Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2026
Болезнь Альцгеймера: проблемы эволюционного подхода №03 2026
Номера страниц в выпуске:20-27
Резюме
Несмотря на продолжающиеся интенсивные исследования болезни Альцгеймера на клиническом, биохимическом, молекулярно-генетическом уровнях, эволюционные интерпретации деменции представляются достаточно противоречивыми. Так, например, одни авторы объясняют распространенность болезни Альцгеймера тем, что селекция против генов, действующих после окончания репродуктивного периода, просто отсутствует. Другие основывают свое понимание деменции на том, что, напротив, происходит активный отбор генов, вызывающих старение, за счет тех преимуществ, которые они приносят человеку как виду, или за счет плейотропических свойств генов старения, в раннем возрасте несущих их обладателю определенные преимущества. Наконец, третьи авторы исходят из того, что существует естественный отбор против сенесценции. К объяснению происхождения сенесценции привлекается эволюционная история изоформ аполипопротеина E (ApoE), среди которых, как предполагается, изоформа E2 возникла позднее и обладает нейропротективными функциями. У многих видов животных — крыс, домашних собак и кошек, приматов — развивается альцгеймероподобная симптоматика на поведенческом и морфологическом уровнях, однако у шимпанзе при развитии ряда морфологических признаков сенесценции не было установлено когнитивного снижения. Согласно эволюционной концепции J. Reser, эволюционный отбор действует только на преклинические или продромальные стадии болезни Альцгеймера, а вследствие большей продолжительности жизни в современном обществе развиваются тяжелые формы деменции («теория эволюционного несоответствия»). В концепции J. Reser болезнь Альцгеймера представляет собой «охранительную, энергосберегающую экологическую стратегию».
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, деменция, старение, эволюционное несоответствие, эволюционная психиатрия, эволюционная неврология.
Для цитирования: Пятницкий Н.Ю. Болезнь Альцгеймера: проблемы эволюционного подхода. Психиатрия и психофармакотерапия. 2026; 3: 20–27. DOI: 10.62202/2075-1761-2026-28-3-20-27
Несмотря на продолжающиеся интенсивные исследования болезни Альцгеймера на клиническом, биохимическом, молекулярно-генетическом уровнях, эволюционные интерпретации деменции представляются достаточно противоречивыми. Так, например, одни авторы объясняют распространенность болезни Альцгеймера тем, что селекция против генов, действующих после окончания репродуктивного периода, просто отсутствует. Другие основывают свое понимание деменции на том, что, напротив, происходит активный отбор генов, вызывающих старение, за счет тех преимуществ, которые они приносят человеку как виду, или за счет плейотропических свойств генов старения, в раннем возрасте несущих их обладателю определенные преимущества. Наконец, третьи авторы исходят из того, что существует естественный отбор против сенесценции. К объяснению происхождения сенесценции привлекается эволюционная история изоформ аполипопротеина E (ApoE), среди которых, как предполагается, изоформа E2 возникла позднее и обладает нейропротективными функциями. У многих видов животных — крыс, домашних собак и кошек, приматов — развивается альцгеймероподобная симптоматика на поведенческом и морфологическом уровнях, однако у шимпанзе при развитии ряда морфологических признаков сенесценции не было установлено когнитивного снижения. Согласно эволюционной концепции J. Reser, эволюционный отбор действует только на преклинические или продромальные стадии болезни Альцгеймера, а вследствие большей продолжительности жизни в современном обществе развиваются тяжелые формы деменции («теория эволюционного несоответствия»). В концепции J. Reser болезнь Альцгеймера представляет собой «охранительную, энергосберегающую экологическую стратегию».
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, деменция, старение, эволюционное несоответствие, эволюционная психиатрия, эволюционная неврология.
Для цитирования: Пятницкий Н.Ю. Болезнь Альцгеймера: проблемы эволюционного подхода. Психиатрия и психофармакотерапия. 2026; 3: 20–27. DOI: 10.62202/2075-1761-2026-28-3-20-27
Alzheimer’s disease: problems of the evolutionary approach
Pyatnitskiy N.Yu.
FSBSI «Mental Health Research Center», Moscow, Russia
Abstract
Despite ongoing intensive research into Alzheimer's disease at the clinical, biochemical, and molecular genetic levels, evolutionary interpretations of dementia remain controversial. For example, some authors explain the prevalence of Alzheimer's disease by the absence of selection against genes acting after the end of reproductive life. Others base their understanding of dementia on the contrary, the active recruitment of aging-inducing genes due to the advantages they confer on humans as a species, or the pleiotropic properties of aging genes, which confer certain advantages on their owners early in life. Finally, still other authors assume the existence of natural selection against senescence. The evolutionary history of apolipoprotein E (ApoE) isoforms is invoked to explain the origin of senescence, among which the E2 isoform is believed to have emerged later and to possess neuroprotective functions. Many animal species, including rats, domestic dogs and cats, and primates, develop Alzheimer's-like symptoms at the behavioral and morphological level. However, in chimpanzees, no cognitive decline has been observed with the development of certain morphological signs of senescence. According to J. Reser's evolutionary theory, evolutionary selection acts only on the preclinical or prodromal stages of Alzheimer's disease; due to the longer lifespan in modern society, severe forms of dementia develop (the "evolutionary mismatch theory"). In J. Reser's theory, Alzheimer's disease represents a "protective, energy-saving ecological strategy."
Keywords: Alzheimer's disease, dementia, aging, evolutionary mismatch, evolutionary psychiatry, evolutionary neurology.
For citation: Pyatnitskiy N.Yu. Alzheimer’s disease: problems of the evolutionary approach. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2026; 3: 20–27. DOI: 10.62202/2075-1761-2026-28-3-20-27
Среди нейрокогнитивных расстройств у человека самой распространенной формой считается деменция; в свою очередь, среди различных форм деменций наиболее распространенной полагают Деменцию Альцгеймеровского Типа (ДАТ), или Болезнь Альцгеймера (БА) [1, 2]. В DSM-5 [3] нейрокогнитивные расстройства (НКР/NCD) включают делирий и синдромы большого и легкого нейрокогнитивного расстройства; последние, в свою очередь, разделяются на этиологические подтипы: нейрокогнитивное расстройство в связи с болезнью Альцгеймера, сосудистое, с тельцами Леви, обусловленное болезнью Паркинсона, фронтотемпоральное, связанное с травмой головного мозга, СПИДом, употреблением токсических и медикаментозных средств, болезнью Гентингтона, прионными заболеваниями, множественными причинами и неспецифическое. Большое нейрокогнитивное расстройство, за которым сохранилось также прежнее название «деменция», характеризуется прогрессирующей потерей памяти, дезориентацией, когнитивным снижением и аффективным уплощением, часто сопровождается нейропсихологическими дефицитами: афазией, апраксией и расстройствами исполнительных (executive) функций: планирования, организации, логического построения событий. При поражении фронтальных долей нейрокогнитивные расстройства характеризуются, в первую очередь, повреждением «социальных» когниций и понимания социальных правил и норм, дефекты памяти не столь заметны [1, 2]. Деменцию нередко осложняют другие симптомы: отгороженность, депрессия, бред, моторное беспокойство, блуждания, агрессия. Пациенты — за исключением ранних стадий заболевания — обычно отрицают свои проблемы (анозогнозия), при этом деменция ложится тяжким бременем на их супругов, детей и тех, кто заботится о больных. Болезнь Альцгеймера составляет примерно две трети случаев «больших» нейрокогнитивных расстройств [1, 4]. Достоверно диагноз выставляется postmortem, хотя биологические маркеры в цереброспинальной жидкости и стандартизованные клинико-диагностические критерии позволяют устанавливать его еще при жизни. Риск заболеть болезнью Альцгеймера в Северной Америке — 1% для 65-летних и вырастает до более чем 20% у лиц старше 90 лет [4]. Соотношение мужчин и женщин — с поправкой на различия в продолжительности жизни — 1:1 [1], хотя некоторые авторы указывают на большую подверженность БА женщин [5]. При этом определить точную распространенность болезни Альцгеймера представляется затруднительным [6]. Так, например, лица с африканскими предками в Бразилии продемонстрировали более низкий уровень распространенности болезни Альцгеймера [7] (при том, что предыдущие исследования выявляли обратное: повышенный риск заболеть болезнью Альцгеймера у афроамериканцев относительно «белого» населения США [8, 9]), однако результаты, свидетельствующие о меньшей распространенности болезни Альцгеймера в странах «незападной культуры», могут быть связаны с различиями в продолжительности жизни и в диагностическом подходе [10]. Вероятность перехода «легкой когнитивной дисфункции» в деменцию в течение 2-3 лет составляет 25-50% [1]. Сосудистая деменция является вторым по распространенности заболеванием из группы «большого» нейрокогнитивного расстройства в странах с высоким распространением атеросклероза, составляя 20% случаев группы и нередко сочетаясь с болезнью Альцгеймера на поведенческом и нейроанатомическом уровнях. Достаточно редкая в сенильном возрасте фронтотемпоральная деменция в пресениуме составляет 20% от всех деменций [11].
Риск развития болезни Альцгеймера (БА) повышен у родственников I степени родства больных БА. Так, по достижении 90-летнего возраста кумулятивный риск родственников заболеть составляет 15-20%, в то время как в группе контроля — лишь 5% [1]. При поражении болезнью Альцгеймера обоих родителей риск заболеть у детей при достижении 80 лет превышает 50%. Большинство случаев болезни Альцгеймера являются спорадическими; даже при болезни Альцгеймера с ранним началом семейная отягощенность (с аутосомно-доминантным типом наследования) выявляется лишь в 13% случаев и составляет менее 0,01% от всех случаев болезни Альцгеймера [5, 12]. В семейных случаях болезни Альцгеймера были обнаружены мутации APP (Amyloid Precursor Protein — протеин-предшественник бета-амилоида) кодирующего гена в 21-й хромосоме (ответственные лишь за 5% семейных случаев болезни с ранним началом [5]) и пресенилина 1 (PSEN1) и 2 (PSEN2) в 14 и 1 хромосоме соответственно [5, 12, 13].
