомелатина с белками плазмы составляет 95% независимо от концентрации препарата, возраста или наличия почечной недостаточности. Биодоступность составляет около 3% и варьирует в зависимости от эффекта «первого прохождения» через печень и индивидуальных различий параметров активности CYP1A2. Прием пищи (как обычной, так и с высоким содержанием жиров) не влияет ни на биодоступность, ни на скорость всасывания [15]. В организме агомелатин подвергается быстрому окислению, в основном за счет CYP1A2 (90%) и CYP2C9 (10%). Основные метаболиты в виде гидроксилированного и деметилированного агомелатина не активны, быстро связываются и выводятся с мочой (80%) [13].
Собственные клинические наблюдения и данные других исследователей [14, 16–20] указывают на высокую эффективность и хорошую переносимость у широкого круга больных антидепрессанта с инновационным механизмом действия – Вальдоксана. Имеются данные о положительных результатах использования мелатонинергического антидепрессанта Вальдоксана для терапии большого депрессивного эпизода. Однако данные относительно применения препарата для лечения депрессивных состояний у больных ГБ в реальных клинических условиях до настоящего времени отсутствуют. Кроме того, в проводившихся исследованиях практически вне поля зрения оставалось влияние Вальдоксана на основные гемодинамические показатели (уровень АД, частота сердечных сокращений – ЧСС, проводимость сердца).
Цель данного открытого психофармакотерапевтического исследования, являющегося частью программы кафедры психосоматической патологии РУДН по накоплению данных о возможности и особенностях использования психотропных препаратов различных классов для терапии психопатологических расстройств у пациентов с соматическими заболеваниями, – изучение терапевтической эффективности и переносимости антидепрессанта Вальдоксана (агомелатина) при лечении депрессивных расстройств средней и легкой степени тяжести у больных ГБ.

Материалы и методы
В проспективное открытое психофармакотерапевтическое исследование включались больные в возрасте до
65 лет, проходившие обследование и лечение в отделении неотложной кардиологии ГКБ №71 г. Москвы с основным диагнозом ГБ (протекающая, по данным клинико-психопатологического обследования, в соответствии с динамикой патохарактерологических или сопутствующих психопатологических расстройств [1–3]) и актуальными депрессивными состояниями, развивающимися в рамках патологической динамики личности [депрессивный (включая маскированный, соматизированный) эпизод легкой или средней степени тяжести (F32.0, F32.1 по МКБ-10), депрессивная реакция в рамках расстройств адаптации (F43.2)] или эндогенных аффективных расстройств [биполярное аффективное расстройство – БАР, текущий эпизод легкой или умеренной депрессии (F31.3), рекуррентное депрессивное расстройство, депрессивный эпизод легкой или средней степени (F33.0, F33.1), циклотимия (F34.0), дистимия (F34.1)].
Из исследования исключались больные с впервые выявленной ГБ, ишемической болезнью сердца (ИБС), протекающей со стенокардией напряжения III–IV функционального класса (ФК), острым коронарным синдромом (острая и подострая стадия инфаркта миокарда, нестабильная стенокардия), с вторичными формами артериальной гипертензии, с сердечной недостаточностью или недостаточностью кровообращения, клапанными пороками сердца, хроническими формами нарушения ритма и проводимости сердца (жизнеопасные аритмии, внутрисердечные блокады), тяжелыми эндокринными нарушениями, печеночной и/или почечной недостаточностью, онкологическими и неврологическими заболеваниями.
Кроме того, в исследование не включались пациенты с признаками психической патологии [в том числе шизофрении (F20), шизоаффективного расстройства (F25), депрессивного эпизода тяжелой степени (F32.2, F32.3, F33.2, F33.3), смешанного аффективного состояния, органических психических расстройств (F00-F09) и др.], не удовлетворяющей критериям включения; зависимостью от психоактивных веществ (F10-F19); злоупотребляющие анальгетиками (F55.2), стероидами или гормонами (F55.5); расстройствами влечений (F50-F59); наличием в статусе пациента суицидальных намерений, суицидального поведения или суицидальных попыток в анамнезе.
Вальдоксан назначался в суточной дозе 25 или 50 мг/ночь (при недостаточной эффективности меньшей дозы в течение 14 дней). Продолжительность курса лечения составляла 6 нед (42 дня). До назначения антидепрессанта и после окончания терапии проводились стандартная
12-канальная электрокардиография в покое, регистрация ЧСС, систолического и диастолического АД в положении сидя, ортостатическая проба, клинический и биохимический анализы крови, коагулограмма. При наличии показаний назначалось суточное мониторирование АД.
Безопасность Вальдоксана в отношении сердечно-сосудистой системы оценивалась как по спонтанным жалобам, регистрируемым побочным эффектам, так и по динамике средних значений АД в дневное и ночное время, показателям суточного мониторирования АД. Для верификации побочных эффектов использовалась шкала побочных эффектов UKU.
Эффективность препарата оценивалась еженедельно по шкале депрессии Гамильтона (HDRS-21), общего клинического впечатления и госпитальному опроснику тревоги и депрессии (HADS). В качестве респондеров рассматривались больные с более чем 50% снижением первоначальной суммы баллов. Пациентами в ремиссии (ремиттеры) считались больные со снижением показателя по шкале Гамильтона до 7 баллов и по шкале HADS до менее 14 баллов. Полученный материал обрабатывался с помощью программы Statistica (компания «Статсофт», США). Достоверность различий была рассчитана при помощи теста Колмогорова–Смирнова.