Болезнь Альцгеймера с поздним началом, как предполагается, связана с полиморфизмом семейства аполипопротеинов E (эпсилон) (ApoE) в 19 хромосоме. Носители ApoE4 обладают большим риском развития болезни Альцгеймера (50% гомозиготных индивидуумов заболевают БА до 80-летнего возраста, но не во всех изученных популяциях: так, например, повышенный риск развития болезни Альцгеймера не был выявлен у афроамериканцев — носителей ApoE4, в отличие от его носителей из «белого» населения Чикаго [14]; распространенность болезни Альцгеймера у нигерийцев оказалась значительно ниже, чем у афроамериканцев в США, хотя частота аллелей ApoE у них сходна [15]). Аполипопротеин E2, как предполагается, обладает протективным эффектом. Но и обладание аллелем ApoE4 не является ни необходимым, ни достаточным для развития болезни Альцгеймера — и отвечает лишь за 17% популяционных вариаций в подверженности заболеванию [1]. Фронтотемпоральная деменция связана с геном, кодирующим тау-протеин в хромосоме 17 [11].
Нейрокогнитивная дисфункция в целом связана с процессами физического и ментального старения (aging) и старением на клеточном уровне (потерей способности клеток делиться и их накоплением, senescence). Одним из первых эволюционных объяснений происхождения старения была идея о том, что естественный отбор не действует на гены старения, поскольку в дикой природе все индивидуумы умирают от «естественных рисков»: голодания, нападения хищника или болезней, еще до того, как естественный отбор понизит инклюзивную приспособленность индивидуума [16, 17]. Такой подход к старению предполагает, что у диких видов животных сенесценция будет почти отсутствовать. Так, например, британский эволюционист J.B. Haldane [16] подчеркивал, что смерть организма вследствие «средовых причин» может наступить в результате: 1) «несчастного случая» (под воздействием неорганического агента), 2) агрессии организма большего или сопоставимого размера (смерть при нападении хищника или представителя своего вида), 3) агрессии организма меньшего размера или вируса (инфекционные болезни). В отличие от «средовых» причин, «естественная» смерть, по J.B. Haldane [16], наступает от «внутренней поломки» организма. Такая естественная смерть — редкость в природе, за исключением животных или растений с «резко очерченным жизненным циклом»: например, среди рыб — это тихоокеанские лососи, среди насекомых — поденки (Ephemeridae), погибающие сразу после размножения [18-20]. Согласно J.B. Haldane [16], мыши, как и человек, носят в себе гены, которые в любой окружающей среде вызовут смерть (в отличие от некоторых растений и, возможно, коралловых полипов). Атеросклероз и некоторые другие болезни, возникающие в старости, «генетически детерминированы», более того, они аккумулируются, поскольку «селекция против генов, действующих после репродуктивного периода, отсутствует» [16, c. 113].
Cуществуют альтернативные эволюционные объяснения сенесценции, основывающиеся на идее «активного отбора генов, вызывающих старение» [21]. Так, например, A. Weismann [22] еще в конце позапрошлого века полагал, что «продолжительность жизни регулируется теми преимуществами, которые она приносит виду, а не индивидууму»; индивидуум дает преимущество своему виду не только тем, что производит потомство, но и тем, что защищает, кормит и обучает его (обучением занимается не только человек; так, например, птицы учат подросших птенцов летать). По A. Weismann [22], жизнь редко продолжается по окончании периода репродукции, за исключением тех видов, которые заботятся о своем «молодняке»; все млекопитающие и птицы живут дольше периода репродукции, но не насекомые — за исключением тех, кто среди их видов заботится о потомстве. При этом есть виды животных, существование которых полностью зависит от истребления других видов (например, многие виды рыб, питающиеся мелкими ракообразными). Таким образом, гены старения могут активно отбираться за счет тех преимуществ, которые они приносят группе или виду [21]. Впоследствии G.C. Williams [23], однако, подчеркивал, что естественный отбор на групповом уровне очень слаб и не может сохранять черты, которые вредят индивидууму . Он же одним из первых высказал идею [28], что гены старения могут отбираться за счет своих плейотропических эффектов, благотворных в раннем периоде жизни, когда сила отбора мощнее [21, 28]. В качестве примера G.C. Williams приводил гипотетический ген, влияющий на метаболизм кальция, и который в молодости укрепляет кости, а в старости приводит к окклюзии артерий. При этом он подчеркивал, что в юности такие гены несут с собой небольшие преимущества, в то время как в старости «обходятся очень дорого». В случае если естественный отбор не действует на гены старения, уровень смертности у взрослых особей в диких популяциях будет постоянен; если же гены старения являются плейотропическими, и дают некие преимущества в раннем периоде жизни, то смертность будет расти с возрастом. С другой стороны, может существовать селекция против генов, вызывающих сенесценцию [21], и предпочитающая гены, восстанавливающие или задерживающие «тканевый ущерб», поскольку они в юности «недорого стоят». Таким образом, отбор против сенесценции и за долголетие противопоставляется отбору плейотропических генов, вызывающих старение, и отбору против плейотропической цены генов, способствующих долголетию. Существование плейотропических генов, влияющих на сенесценцию, было доказано: так, например, селекция фруктовой мухи дрозофилы с поздней репродукцией увеличила продолжительность ее жизни и уменьшила ее раннюю плодовитость, а селекция по признаку ранней репродукции у жуков-хрущаков привела к сокращению продолжительности жизни. В исследовании R. Nesse [21] коэффициент селекции, действующий на сенесценцию различных видов животных, оказался очень низким у птиц: серебристой чайки (0,04), чибиса (0,06), голубой сойки (0,02), североамериканской кряквы (-0,03), так что у них указания на возможные плейотропические влияния генов на старение отсутствовали; у других животных: баранов, быков-буффало, антилоп — коэффициент селекции составлял 0,86-0,69, что свидетельствовало о том, что в некоторых популяциях плейотропические гены могут играть значимую роль в процессах старения.
В качестве одного из свидетельств благоприятствования естественного отбора долголетию в течение эволюции человека рассматривается полиморфизм семейства аполипопротеинов E (ApoE). Синтезируемый в головном мозге и печени ApoE у человека имеет три изоформы: ApoE2, ApoE3 и ApoE4, различающиеся по их потенциалу связывания холестерина. Предполагается, что у человека изоформы гена ApoE: ApoE2 и ApoE3 подверглись позитивной селекции во время периода быстрого роста человеческого мозга около полутора миллионов лет назад и возникли как адаптация к возросшему употреблению пищи, богатой протеинами (т.е. мяса). Бета-амилоид (A-beta) и нейрофибриллярные клубки (NFT), как выяснилось, обладают антимикробными свойствами и могут иметь иную историю эволюционного происхождения [1].
Самой распространенной формой у людей является ApoE3 (у европеоидов ¾ популяции имеют ApoE3-изоформу, 15% — ApoE4 и 8% — ApoE2). Аполипопротеин E4 связывается c липопротеинами низкой плотности (LDL) и очень низкой плотности (VLDL) и значимо повышает риск развития болезни Альцгеймера и коронарной болезни сердца. Аполипопротеины E2 и E3 отличаются большим аффинитетом к липопротеинам высокой плотности (HDL), относительно защищающим от атеросклероза [29].
Исследования приматов и других позвоночных [30] продемонстрировали, что аллель аполипопротеина E4 является предшественником ApoE3 и ApoE2. Человеческие изоформы E2 и E3 отличаются от ApoE4 только двумя аминокислотами в позициях 112 и 158 полипептидной цепи. У ApoE4 обе позиции кодируют аргинин, у ApoE3 другой кодон в позиции 112 обуславливает замену аргинина цистеином, а у ApoE2 добавляется еще изменение кодона на цистеин в позиции 158. Полиморфизм в ApoE мог возникнуть на том этапе эволюции человека, который сопровождался относительно быстрым увеличением головного мозга [31]. Поскольку размеры мозга коррелируют с продолжительностью жизни, можно предполагать, что долголетие было целью селекции [32]. Размеры мозга Homo ergaster (Человек работающий), возникшего в Африке более полутора миллионов лет назад из Homo habilis (Человек умелый), увеличились в 2 раза по сравнению с предком человека, «расщепившимся» на шимпанзе и человеческую линию 5-6 миллионов лет назад. Большой мозг обходился очень дорого энергетически и требовал большого потребления белка. Увеличивающаяся длительность периода зависимости ребенка от матери (и ее выживаемости) привела к дополнительному давлению отбора на удлинение продолжительности жизни человека. Для ранних людей выживание после прекращения периода репродукции, с тем чтобы «поднять» потомство, рожденное незадолго до наступления менопаузы, стало эволюционным преимуществом. Альцгеймероподобная нейропатология в головном мозге прогрессивно возрастает у большинства приматов с возрастом (у некоторых видов приматов вместе со снижением репродуктивной способности и когнитивных способностей), при этом система аллелей аполипопротеина эпсилон (ApoE) уникальна для человека и не обнаружена у других приматов [33]. Так, считается, что у всех приматов, кроме человека, есть один-единственный общий аполипопротеин эпсилон, который, подобно человеческому E4, обладает аргининовыми кодонами в аминокислотных позициях 112 и 158. По-видимому, аллель ApoE3 человека возник из ApoE4 аллеля его предков в связи с быстрым увеличением объема мозга и появлением заботы о потомстве со стороны «бабушек». Современные женщины Homo sapiens отличаются наибольшей продолжительностью пострепродуктивного периода из всех приматов [34]. В дополнение к преимуществам большей собственной продолжительности жизни, матери стали получать помощь от своих матерей — бабушек. Среди приматов забота бабушек уникальна для человека. Уже в обществах «охотников и собирателей» бабушки обеспечивают основательную часть калорий в питании своих внуков, они также передают свои умения подрастающему поколению. Давление естественного отбора на бабушек могло происходить в направлении «оставаться функциональными после менопаузы» [35]. Появление аполипопротеинов E2 и E3 из-за спорадической мутации было сохранено естественным отбором для задержки процессов сенесценции и противодействовало раннему началу «альцгеймероподобной» патологии [33]. Кроме того, ввиду регуляторного эффекта на метаболизм холестерина, новые варианты ApoE могли отбираться, как уже упоминалось ранее, в ответ на нарастание содержания мяса и жира в человеческой диете [36]. Находящиеся в неволе шимпанзе чрезвычайно подвержены развитию гиперхолестеринемии и атеросклеротических бляшек на диете, богатой белками и жирами (в естественных условиях они употребляют не так много мяса). Нарастание употребления мяса у предков человека — и соответствующее увеличение снабжения головного мозга белком — могло привести к укорочению продолжительности жизни, с учетом атерогенных эффектов и содержания в мясе различных возбудителей инфекций. Некоторые работы указывают и на непосредственное «репродуктивное преимущество» обладателей ApoE3 генотипа: в исследовании L.U. Gerdes и соавт. [37] люди, гомозиготные по ApoE3 генотипу, имели больше детей, чем носители других комбинаций аллелей ApoE. При сопоставлении групп женатых мужчин 40-летнего возраста с известными генотипами и числа имеющихся у них детей оказалось, что 212 мужчин — носителей двух аллелей ApoE3 имеют в среднем 1,93 ребенка, 105 мужчин с генотипом Epsilon3 и Epsilon4 или Epsilon4-Epsilon4 — 1,5 ребенка, а 53 мужчины с генотипом Epsilon3-Epsilon2 или Epsilon2-Epsilon2 — 1,66 ребенка. В другом исследовании женщины, обладающие хотя бы одним аллелем ApoE4, достигали менопаузы раньше женщин с иными ApoE генотипами [38].