Результаты
Вальдоксан получали 40 пациентов – 14 мужчин, 26 женщин (средний возраст 51,6±2,4 года). Полный курс лечения завершили все 40 пациентов, что косвенно указывает на хорошую переносимость препарата. Социально-демографические характеристики изученных пациентов приведены в табл. 1. Коморбидная соматическая патология представлена в табл. 2.



Все больные получали стандартизированную индивидуально подобранную гипотензивную терапию (диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, b-блокаторы, ацетилсалициловую кислоту, пролонгированные нитраты и т.д.).
При клинико-психопатологическом обследовании у 30 пациентов выявлены психогенные депрессии [реакции на совокупность ситуационных психотравмирующих факторов, связанных с соматическим заболеванием (нозогения) у 22 пациентов, на различные семейные и трудовые неурядицы у 8 пациентов], у 3 – эндогенные депрессии в рамках циклотимии, у 2 – дистимии, у 4 – рекуррентного депрессивного расстройства, у 1 – БАР типа II (рис. 1).

Синдромальная характеристика депрессивных состояний была различной. Наиболее часто наблюдались пациенты с тревожно-ипохондрическими депрессиями – 60% (24 наблюдения), у 30% (12 наблюдений) в структуре депрессивного состояния преобладали астено-апатические проявления и у 10% (4 наблюдения) – аффект тоски (рис. 2).

Ипохондрические представления реализовались мыслями о бесперспективности лечения, неблагоприятном исходе ГБ, ее непоправимых социальных последствиях (острые нарушения мозгового кровообращения, инвалидизация, утрата моторной активности). При астено-апатическом симптомокомплексе пациенты отмечали непривычную для их «обычного» состояния вялость, утомляемость, «утрату жизненных сил». В структуре тоскливого аффекта доминировали подавленность со стеснением в груди и ощущение внутреннего дискомфорта, подверженность самочувствия патологическому циркадному ритму (наиболее тягостное состояние в утренние часы).
Значительное место в структуре аффективного синдрома занимали соматовегетативные проявления. Как правило, они выступали в виде гомономных (напоминающих симптомы сердечно-сосудистой патологии), полиморфных соматизированных и конверсионных симптомов. Эффективная терапевтическая доза препарата составила
25 мг у 27 пациентов. 13 пациентов получали Вальдоксан в суточной дозе 50 мг.
Респондерами на момент окончания терапии по критериям исследования оказался 31 (77,5%) пациент. Причем у 17 (42,5%) больных отмечалась полная редукция (ремиссия) психопатологических расстройств (ремиттеры). Согласно шкале CGI-I «существенное улучшение» отмечено у 21 (52,5%), «выраженное улучшение» – у 9 (22,5%) пациентов. Полученные данные в целом соответствуют результатам аналогичного по дизайну исследования, выполненного на выборке больных ИБС [18]. Сходные результаты получены при анализе динамики тяжести психопатологических расстройств по шкале CGI-S. На момент завершающей оценки исходный средний балл CGI-S (4,1) снизился до уровня 2 и менее у 32 (80%) больных.
Выраженное клиническое действие Вальдоксана, установленное по критерию эффективности (шкалы CGI-I и CGI-S), подтверждается достоверной редукцией исходных баллов депрессии шкалы HDRS-21 и госпитального опросника депрессии и тревоги.
Начало действия Вальдоксана, фиксируемое по снижению баллов психометрических оценочных шкал и опросников, регистрировалось начиная с 1-й недели лечения. Статистически значимое (p<0,005) снижение суммы баллов по шкале депрессии Гамильтона (рис. 3) отмечалось к концу 2-й недели лечения и становилось более выраженным на фоне дальнейшей терапии с непрерывным улучшением показателей вплоть до 42-го дня (6 нед) терапии (p=0,001). При этом 8 больных из 31 являлись респондерами уже после 2 нед терапии.

Аналогичные результаты зафиксированы при анализе заполнения пациентами госпитального опросника депрессии и тревоги (рис. 4).