Индивидуумы, гетерозиготные по ApoE4 аллелю, отличаются 2-3-кратным возрастанием риска развития болезни Альцгеймера, гомозиготные по ApoE4 аллелю — 10-30-кратным риском заболеть [39]. Напротив, наличие E2 аллеля снижает риск заболеть болезнью Альцгеймера на 25%, а ApoE3 рассматривается как «нейтральный» аллель. D. Glass и S. Arnold [39], однако, считают, что ApoE4 следует рассматривать как «нейтральную» форму, поскольку она предшествовала другим, а аллели E2 и E3 рассматривать как «протективные», при том что E2 больше защищает от деменции, чем E3 (примерно 95% людей являются носителями одной копии аллеля ApoE3, и 55% — гомозиготны по этому аллелю. Лишь 28% людей обладают одним ApoE4 аллелем, и лишь 1-2% гомозиготны по ApoE4).
Возможно также, что, появившись в определенной популяции, аллели ApoE2 и ApoE3 стали объектом генетического дрифта: в виде образования «бутылочного горлышка» или «эффекта основателя» [40, 41]. Не все генотипические и фенотипические черты можно объяснить адаптациями: в противоположность естественному отбору существует генетический дрифт, ответственный за большое число неадаптивных вариаций [35]. Если распространенностью ApoE3 мы обязаны генетическому дрифту, то через несколько поколений он фиксируется в геноме, а ApoE2 и ApoE4 исчезнут. C другой стороны, продолжающееся присутствие ApoE4 в геноме может говорить о том, что он несет определенные преимущества: например, протекцию от повреждения печени у пациентов с гепатитом С [42], смягчение кардиоваскулярного ответа на психический стресс [43] и понижение шансов самопроизвольных абортов [44].
Морфологическим субстратом болезни Альцгеймера являются сенильные бляшки (в которых содержится токсический протеин, называемый бета-амилоидом) и нейрофибриллярные клубки (NFT). При болезни Альцгеймера изначально поражается область энторинальной коры головного мозга и гиппокамп, затем начинается дегенерация базального ядра Мейнерта, содержащего большое число холинергических нейронов (патофизиология фронтотемпоральной деменции пока еще неясна). Предполагается, что высокие уровни интрацеллюлярного холестерина увеличивают продукцию бета-амилоида, поскольку холестерин ускоряет протеолиз протеина-предшественника бета-амилоида (APP) до бета-амилоида [45]. Бета-амилоид производится в метаболизме APP при участии бета- и гамма-секретазы. По-видимому, в расщеплении APP гамма-секретазой участвуют пресенилины [46]. Если происходит мутация в гене, кодирующем АPP, то секретазы начинают участвовать в создании избыточного аномального бета-амилоида, накапливающегося в форме невритических бляшек в интрацеллюлярном пространстве. Такая агрегация бета-амилоида ведет к воспалительной реакции и продукции нейрофибриллярных клубков (NFT — neurofibrillary tangles), состоящих из гиперфосфорилированного тау-протеина, в свою очередь, приводящих к смерти нейронов. Поскольку белок-предшественник амилоида, как считается, обладает также способностью к стабилизации мембран, по порочному кругу индуцируется его усиленная продукция, что приводит к дальнейшему увеличению продукции бета-амилоида («гипотеза амилоидного каскада») [1].
Невритические бляшки и нейрофибриллярные клубки (NFT) обнаруживаются у человека и при нормальном старении, при этом численность нейрофибриллярных клубочков позитивно коррелирует с тяжестью болезни Альцгеймера, хотя невритические бляшки представляются более «специфичными» для БА. Сенильные бляшки обнаружены у целого ряда млекопитающих, у шимпанзе эстрацеллюлярные и сосудистые отложения бета-амилоида находят в возрасте 30 лет (хотя шимпанзе при этом не развивают «альцгеймероподобного» когнитивного снижения) [33]. Следует отметить, что для большинства телесных функций человеческое старение наступает уже вскоре после пубертатного возраста, так что паттерн старения человека мало отличается, по мнению некоторых исследователей, от паттернов старения других приматов [47], при этом мужской пол у большинства приматов (за исключением паукообразных обезьян в Бразилии) отличается более короткой продолжительностью жизни и большей «специфичной для возраста» смертностью.
Подобно тому, как при старении снижается иммунологическая «компетентность» тела и его способность к репарации поврежденной ткани (с возрастом растет частота аутоиммунных заболеваний и рака), такое же постоянное функциональное ухудшение может происходить в когниции, эмоциях и поведенческой гибкости; c другой стороны, при старении может и улучшиться «интегрированность знаний» и регуляция эмоций, так что в каких-то аспектах селекция может действовать и против старения [48]: например, могут возрасти «инвестиции» в «эмоционально значимых других» (чаще в родственников), что будет способствовать их репродуктивному успеху (увеличивая, таким образом, «инклюзивную» приспособленность) [49, 50]. При том, что в качестве факторов риска болезни Альцгеймера (БА) рассматриваются «плохое образование» и недостаток эстрогена в менопаузальном периоде (у мужчин могут играть роль интеракции ApoE c эстрогеном, поскольку в мозге тестостерон превращается в эстроген); также пораженные синдромом Дауна с дополнительной 21 хромосомой (на которой располагается протеин-предшественник амилоида), дожившие до 40 лет, часто заболевают болезнью Альцгеймера; и риск болезни Альцгеймера, как и сосудистой деменции, повышают факторы риска атеросклероза: гипертензия, диабет и курение [51] (средовые риски для деменции с тельцами Леви и фронтотемпоральной деменции неизвестны), самым значительным фактором риска БА является возраст. Если бы все люди жили до 120 лет, возможно, каждому в этом возрасте можно было бы диагностировать болезнь Альцгеймера, так что нельзя исключить, что деменция является выражением «экстремального старения и сенесценции» [52]. Уже после 20-летнего возраста все люди приобретают неврологические маркеры болезни Альцгеймера, и накопляют их до наступления старости, но не в таком ускоренном темпе, как страдающие болезнью Альцгеймера [53]. J. Reser [52], исходя из того, что в современных обществах охотников-собирателей продолжительность жизни составляет, в среднем, 55 лет [54, 55], а болезнь Альцгеймера очень редко диагностируется клинически до этого возраста [56], выдвинул гипотезу, что естественный отбор в нашем эволюционном прошлом мог действовать только на преклинический или продромальный фенотип болезни Альцгеймера, при этом ответственные за него гены подвергались большому селективному давлению. В качестве подтверждения J. Reser [52] приводил данные исследования, свидетельствующего о том, что индивидуумы — носители генов подверженности БА демонстрируют более низкие уровни интеллектуального функционирования в течение жизни и больший риск не закончить школьное обучение в возрасте 15 лет по сравнению со своими сверстниками из группы контроля [57], а также сведения о нейрофизиологических отклонениях и легком интеллектуальном снижении (небольшие дефициты во внимании, обучении, памяти, исполнительных функциях, скорости обработки, языке) задолго до манифестации болезни Альцгеймера [58]. Таким образом, согласно J. Reser [52], очевидные неврологические и поведенческие особенности не могут «остаться невидимыми» для естественного отбора. При том, что многие эволюционисты не находили «адаптивности» в болезни Альцгеймера ввиду отсутствия автономии и самодостаточности пациентов (представления о БА как о совершенно патологическом, не обладающем никакими преимуществами и естественной историей состоянии), на преклиническом уровне БА эти пациенты способны к домашней автономии и профессиональным достижениям, лишь прогресс медицины в последние столетия искусственно обеспечил продление жизни человека на несколько десятилетий, позволив развиться продвинутым, тяжело дезадаптирующим стадиям болезни. С точки зрения J. Reser [52], болезнь Альцгеймера подвергалась естественному отбору и представляет собой охранительную экологическую стратегию. Многие виды животных, способные к обучению, при созревании и по прошествии времени уже не нуждаются в интенсивном обучении. Уже с 10-летнего возраста высокий уровень метаболических процессов в головном мозге человека начинает снижаться, и это понижение сохраняется до позднего возраста и смерти [59]. Дети «могут позволить» себе высокий церебральный метаболизм, поскольку они получают преимущества от беспрестанного мышления и обучения. При повзрослении адаптивная цена получения большого количества информации из окружающей среды и сохранения ее уменьшается — поскольку индивидуумы уже интернализировали много культурной и экологической информации, в которой нуждались. Развитие мозга с самой ранней стадии характеризуется двумя комплементарными процессами: «селекцией» и «инструкцией» [60]. При нейрональной селекции [61] синапсы и нейроны, используемые часто, сохраняются, а которые не используются — дегенерируют («невральный дарвинизм»). Процесс «инструкции» охватывает клеточные и молекулярные процессы долгосрочного «потенцирования» (усиления) [52]. Инструкция нуждается в биологических ресурсах. Преклиническую БА J. Reser [52] рассматривает как стратегию, полагающуюся на селекцию, а не на инструкцию — поскольку она «дешевле» и метаболически экономичнее программирует поведение. Молодые шимпанзе не делятся пищей со старыми, и старые шимпанзе, как и многие другие виды диких животных в старости, умирают от голода вскоре после того, как их способность добывать пищу уменьшается. В обществах охотников-собирателей пожилые уже не могут обеспечить себя питанием, которое бы соответствовало энергии, расходуемой в молодости, поэтому изменения их метаболизма являются для них благоприятными (снижение мышечной массы, уровня тестостерона, гормона роста, инсулинорезистентности). Эти возрастные физиологические изменения, cогласно J. Reser [52], свидетельствуют о том, что естественный отбор отвечает за селекцию «экономичности» в пожилом возрасте, позволяя пожилым индивидуумам выживать с меньшим количеством потребляемой пищи [62]. Такой «экономичный» возрастной метаболизм может пониматься как патологический в настоящем, в то время как в прошлом он был адаптивным. Ряд регионов мозга могут пластично отвечать на изменения в окружающей среде, снижая потребление энергии в случаях депривации, у многих видов животных адаптивные способности позволяют понижать метаболизм в области неокортекса и гиппокампа [63], метаболизм гиппокампа страдает более всего у человека при БА, морфологически наблюдается его атрофия, а в неокортексе значительно снижается метаболизм глюкозы (что позволило J. Reser расценить эту «нейропатологию» как «адаптивные нейроэкологические изменения»). Болезнь Альцгеймера более всего повреждает области мозга, ответственные за обучение и эксплицитную память, но относительно щадит области, ответственные за движения и ощущения. Например, бляшки и клубочки значительно более распространены в передних отделах коры (обучение), но не в задних (сенсорных), «сенсомоторная» и «визуальная» кора при БА затрагиваются менее всего из кортикальных структур. Согласно гипотезе J. Reser, гены, повреждающие «витальные» области коры (зрение, движение), были бы уничтожены естественным отбором, поскольку они нарушают репродуктивную приспособленность, гены, которые отвечают за повреждение менее витальных, метакогнитивных способностей (абстрактное обучение), персистируют, абстрактное обучение важно для молодых и менее актуально для опытных пожилых. Некортикальные области мозга, поражаемые болезнью Альцгеймера: задний гиппокамп, энторинальный кортекс, базо-кортикальный комплекс миндалевидного тела, базальное ядро Мейнерта, как считается теперь, совсем недавно прошли «интегрирующую филогению» [64] (экстенсивное ассоциирование с неокортексом после разделения человеческой линии от обезьян). Для J.Reser [52] такая локализация поражений соответствует гипотезе «атавистического церебротипа», принимающего «конфигурацию предков». Обреченные в эксперименте на несколько часов голодания крысы продемонстрировали в области крысиного гиппокампа скопление тау-протеина (являющегося первичным маркером БА у человека и образующего нейрофибриллярные клубочки), на основе такого сходства болезнь Альцгеймера была даже названа «программой спасения», адаптирующей к «депривации топлива» (а не «программой самоубийства» мозга) [65]. У крыс аккумуляция тау-протеинов привела к снижению мозгового метаболизма и позволила им провести больше времени в поисках пищи, прежде чем оказаться в коллаптоидном состоянии, продление времени для поиска пищи имеет, несомненно, адаптивное значение. Однако у крыс после прекращения голодания скопления тау-протеинов оказались обратимыми, и гиппокамп вернулся к прежнему уровню функционирования. Таким образом, обратимое фенотипическое изменение у крыс оказалось аналогичным перманентному изменению при болезни Альцгеймера, и оба способа могли служить «защитой» от голодания . Синдром когнитивной дисфункции стал описываться и у домашних животных: кошек и собак, у которых также находили альцгеймероподобную нейропатологию (сенильные бляшки и нейрофибриллярные клубочки) [66, 67]. Вполне возможно, что искусственно удлиненная жизнь домашних животных в последние века позволяет им «дожить» до проявления альцгеймероподобной патологии.
J. Reser [52] также обращает внимание на то, что млекопитающие с достаточно большой продолжительностью жизни получают преимущество от снижения траты энергетических ресурсов на когницию, а короткоживущие млекопитающие, рептилии, земноводные не демонстрируют четких признаков альцгеймероподобной патологии [33]. Тяжесть симптоматики болезни Альцгеймера у человека может быть обусловлена другими параметрами «истории жизни» [68] нашего вида (большей передачей ресурсов между поколениями, большим мозгом и большей продолжительностью жизни).
В качестве уникального природного примера «обращения с мозгом» J. Reser [52] приводит асцидию — морское животное, относящееся к примитивным хордовым и напоминающее «двугорлую банку» с ротовым и клоакальным отверстием. Это маленькое беспозвоночное обладает церебральным ганглием, который помогает ей в передвижении в поисках места для постоянного прикрепления на морском дне, где она питается, фильтруя воду. И когда асцидия переходит от мобильной к оседлой стратегии, прикрепляясь к скале, она переваривает большую часть своих «мозгов», свою нервную систему и, таким образом, минимизирует затраты энергии; церебральный ганглий уже не восстанавливается. Согласно гипотезе J. Reser [52], наши прародители в обществах охотников-собирателей после 30-40-50 лет испытывали бесполезность «интеллекта высшего порядка», они уже не изучали «карты новых пространств», не приобретали новые моторные навыки, с увеличением опыта давление для интернализации незнакомой информации у них уменьшалось, они не развивали новых социальных навыков для приобретения союзников или брачных партнеров, не использовали тех техник добывания пищи, к которым они прибегали в молодости, поэтому естественный отбор поддержал в них «экономичную» когнитивную стратегию. Преклиническая болезнь Альцгеймера, которой благоприятствовал естественный отбор в древнем обществе охотников-собирателей, не нарушала процедурных техник и исполнительных функций, необходимых для добывания пищи, в отличие от болезни Альцгеймера, манифестирующей в современном обществе [52].
В заключение нашего изложения наиболее значимых и оригинальных эволюционных подходов к болезни Альцгеймера, порой совершенно расходящихся даже в основах интерпретации явлений сенесценции и деменции, заметим, что «адаптивный» подход к пониманию психиатрических и неврологических расстройств — «мейнстрим» настоящего времени — поддерживается не всеми современными эволюционистами. Так, например, B. Dubrovsky [69] находит в «адаптационистском» подходе к психопатологии две ошибки: 1) «методологическую» ошибку в том, что такой подход изначально принимает несомненную «эволюционную причину» болезни; 2) «биологическую» ошибку в том, что адаптация рассматривается в качестве движущей силы эволюции; для B. Dubrovsky [69] адаптация является результатом эволюции.
Информация об авторе
Пятницкий Николай Юрьевич, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела медицинской психологии ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва, Россия, ORCID ID: 0000-0002-2413-8544, E-mail: piatnits09@mail.ru
Information about the author
Nikolay Yu. Pyatnitskiy, MD, PhD, Cand. of Sci. (Med.), Leading scientific worker of Medical Psychology Department, FSBSI “Mental Health Research Centre”, Moscow, Russia; ORCID ID: 0000-0002-2413-8544; E-mail: piatnits09@mail.ru
Дата поступления: 05.11.2025
Received: 05.11.2025
Принята к печати: 26.05.2026
Accepted: 26.05.2026
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Pyatnitskiy N.Yu.
FSBSI «Mental Health Research Center», Moscow, Russia
Abstract
Despite ongoing intensive research into Alzheimer's disease at the clinical, biochemical, and molecular genetic levels, evolutionary interpretations of dementia remain controversial. For example, some authors explain the prevalence of Alzheimer's disease by the absence of selection against genes acting after the end of reproductive life. Others base their understanding of dementia on the contrary, the active recruitment of aging-inducing genes due to the advantages they confer on humans as a species, or the pleiotropic properties of aging genes, which confer certain advantages on their owners early in life. Finally, still other authors assume the existence of natural selection against senescence. The evolutionary history of apolipoprotein E (ApoE) isoforms is invoked to explain the origin of senescence, among which the E2 isoform is believed to have emerged later and to possess neuroprotective functions. Many animal species, including rats, domestic dogs and cats, and primates, develop Alzheimer's-like symptoms at the behavioral and morphological level. However, in chimpanzees, no cognitive decline has been observed with the development of certain morphological signs of senescence. According to J. Reser's evolutionary theory, evolutionary selection acts only on the preclinical or prodromal stages of Alzheimer's disease; due to the longer lifespan in modern society, severe forms of dementia develop (the "evolutionary mismatch theory"). In J. Reser's theory, Alzheimer's disease represents a "protective, energy-saving ecological strategy."
Keywords: Alzheimer's disease, dementia, aging, evolutionary mismatch, evolutionary psychiatry, evolutionary neurology.
For citation: Pyatnitskiy N.Yu. Alzheimer’s disease: problems of the evolutionary approach. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2026; 3: 20–27. DOI: 10.62202/2075-1761-2026-28-3-20-27
Среди нейрокогнитивных расстройств у человека самой распространенной формой считается деменция; в свою очередь, среди различных форм деменций наиболее распространенной полагают Деменцию Альцгеймеровского Типа (ДАТ), или Болезнь Альцгеймера (БА) [1, 2]. В DSM-5 [3] нейрокогнитивные расстройства (НКР/NCD) включают делирий и синдромы большого и легкого нейрокогнитивного расстройства; последние, в свою очередь, разделяются на этиологические подтипы: нейрокогнитивное расстройство в связи с болезнью Альцгеймера, сосудистое, с тельцами Леви, обусловленное болезнью Паркинсона, фронтотемпоральное, связанное с травмой головного мозга, СПИДом, употреблением токсических и медикаментозных средств, болезнью Гентингтона, прионными заболеваниями, множественными причинами и неспецифическое. Большое нейрокогнитивное расстройство, за которым сохранилось также прежнее название «деменция», характеризуется прогрессирующей потерей памяти, дезориентацией, когнитивным снижением и аффективным уплощением, часто сопровождается нейропсихологическими дефицитами: афазией, апраксией и расстройствами исполнительных (executive) функций: планирования, организации, логического построения событий. При поражении фронтальных долей нейрокогнитивные расстройства характеризуются, в первую очередь, повреждением «социальных» когниций и понимания социальных правил и норм, дефекты памяти не столь заметны [1, 2]. Деменцию нередко осложняют другие симптомы: отгороженность, депрессия, бред, моторное беспокойство, блуждания, агрессия. Пациенты — за исключением ранних стадий заболевания — обычно отрицают свои проблемы (анозогнозия), при этом деменция ложится тяжким бременем на их супругов, детей и тех, кто заботится о больных. Болезнь Альцгеймера составляет примерно две трети случаев «больших» нейрокогнитивных расстройств [1, 4]. Достоверно диагноз выставляется postmortem, хотя биологические маркеры в цереброспинальной жидкости и стандартизованные клинико-диагностические критерии позволяют устанавливать его еще при жизни. Риск заболеть болезнью Альцгеймера в Северной Америке — 1% для 65-летних и вырастает до более чем 20% у лиц старше 90 лет [4]. Соотношение мужчин и женщин — с поправкой на различия в продолжительности жизни — 1:1 [1], хотя некоторые авторы указывают на большую подверженность БА женщин [5]. При этом определить точную распространенность болезни Альцгеймера представляется затруднительным [6]. Так, например, лица с африканскими предками в Бразилии продемонстрировали более низкий уровень распространенности болезни Альцгеймера [7] (при том, что предыдущие исследования выявляли обратное: повышенный риск заболеть болезнью Альцгеймера у афроамериканцев относительно «белого» населения США [8, 9]), однако результаты, свидетельствующие о меньшей распространенности болезни Альцгеймера в странах «незападной культуры», могут быть связаны с различиями в продолжительности жизни и в диагностическом подходе [10]. Вероятность перехода «легкой когнитивной дисфункции» в деменцию в течение 2-3 лет составляет 25-50% [1]. Сосудистая деменция является вторым по распространенности заболеванием из группы «большого» нейрокогнитивного расстройства в странах с высоким распространением атеросклероза, составляя 20% случаев группы и нередко сочетаясь с болезнью Альцгеймера на поведенческом и нейроанатомическом уровнях. Достаточно редкая в сенильном возрасте фронтотемпоральная деменция в пресениуме составляет 20% от всех деменций [11].