К окончанию курса терапии наибольшая редукция психопатологической симптоматики регистрировалась у пациентов с тревожно-ипохондрической (21 из 24 наблюдений) и астено-апатической (10 из 12 наблюдений) депрессией. Менее эффективен 6-недельный курс терапии Вальдоксаном оказался у больных с тоскливой депрессией, а также у 2 пациентов с затяжным (более 2 лет) ипохондрическим депрессивным состоянием (дистимия).
Клинически действие Вальдоксана проявлялось уменьшением выраженности гипотимии, редукцией депрессивного содержательного комплекса. Больные сообщали об улучшении настроения с одновременным уменьшением вялости, подавленности, эмоциональной напряженности, раздражительности. Дезактуализировались тревожные и ипохондрические идеи. Отмечая восстановление прежнего душевного равновесия, пациенты констатировали, что раньше слишком пессимистично оценивали ситуацию, «неосознанно» преувеличивали опасность ГБ и ее социальных последствий. Также с 1-й недели терапии редуцировались нарушения сна, постепенно нивелировалась соматовегетативная симптоматика аффективных расстройств. Увеличение числа ремиттеров регистрировалось с 3-й недели терапии и достигало 42,5% к окончанию исследования (рис. 5).

Установлен благоприятный профиль безопасности препарата. Нежелательные явления на фоне приема Вальдоксана (головокружение, головная боль – по 2 наблюдения, дневная сонливость – 3 наблюдения, сухость во рту – 1 наблюдение) отмечались у 6 пациентов преимущественно в течение первых 2 нед терапии. При этом, с учетом наличия у больных ГБ, нельзя исключить влияния соматического заболевания на такие нежелательные явления, как головная боль и головокружение.
В соответствии с целью исследования особое внимание уделялось влиянию Вальдоксана на основные гемодинамические показатели. На фоне приема Вальдоксана не отмечено явлений ортостатической гипотензии. Снижение среднего систолического АД в дневное время (8:00–23:00) с 148±3,7 до 129,7±4,3 (p<0,05) мм рт. ст., а в ночное (23:00–8:00), соответственно, с 131,9±12,7 до 119±9,4 мм рт. ст. (p<0,005). Аналогичные результаты получены и для диастолического АД: снижалось в дневное время с 95,6±11,6 до 77±1,9 мм рт. ст. (p<0,005), а в ночное (23:00–8:00), соответственно, с 79,8±7,3 до 71,0±1,8 мм рт. ст. (p<0,005).
По результатам холтеровского мониторирования (8 наблюдений) можно отметить отсутствие достоверных отличий по показателям суправентрикулярной и вентрикулярной эктопической активности, а также динамики сегмента ST. Также следует отметить отсутствие динамики интервала Q–T и Q–Tc на фоне приема Вальдоксана, что важно в свете способности ряда традиционных (трициклических) и новых (двойного действия) антидепрессантов удлинять интервал Q–T и вызывать жизнеугрожающие желудочковые тахикардии типа «пируэт» (torsades de ро-intes).
На момент окончания терапии у больных изученной выборки не зафиксировано появления жизнеопасных аритмий и/или внутрисердечных блокад, а также значимых изменений ЧСС. Отмена Вальдоксана (18 наблюдений) не сопровождалась развитием признаков синдрома отмены (утомляемость, сонливость, головная боль, тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту, головокружение, понос, бессонница, тревога, раздражимость, дезориентация, парестезии, потливость).

Заключение
В результате проведенного исследования получены достоверные доказательства эффективности Вальдоксана в терапии депрессивных расстройств легкой или средней степени тяжести у больных ГБ. Препарат обеспечивает редукцию психопатологических состояний у пациентов с соматическими заболеваниями. Терапевтический эффект препарата реализуется быстро. Статистически значимая редукция психопатологических нарушений наряду с улучшением самочувствия пациентов регистрируется с 14-го дня терапии.
При использовании в терапии депрессивных расстройств у соматически больных Вальдоксан обладает благоприятным профилем переносимости и безопасности, не оказывает отрицательного влияния на течение соматической патологии и обеспечивает высокий уровень комплаентности пациентов. В исследовании не отмечено признаков взаимодействия Вальдоксана в терапевтических дозах (25–50 мг/ночь) с современными препаратами, применяющимися для лечения ГБ.
Таким образом, Вальдоксан является эффективным и относительно безопасным препаратом, который может быть рекомендован для терапии депрессивных расстройств легкой или средней степени тяжести у больных ГБ.

Сведения об авторах
Медведев Владимир Эрнстович – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ФПКМР РУДН. E-mail: melkorcard@mail.ru
Епифанов Андрей Викторович – зав. отд-нием неотложной кардиологии ГКБ №71 г. Москвы. E-mail: sar_2003@mail.ru