Риск развития болезни Альцгеймера (БА) повышен у родственников I степени родства больных БА. Так, по достижении 90-летнего возраста кумулятивный риск родственников заболеть составляет 15-20%, в то время как в группе контроля — лишь 5% [1]. При поражении болезнью Альцгеймера обоих родителей риск заболеть у детей при достижении 80 лет превышает 50%. Большинство случаев болезни Альцгеймера являются спорадическими; даже при болезни Альцгеймера с ранним началом семейная отягощенность (с аутосомно-доминантным типом наследования) выявляется лишь в 13% случаев и составляет менее 0,01% от всех случаев болезни Альцгеймера [5, 12]. В семейных случаях болезни Альцгеймера были обнаружены мутации APP (Amyloid Precursor Protein — протеин-предшественник бета-амилоида) кодирующего гена в 21-й хромосоме (ответственные лишь за 5% семейных случаев болезни с ранним началом [5]) и пресенилина 1 (PSEN1) и 2 (PSEN2) в 14 и 1 хромосоме соответственно [5, 12, 13].
Болезнь Альцгеймера с поздним началом, как предполагается, связана с полиморфизмом семейства аполипопротеинов E (эпсилон) (ApoE) в 19 хромосоме. Носители ApoE4 обладают большим риском развития болезни Альцгеймера (50% гомозиготных индивидуумов заболевают БА до 80-летнего возраста, но не во всех изученных популяциях: так, например, повышенный риск развития болезни Альцгеймера не был выявлен у афроамериканцев — носителей ApoE4, в отличие от его носителей из «белого» населения Чикаго [14]; распространенность болезни Альцгеймера у нигерийцев оказалась значительно ниже, чем у афроамериканцев в США, хотя частота аллелей ApoE у них сходна [15]). Аполипопротеин E2, как предполагается, обладает протективным эффектом. Но и обладание аллелем ApoE4 не является ни необходимым, ни достаточным для развития болезни Альцгеймера — и отвечает лишь за 17% популяционных вариаций в подверженности заболеванию [1]. Фронтотемпоральная деменция связана с геном, кодирующим тау-протеин в хромосоме 17 [11].
Нейрокогнитивная дисфункция в целом связана с процессами физического и ментального старения (aging) и старением на клеточном уровне (потерей способности клеток делиться и их накоплением, senescence). Одним из первых эволюционных объяснений происхождения старения была идея о том, что естественный отбор не действует на гены старения, поскольку в дикой природе все индивидуумы умирают от «естественных рисков»: голодания, нападения хищника или болезней, еще до того, как естественный отбор понизит инклюзивную приспособленность индивидуума [16, 17]. Такой подход к старению предполагает, что у диких видов животных сенесценция будет почти отсутствовать. Так, например, британский эволюционист J.B. Haldane [16] подчеркивал, что смерть организма вследствие «средовых причин» может наступить в результате: 1) «несчастного случая» (под воздействием неорганического агента), 2) агрессии организма большего или сопоставимого размера (смерть при нападении хищника или представителя своего вида), 3) агрессии организма меньшего размера или вируса (инфекционные болезни). В отличие от «средовых» причин, «естественная» смерть, по J.B. Haldane [16], наступает от «внутренней поломки» организма. Такая естественная смерть — редкость в природе, за исключением животных или растений с «резко очерченным жизненным циклом»: например, среди рыб — это тихоокеанские лососи, среди насекомых — поденки (Ephemeridae), погибающие сразу после размножения [18-20]. Согласно J.B. Haldane [16], мыши, как и человек, носят в себе гены, которые в любой окружающей среде вызовут смерть (в отличие от некоторых растений и, возможно, коралловых полипов). Атеросклероз и некоторые другие болезни, возникающие в старости, «генетически детерминированы», более того, они аккумулируются, поскольку «селекция против генов, действующих после репродуктивного периода, отсутствует» [16, c. 113].
Cуществуют альтернативные эволюционные объяснения сенесценции, основывающиеся на идее «активного отбора генов, вызывающих старение» [21]. Так, например, A. Weismann [22] еще в конце позапрошлого века полагал, что «продолжительность жизни регулируется теми преимуществами, которые она приносит виду, а не индивидууму»; индивидуум дает преимущество своему виду не только тем, что производит потомство, но и тем, что защищает, кормит и обучает его (обучением занимается не только человек; так, например, птицы учат подросших птенцов летать). По A. Weismann [22], жизнь редко продолжается по окончании периода репродукции, за исключением тех видов, которые заботятся о своем «молодняке»; все млекопитающие и птицы живут дольше периода репродукции, но не насекомые — за исключением тех, кто среди их видов заботится о потомстве. При этом есть виды животных, существование которых полностью зависит от истребления других видов (например, многие виды рыб, питающиеся мелкими ракообразными). Таким образом, гены старения могут активно отбираться за счет тех преимуществ, которые они приносят группе или виду [21]. Впоследствии G.C. Williams [23], однако, подчеркивал, что естественный отбор на групповом уровне очень слаб и не может сохранять черты, которые вредят индивидууму . Он же одним из первых высказал идею [28], что гены старения могут отбираться за счет своих плейотропических эффектов, благотворных в раннем периоде жизни, когда сила отбора мощнее [21, 28]. В качестве примера G.C. Williams приводил гипотетический ген, влияющий на метаболизм кальция, и который в молодости укрепляет кости, а в старости приводит к окклюзии артерий. При этом он подчеркивал, что в юности такие гены несут с собой небольшие преимущества, в то время как в старости «обходятся очень дорого». В случае если естественный отбор не действует на гены старения, уровень смертности у взрослых особей в диких популяциях будет постоянен; если же гены старения являются плейотропическими, и дают некие преимущества в раннем периоде жизни, то смертность будет расти с возрастом. С другой стороны, может существовать селекция против генов, вызывающих сенесценцию [21], и предпочитающая гены, восстанавливающие или задерживающие «тканевый ущерб», поскольку они в юности «недорого стоят». Таким образом, отбор против сенесценции и за долголетие противопоставляется отбору плейотропических генов, вызывающих старение, и отбору против плейотропической цены генов, способствующих долголетию. Существование плейотропических генов, влияющих на сенесценцию, было доказано: так, например, селекция фруктовой мухи дрозофилы с поздней репродукцией увеличила продолжительность ее жизни и уменьшила ее раннюю плодовитость, а селекция по признаку ранней репродукции у жуков-хрущаков привела к сокращению продолжительности жизни. В исследовании R. Nesse [21] коэффициент селекции, действующий на сенесценцию различных видов животных, оказался очень низким у птиц: серебристой чайки (0,04), чибиса (0,06), голубой сойки (0,02), североамериканской кряквы (-0,03), так что у них указания на возможные плейотропические влияния генов на старение отсутствовали; у других животных: баранов, быков-буффало, антилоп — коэффициент селекции составлял 0,86-0,69, что свидетельствовало о том, что в некоторых популяциях плейотропические гены могут играть значимую роль в процессах старения.
В качестве одного из свидетельств благоприятствования естественного отбора долголетию в течение эволюции человека рассматривается полиморфизм семейства аполипопротеинов E (ApoE). Синтезируемый в головном мозге и печени ApoE у человека имеет три изоформы: ApoE2, ApoE3 и ApoE4, различающиеся по их потенциалу связывания холестерина. Предполагается, что у человека изоформы гена ApoE: ApoE2 и ApoE3 подверглись позитивной селекции во время периода быстрого роста человеческого мозга около полутора миллионов лет назад и возникли как адаптация к возросшему употреблению пищи, богатой протеинами (т.е. мяса). Бета-амилоид (A-beta) и нейрофибриллярные клубки (NFT), как выяснилось, обладают антимикробными свойствами и могут иметь иную историю эволюционного происхождения [1].
Самой распространенной формой у людей является ApoE3 (у европеоидов ¾ популяции имеют ApoE3-изоформу, 15% — ApoE4 и 8% — ApoE2). Аполипопротеин E4 связывается c липопротеинами низкой плотности (LDL) и очень низкой плотности (VLDL) и значимо повышает риск развития болезни Альцгеймера и коронарной болезни сердца. Аполипопротеины E2 и E3 отличаются большим аффинитетом к липопротеинам высокой плотности (HDL), относительно защищающим от атеросклероза [29].
Исследования приматов и других позвоночных [30] продемонстрировали, что аллель аполипопротеина E4 является предшественником ApoE3 и ApoE2. Человеческие изоформы E2 и E3 отличаются от ApoE4 только двумя аминокислотами в позициях 112 и 158 полипептидной цепи. У ApoE4 обе позиции кодируют аргинин, у ApoE3 другой кодон в позиции 112 обуславливает замену аргинина цистеином, а у ApoE2 добавляется еще изменение кодона на цистеин в позиции 158. Полиморфизм в ApoE мог возникнуть на том этапе эволюции человека, который сопровождался относительно быстрым увеличением головного мозга [31]. Поскольку размеры мозга коррелируют с продолжительностью жизни, можно предполагать, что долголетие было целью селекции [32]. Размеры мозга Homo ergaster (Человек работающий), возникшего в Африке более полутора миллионов лет назад из Homo habilis (Человек умелый), увеличились в 2 раза по сравнению с предком человека, «расщепившимся» на шимпанзе и человеческую линию 5-6 миллионов лет назад. Большой мозг обходился очень дорого энергетически и требовал большого потребления белка. Увеличивающаяся длительность периода зависимости ребенка от матери (и ее выживаемости) привела к дополнительному давлению отбора на удлинение продолжительности жизни человека. Для ранних людей выживание после прекращения периода репродукции, с тем чтобы «поднять» потомство, рожденное незадолго до наступления менопаузы, стало эволюционным преимуществом. Альцгеймероподобная нейропатология в головном мозге прогрессивно возрастает у большинства приматов с возрастом (у некоторых видов приматов вместе со снижением репродуктивной способности и когнитивных способностей), при этом система аллелей аполипопротеина эпсилон (ApoE) уникальна для человека и не обнаружена у других приматов [33]. Так, считается, что у всех приматов, кроме человека, есть один-единственный общий аполипопротеин эпсилон, который, подобно человеческому E4, обладает аргининовыми кодонами в аминокислотных позициях 112 и 158. По-видимому, аллель ApoE3 человека возник из ApoE4 аллеля его предков в связи с быстрым увеличением объема мозга и появлением заботы о потомстве со стороны «бабушек». Современные женщины Homo sapiens отличаются наибольшей продолжительностью пострепродуктивного периода из всех приматов [34]. В дополнение к преимуществам большей собственной продолжительности жизни, матери стали получать помощь от своих матерей — бабушек. Среди приматов забота бабушек уникальна для человека. Уже в обществах «охотников и собирателей» бабушки обеспечивают основательную часть калорий в питании своих внуков, они также передают свои умения подрастающему поколению. Давление естественного отбора на бабушек могло происходить в направлении «оставаться функциональными после менопаузы» [35]. Появление аполипопротеинов E2 и E3 из-за спорадической мутации было сохранено естественным отбором для задержки процессов сенесценции и противодействовало раннему началу «альцгеймероподобной» патологии [33]. Кроме того, ввиду регуляторного эффекта на метаболизм холестерина, новые варианты ApoE могли отбираться, как уже упоминалось ранее, в ответ на нарастание содержания мяса и жира в человеческой диете [36]. Находящиеся в неволе шимпанзе чрезвычайно подвержены развитию гиперхолестеринемии и атеросклеротических бляшек на диете, богатой белками и жирами (в естественных условиях они употребляют не так много мяса). Нарастание употребления мяса у предков человека — и соответствующее увеличение снабжения головного мозга белком — могло привести к укорочению продолжительности жизни, с учетом атерогенных эффектов и содержания в мясе различных возбудителей инфекций. Некоторые работы указывают и на непосредственное «репродуктивное преимущество» обладателей ApoE3 генотипа: в исследовании L.U. Gerdes и соавт. [37] люди, гомозиготные по ApoE3 генотипу, имели больше детей, чем носители других комбинаций аллелей ApoE. При сопоставлении групп женатых мужчин 40-летнего возраста с известными генотипами и числа имеющихся у них детей оказалось, что 212 мужчин — носителей двух аллелей ApoE3 имеют в среднем 1,93 ребенка, 105 мужчин с генотипом Epsilon3 и Epsilon4 или Epsilon4-Epsilon4 — 1,5 ребенка, а 53 мужчины с генотипом Epsilon3-Epsilon2 или Epsilon2-Epsilon2 — 1,66 ребенка. В другом исследовании женщины, обладающие хотя бы одним аллелем ApoE4, достигали менопаузы раньше женщин с иными ApoE генотипами [38].
Индивидуумы, гетерозиготные по ApoE4 аллелю, отличаются 2-3-кратным возрастанием риска развития болезни Альцгеймера, гомозиготные по ApoE4 аллелю — 10-30-кратным риском заболеть [39]. Напротив, наличие E2 аллеля снижает риск заболеть болезнью Альцгеймера на 25%, а ApoE3 рассматривается как «нейтральный» аллель. D. Glass и S. Arnold [39], однако, считают, что ApoE4 следует рассматривать как «нейтральную» форму, поскольку она предшествовала другим, а аллели E2 и E3 рассматривать как «протективные», при том что E2 больше защищает от деменции, чем E3 (примерно 95% людей являются носителями одной копии аллеля ApoE3, и 55% — гомозиготны по этому аллелю. Лишь 28% людей обладают одним ApoE4 аллелем, и лишь 1-2% гомозиготны по ApoE4).
Возможно также, что, появившись в определенной популяции, аллели ApoE2 и ApoE3 стали объектом генетического дрифта: в виде образования «бутылочного горлышка» или «эффекта основателя» [40, 41]. Не все генотипические и фенотипические черты можно объяснить адаптациями: в противоположность естественному отбору существует генетический дрифт, ответственный за большое число неадаптивных вариаций [35]. Если распространенностью ApoE3 мы обязаны генетическому дрифту, то через несколько поколений он фиксируется в геноме, а ApoE2 и ApoE4 исчезнут. C другой стороны, продолжающееся присутствие ApoE4 в геноме может говорить о том, что он несет определенные преимущества: например, протекцию от повреждения печени у пациентов с гепатитом С [42], смягчение кардиоваскулярного ответа на психический стресс [43] и понижение шансов самопроизвольных абортов [44].
Морфологическим субстратом болезни Альцгеймера являются сенильные бляшки (в которых содержится токсический протеин, называемый бета-амилоидом) и нейрофибриллярные клубки (NFT). При болезни Альцгеймера изначально поражается область энторинальной коры головного мозга и гиппокамп, затем начинается дегенерация базального ядра Мейнерта, содержащего большое число холинергических нейронов (патофизиология фронтотемпоральной деменции пока еще неясна). Предполагается, что высокие уровни интрацеллюлярного холестерина увеличивают продукцию бета-амилоида, поскольку холестерин ускоряет протеолиз протеина-предшественника бета-амилоида (APP) до бета-амилоида [45]. Бета-амилоид производится в метаболизме APP при участии бета- и гамма-секретазы. По-видимому, в расщеплении APP гамма-секретазой участвуют пресенилины [46]. Если происходит мутация в гене, кодирующем АPP, то секретазы начинают участвовать в создании избыточного аномального бета-амилоида, накапливающегося в форме невритических бляшек в интрацеллюлярном пространстве. Такая агрегация бета-амилоида ведет к воспалительной реакции и продукции нейрофибриллярных клубков (NFT — neurofibrillary tangles), состоящих из гиперфосфорилированного тау-протеина, в свою очередь, приводящих к смерти нейронов. Поскольку белок-предшественник амилоида, как считается, обладает также способностью к стабилизации мембран, по порочному кругу индуцируется его усиленная продукция, что приводит к дальнейшему увеличению продукции бета-амилоида («гипотеза амилоидного каскада») [1].
Невритические бляшки и нейрофибриллярные клубки (NFT) обнаруживаются у человека и при нормальном старении, при этом численность нейрофибриллярных клубочков позитивно коррелирует с тяжестью болезни Альцгеймера, хотя невритические бляшки представляются более «специфичными» для БА. Сенильные бляшки обнаружены у целого ряда млекопитающих, у шимпанзе эстрацеллюлярные и сосудистые отложения бета-амилоида находят в возрасте 30 лет (хотя шимпанзе при этом не развивают «альцгеймероподобного» когнитивного снижения) [33]. Следует отметить, что для большинства телесных функций человеческое старение наступает уже вскоре после пубертатного возраста, так что паттерн старения человека мало отличается, по мнению некоторых исследователей, от паттернов старения других приматов [47], при этом мужской пол у большинства приматов (за исключением паукообразных обезьян в Бразилии) отличается более короткой продолжительностью жизни и большей «специфичной для возраста» смертностью.
Подобно тому, как при старении снижается иммунологическая «компетентность» тела и его способность к репарации поврежденной ткани (с возрастом растет частота аутоиммунных заболеваний и рака), такое же постоянное функциональное ухудшение может происходить в когниции, эмоциях и поведенческой гибкости; c другой стороны, при старении может и улучшиться «интегрированность знаний» и регуляция эмоций, так что в каких-то аспектах селекция может действовать и против старения [48]: например, могут возрасти «инвестиции» в «эмоционально значимых других» (чаще в родственников), что будет способствовать их репродуктивному успеху (увеличивая, таким образом, «инклюзивную» приспособленность) [49, 50]. При том, что в качестве факторов риска болезни Альцгеймера (БА) рассматриваются «плохое образование» и недостаток эстрогена в менопаузальном периоде (у мужчин могут играть роль интеракции ApoE c эстрогеном, поскольку в мозге тестостерон превращается в эстроген); также пораженные синдромом Дауна с дополнительной 21 хромосомой (на которой располагается протеин-предшественник амилоида), дожившие до 40 лет, часто заболевают болезнью Альцгеймера; и риск болезни Альцгеймера, как и сосудистой деменции, повышают факторы риска атеросклероза: гипертензия, диабет и курение [51] (средовые риски для деменции с тельцами Леви и фронтотемпоральной деменции неизвестны), самым значительным фактором риска БА является возраст. Если бы все люди жили до 120 лет, возможно, каждому в этом возрасте можно было бы диагностировать болезнь Альцгеймера, так что нельзя исключить, что деменция является выражением «экстремального старения и сенесценции» [52]. Уже после 20-летнего возраста все люди приобретают неврологические маркеры болезни Альцгеймера, и накопляют их до наступления старости, но не в таком ускоренном темпе, как страдающие болезнью Альцгеймера [53]. J. Reser [52], исходя из того, что в современных обществах охотников-собирателей продолжительность жизни составляет, в среднем, 55 лет [54, 55], а болезнь Альцгеймера очень редко диагностируется клинически до этого возраста [56], выдвинул гипотезу, что естественный отбор в нашем эволюционном прошлом мог действовать только на преклинический или продромальный фенотип болезни Альцгеймера, при этом ответственные за него гены подвергались большому селективному давлению. В качестве подтверждения J. Reser [52] приводил данные исследования, свидетельствующего о том, что индивидуумы — носители генов подверженности БА демонстрируют более низкие уровни интеллектуального функционирования в течение жизни и больший риск не закончить школьное обучение в возрасте 15 лет по сравнению со своими сверстниками из группы контроля [57], а также сведения о нейрофизиологических отклонениях и легком интеллектуальном снижении (небольшие дефициты во внимании, обучении, памяти, исполнительных функциях, скорости обработки, языке) задолго до манифестации болезни Альцгеймера [58]. Таким образом, согласно J. Reser [52], очевидные неврологические и поведенческие особенности не могут «остаться невидимыми» для естественного отбора. При том, что многие эволюционисты не находили «адаптивности» в болезни Альцгеймера ввиду отсутствия автономии и самодостаточности пациентов (представления о БА как о совершенно патологическом, не обладающем никакими преимуществами и естественной историей состоянии), на преклиническом уровне БА эти пациенты способны к домашней автономии и профессиональным достижениям, лишь прогресс медицины в последние столетия искусственно обеспечил продление жизни человека на несколько десятилетий, позволив развиться продвинутым, тяжело дезадаптирующим стадиям болезни. С точки зрения J. Reser [52], болезнь Альцгеймера подвергалась естественному отбору и представляет собой охранительную экологическую стратегию. Многие виды животных, способные к обучению, при созревании и по прошествии времени уже не нуждаются в интенсивном обучении. Уже с 10-летнего возраста высокий уровень метаболических процессов в головном мозге человека начинает снижаться, и это понижение сохраняется до позднего возраста и смерти [59]. Дети «могут позволить» себе высокий церебральный метаболизм, поскольку они получают преимущества от беспрестанного мышления и обучения. При повзрослении адаптивная цена получения большого количества информации из окружающей среды и сохранения ее уменьшается — поскольку индивидуумы уже интернализировали много культурной и экологической информации, в которой нуждались. Развитие мозга с самой ранней стадии характеризуется двумя комплементарными процессами: «селекцией» и «инструкцией» [60]. При нейрональной селекции [61] синапсы и нейроны, используемые часто, сохраняются, а которые не используются — дегенерируют («невральный дарвинизм»). Процесс «инструкции» охватывает клеточные и молекулярные процессы долгосрочного «потенцирования» (усиления) [52]. Инструкция нуждается в биологических ресурсах. Преклиническую БА J. Reser [52] рассматривает как стратегию, полагающуюся на селекцию, а не на инструкцию — поскольку она «дешевле» и метаболически экономичнее программирует поведение. Молодые шимпанзе не делятся пищей со старыми, и старые шимпанзе, как и многие другие виды диких животных в старости, умирают от голода вскоре после того, как их способность добывать пищу уменьшается. В обществах охотников-собирателей пожилые уже не могут обеспечить себя питанием, которое бы соответствовало энергии, расходуемой в молодости, поэтому изменения их метаболизма являются для них благоприятными (снижение мышечной массы, уровня тестостерона, гормона роста, инсулинорезистентности). Эти возрастные физиологические изменения, cогласно J. Reser [52], свидетельствуют о том, что естественный отбор отвечает за селекцию «экономичности» в пожилом возрасте, позволяя пожилым индивидуумам выживать с меньшим количеством потребляемой пищи [62]. Такой «экономичный» возрастной метаболизм может пониматься как патологический в настоящем, в то время как в прошлом он был адаптивным. Ряд регионов мозга могут пластично отвечать на изменения в окружающей среде, снижая потребление энергии в случаях депривации, у многих видов животных адаптивные способности позволяют понижать метаболизм в области неокортекса и гиппокампа [63], метаболизм гиппокампа страдает более всего у человека при БА, морфологически наблюдается его атрофия, а в неокортексе значительно снижается метаболизм глюкозы (что позволило J. Reser расценить эту «нейропатологию» как «адаптивные нейроэкологические изменения»). Болезнь Альцгеймера более всего повреждает области мозга, ответственные за обучение и эксплицитную память, но относительно щадит области, ответственные за движения и ощущения. Например, бляшки и клубочки значительно более распространены в передних отделах коры (обучение), но не в задних (сенсорных), «сенсомоторная» и «визуальная» кора при БА затрагиваются менее всего из кортикальных структур. Согласно гипотезе J. Reser, гены, повреждающие «витальные» области коры (зрение, движение), были бы уничтожены естественным отбором, поскольку они нарушают репродуктивную приспособленность, гены, которые отвечают за повреждение менее витальных, метакогнитивных способностей (абстрактное обучение), персистируют, абстрактное обучение важно для молодых и менее актуально для опытных пожилых. Некортикальные области мозга, поражаемые болезнью Альцгеймера: задний гиппокамп, энторинальный кортекс, базо-кортикальный комплекс миндалевидного тела, базальное ядро Мейнерта, как считается теперь, совсем недавно прошли «интегрирующую филогению» [64] (экстенсивное ассоциирование с неокортексом после разделения человеческой линии от обезьян). Для J.Reser [52] такая локализация поражений соответствует гипотезе «атавистического церебротипа», принимающего «конфигурацию предков». Обреченные в эксперименте на несколько часов голодания крысы продемонстрировали в области крысиного гиппокампа скопление тау-протеина (являющегося первичным маркером БА у человека и образующего нейрофибриллярные клубочки), на основе такого сходства болезнь Альцгеймера была даже названа «программой спасения», адаптирующей к «депривации топлива» (а не «программой самоубийства» мозга) [65]. У крыс аккумуляция тау-протеинов привела к снижению мозгового метаболизма и позволила им провести больше времени в поисках пищи, прежде чем оказаться в коллаптоидном состоянии, продление времени для поиска пищи имеет, несомненно, адаптивное значение. Однако у крыс после прекращения голодания скопления тау-протеинов оказались обратимыми, и гиппокамп вернулся к прежнему уровню функционирования. Таким образом, обратимое фенотипическое изменение у крыс оказалось аналогичным перманентному изменению при болезни Альцгеймера, и оба способа могли служить «защитой» от голодания . Синдром когнитивной дисфункции стал описываться и у домашних животных: кошек и собак, у которых также находили альцгеймероподобную нейропатологию (сенильные бляшки и нейрофибриллярные клубочки) [66, 67]. Вполне возможно, что искусственно удлиненная жизнь домашних животных в последние века позволяет им «дожить» до проявления альцгеймероподобной патологии.
J. Reser [52] также обращает внимание на то, что млекопитающие с достаточно большой продолжительностью жизни получают преимущество от снижения траты энергетических ресурсов на когницию, а короткоживущие млекопитающие, рептилии, земноводные не демонстрируют четких признаков альцгеймероподобной патологии [33]. Тяжесть симптоматики болезни Альцгеймера у человека может быть обусловлена другими параметрами «истории жизни» [68] нашего вида (большей передачей ресурсов между поколениями, большим мозгом и большей продолжительностью жизни).
В качестве уникального природного примера «обращения с мозгом» J. Reser [52] приводит асцидию — морское животное, относящееся к примитивным хордовым и напоминающее «двугорлую банку» с ротовым и клоакальным отверстием. Это маленькое беспозвоночное обладает церебральным ганглием, который помогает ей в передвижении в поисках места для постоянного прикрепления на морском дне, где она питается, фильтруя воду. И когда асцидия переходит от мобильной к оседлой стратегии, прикрепляясь к скале, она переваривает большую часть своих «мозгов», свою нервную систему и, таким образом, минимизирует затраты энергии; церебральный ганглий уже не восстанавливается. Согласно гипотезе J. Reser [52], наши прародители в обществах охотников-собирателей после 30-40-50 лет испытывали бесполезность «интеллекта высшего порядка», они уже не изучали «карты новых пространств», не приобретали новые моторные навыки, с увеличением опыта давление для интернализации незнакомой информации у них уменьшалось, они не развивали новых социальных навыков для приобретения союзников или брачных партнеров, не использовали тех техник добывания пищи, к которым они прибегали в молодости, поэтому естественный отбор поддержал в них «экономичную» когнитивную стратегию. Преклиническая болезнь Альцгеймера, которой благоприятствовал естественный отбор в древнем обществе охотников-собирателей, не нарушала процедурных техник и исполнительных функций, необходимых для добывания пищи, в отличие от болезни Альцгеймера, манифестирующей в современном обществе [52].
В заключение нашего изложения наиболее значимых и оригинальных эволюционных подходов к болезни Альцгеймера, порой совершенно расходящихся даже в основах интерпретации явлений сенесценции и деменции, заметим, что «адаптивный» подход к пониманию психиатрических и неврологических расстройств — «мейнстрим» настоящего времени — поддерживается не всеми современными эволюционистами. Так, например, B. Dubrovsky [69] находит в «адаптационистском» подходе к психопатологии две ошибки: 1) «методологическую» ошибку в том, что такой подход изначально принимает несомненную «эволюционную причину» болезни; 2) «биологическую» ошибку в том, что адаптация рассматривается в качестве движущей силы эволюции; для B. Dubrovsky [69] адаптация является результатом эволюции.
Информация об авторе
Пятницкий Николай Юрьевич, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела медицинской психологии ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва, Россия, ORCID ID: 0000-0002-2413-8544, E-mail: piatnits09@mail.ru
Information about the author
Nikolay Yu. Pyatnitskiy, MD, PhD, Cand. of Sci. (Med.), Leading scientific worker of Medical Psychology Department, FSBSI “Mental Health Research Centre”, Moscow, Russia; ORCID ID: 0000-0002-2413-8544; E-mail: piatnits09@mail.ru
Дата поступления: 05.11.2025
Received: 05.11.2025
Принята к печати: 26.05.2026
Accepted: 26.05.2026
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Список исп. литературыСкрыть список1. Bruene M. Textbook of Evolutionary Psychiatry and Psychosomatic Medicine. The origins of Psychopathology. Second Edition. Oxford, United Kingdom: Oxford University Press, 2016.
2. Fox M. Alzheimer’s Disease as a Disease of Evolutionary Mismatch, with a Focus on Reproductive Life History. In: Evolutionary Psychiatry: Current Perspectives on Evolution and Mental Health (Edited by R. Abed and P. St John-Smith). Cambridge, United Kingdom: Cambridge University Press, 2022. P.260-275.
3. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-V). Arlington, VA: American Psychiatric Publishing, 2013. DOI: 10.1176/appi.books.9780890425596
4. Hendrie H.C. Epidemiology of dementia and Alzheimer’s disease. The American Journal of Geriatric Psychiatry. 1998; 6(2 Suppl 1):3–18. https://doi.org/10.1097/00019442-199821001-00002
5. Liddell M.B., Williams J., Owen M.J. The dementias. In: Psychiatric Genetics and Genomics. (Edited by Peter McGuffin, Michael J. Owen &
Irving I. Gottesman). Oxford – New York –Auckland – Cape Town: Oxford University Press, 2005. P. 341-393.
6. Kukull W.A., Bowen J.D. Dementia epidemiology. Medical Clinics of North America. 2002; 86(3):573–590. https://doi.org/10.1016/S0025-7125(02) 00010-X
7. Schlesinger D., Grinberg L.T., Alba J.G., Naslavsky M.S., Lisinio L., Farfel J., Suemoto S.K., Ferretti-Rebustini R.E., Leite R.E.P., de Andrade R.P., Dos Santos A.C.F., Brentani H., Pasqualucci C.A., Nitrini R., Jacob-Filho W., Zatz M. African ancestry protects against Alzheimer’s disease-related neuropathology. Molecular Psychiatry. 2013;18(1): 79–85. https://doi.org/10.1038/ mp.2011.136
8. Demirovic J., Prineas R., Loewenstein D., Bean J., Duara R., Sevush S., Szapocznik J. Prevalence of dementia in three ethnic groups: the South Florida program on aging and health. Annals of Epidemiology. 2003;13(6):472-478. https://doi.org/10.1016/S1047-2797(02)00437-4
9. Froehlich T.E., Bogardus S.T., Inouye S.K. Dementia and race: are there differences between African Americans and Caucasians? Journal of the American Geriatrics Society. 2001; 49(4): 477–484. https://doi.org/10.1046/j. 1532-5415.2001.49096.x
10. Ineichen B. The epidemiology of dementia in Africa: a review. Social Science & Medicine. 2000; 50(11): 1673–1677. https://doi.org/10.1016/S0277-9536(99)00392-5
11. Hodges J.R., Miller B. The classification, genetics and neuropathology of frontotemporal dementia. Introduction to the special topic papers: Part I. Neurocase. 2001; 7(1): 31–35. https://doi.org/10.1093/neucas/7.1.31
12. Rademakers R., Cruts M., Van Broeckhoven C. Genetics of early-onset Alzheimer dementia. TheScientificWorldJOURNAL. 2003;3: 497–519. https://doi.org/10.1100/tsw.2003.39
13. Bertram L., Tanzi R.E. Thirty years of Alzheimer’s disease genetics: the implications of systematic meta-analyses. Nature Reviews Neuroscience. 2008; 9(10): 768–778. https://doi.org/10.1038/nrn2494
14. Evans D.A., Bennett D.A., Wilson R.S., Bienias J.L., Morris M.C., Scherr P.A., Hebert L.E., Aggarwal N., Beckett L.A., Joglekar L., Berry-Kraves E., Schneider J. Incidence of Alzheimer disease in a biracial urban community: relation to apolipoprotein E allele status. Archives of Neurology. 2003; 60: 185–189. https://doi.org/10.1001/archneur.60.2.185
15. Ewbank D.C. The APOE gene and differences in life expectancy in Europe. The Journals of Gerontology Series A Biological Sciences and Medical Sciences. 2004; 59(1): 16–20. https://doi.org/10.1093/gerona/59.1.B16
16. Haldane J.B.S. New Paths in Genetics. New York and London: Harper&Brothers, 1942. P.83-114.
17. Medavar P.B. Old age and natural Death. In: Medavar P.B. The Uniqueness of the Individual. London: Methuen and CO LTD., 1957. P.17-43.
18. Пятницкий Н.Ю. Эволюционные трактовки суицидального поведения. Психиатрия и психофармакотерапия. 2024; 3: 11-18. DOI: 10.62202/2075-1761-2024-26-3-11-18
[Pyatnitskiy N.Yu. Evolutionary interpretations of suicidal behavior. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2024; 3:11-18. (In Russ.). DOI: 10.62202/2075-1761-2024-26-3-11-18]
19. Савваитова К.А., Медников Б.Н. Подотряд Лососевидные (Salmonoidei). В кн.: Жизнь животных в 6 томах. Том 4. Часть 1. Рыбы (Под редакцией профессора Т.С. Расса). C. 160-187.
[Savvaitova K.A., Mednikov B.N. Podotrjad Lososevidnye (Salmonoidei). V kn.: Zhizn' zhivotnyh v 6 tomah [Life of anumals in 6 Volumes]. Tom 4. Chast' 1. Ryby [Fishes] (Pod redakciej professora T.S. Rassa). P. 160-187. (In Russ.)]
20. Гиляров М.С. Отряд поденки(Ephemeroptera). В кн.: Жизнь животных в 6 томах. Том 3. Беспозвоночные (Под редакцией чл.-кор. АН СССР проф. Л.А. Зенкевича). Москва: Издательство «Просвещение», 1969. C. 250-254.
[Giljarov M.S. Otrjad podenki[Mayflies](Ephemeroptera). V kn.: Zhizn' zhivotnyh v 6 tomah [Life of anumals in 6 Volumes]. Tom 3. Bespozvonochnye (Pod redakciej chl.-kor. AN SSSR prof. L.A. Zenkevicha). Moskva: Izdatel'stvo «Prosveshhenie», 1969. P. 250-254. (In Russ.)]
21. Nesse R.M. Life table tests of evolutionary theories of senescence. Experimental Gerontology. 1988;23: 445–453. https://doi.org/10.1016/0531-5565(88)90056-3
22. Weismann A. The Duration of Life. In: August Weismann: Essays upon Heredity and Kindred Biological Problems. Authorized Translation (Edited by Edward B. Poulton, Selmar Schonland, and Arthur E. Shipley). Reprint of the 1889 Ed. published at the Clavedon Press, Oxford, England. Printed in the United States of America: A Leroy Nathan Book, 1977. P. 3-81.
23. Williams G.C. Adaptation and natural selection. A Critic of some current evolutionary thought. Princeton and Oxford: Princeton University Press, 1966, New Edition 2019.
24. Wynne-Edwards V.C. Animal Dispersion in relation to Social Behavior. London: Oliver &Boyd, 1962.
25. Wynne-Edwards V. C. Evolution through group selection. Oxford – London -Edinburgh: Blackwell Scientific Publications, 1986.
26. Уилсон Эдвард [Wilson Eduard O.]. Эусоциальность. Люди, муравьи, голые землекопы и другие общественные животные. (Перевод Максим Исаков, научный редактор Елена Ванисова). Москва: «Альпина нон-фикшн», 2020.
[Wilson Eduard. Eusocial'nost'. Ljudi, murav'i, golye zemlekopy i drugie obshhestvennye zhivotnye. (Perevod Maksim Isakov, nauchnyj redaktor Elena Vanisova). Moskva: «Al'pina non-fikshn», 2020. (In Russ.)]
27. Wilson D.S., Wilson E.O. Rethinking the theoretical foundations of Sociobiology. The Quarterly Review of Biology. 2007 Dec; 82(4): 327-348. DOI: 10.1086/522809
28. Williams G.C. Pleiotropy, natural selection and the evolution of senescence. Evolution. 1957; 11(4):398-411. https://doi.org/10.1111/j.1558-5646.1957.tb 02911.x
29. Conejero-Goldberg C., Gomar J.J., Bobes-Bascaran T., Hyde T.M., Kleiman J.E., Herman M.M., Chen S., Davies P., Goldberg T.E. APOE2 enhances neuroprotection against Alzheimer’s disease through multiple molecular mechanisms. Molecular Psychiatry. 2014;19(11):1243–1250. https://doi.org/ 10.1038/mp.2013.194
30. Mahley R.W., Rall S. C. Is epsilon4 the ancestral human apoE allele? Neurobiology of Aging. 1999;20(4):429–430. https://doi.org/10.1016/s0197-4580(99)00081-0
31. Kosik K.S. The long reach of evolution and development. Effects on the Alzheimer brain.
Annals of the New York Academy of Sciences. 2000; 924:76-80. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2000.tb05563.x
32. Martin G.M. The evolutionary substrate of aging. Archives of Neurology. 2002;59(11): 1702–1705. https://doi.org/10.1001/archneur.59.11.1702
33. Finch C.E., Sapolsky R.M. The evolution of Alzheimer disease, the reproductive schedule, and apoE isoforms. Neurobiology of Aging. 1999;20(4): 407–428. https://doi.org/10.1016/s0197-4580(99)00053-6
34. Sapolsky R.M., Finch C.E. Alzheimer’s disease and some speculations about the evolution of its modifiers. Annals of the New York Academy of Sciences. 2000; 924: 99–103. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2000.tb05567.x
35. Gould S.J., Lewontin R.C. The spandrels of San Marco and the Panglossian paradigm: a critique of the adaptationist programme. Proceedings of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. 1979; 205:581–98. https://doi.org/10.1098/rspb.1979.0086
36. Finch C.E., Stanford C.B. Meat-adaptive genes and the evolution of slower aging in humans. The Quarterly Review of Biology. 2004;79(1):3-50. https://doi.org/10.1086/381662
37. Gerdes L.U., Gerdes C., Hansen P.S., Klausen I.C., Faergeman O. Are men carrying the apolipoprotein epsilon 4- or epsilon 2 allele less fertile than epsilon 3 epsilon 3 genotypes? Human Genetics. 1996; 98(2): 239–242. https://doi.org/10.1007/s004390050200
38. Koochmeshgi J., Hosseini-Mazinani S.M., Morteza Seifati S., Hosein-Pur-Nobari N., Teimoori-Toolabi L. Apolipoprotein E genotype and age at menopause. Annals of the New York Academy of Sciences. 2004; 1019(1):564–567. https://doi.org/10.1196/annals.1297.105
39. Glass D.J., Arnold S.E. Some evolutionary perspectives on Alzheimer’s disease pathogenesis and pathology. Alzheimers Dementia: the Journal of the Alzheimer’s Association. 2012; 8(4): 343–351. https://doi.org/10.1016/ j.jalz.2011.05.2408
40. Henn B.M., Cavalli-Sforza L.L., Feldman M.W. The great human expansion. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2012; 109(44): 17758-17764. DOI: 10.1073/pnas.1212380109
41. Gluckman P.D., Beedle A.S., Hanson M.A. Principles of Evolutionary Medicine. Oxford – New York - Auckland: Oxford University Press, 2009.
42. Wozniak MA, Itzhaki RF, Faragher EB, James MW, Ryder SD, Irving WL. Apolipoprotein Eepsilon 4 protects against severe liver disease caused by hepatitis C virus. Hepatology. 2002; 36(2):456–463. https://doi.org/10.1053/ jhep.2002.34745
43. Ravaja N., Räikkönen K., Lyytinen H., Lehtimäki T., Keltikangas-Järvinen L. Apolipoprotein Ephenotypes and cardiovascular responses to experimentally induced mental stress in adolescent boys. Journal of Behavioral Medicine. 1997; 20(6):571–587. https://doi.org/10.1023/a:1025518524884
44. Zetterberg H., Palmér M., Ricksten A., Poirier J., Palmqvist L., Rymo L., Zafiropoulos A., Arvanitis D.A., Spandidos D.A., Blennow K. Influence of the apolipoprotein E epsilon4 allele on human embryonic development. Neuroscience Letters. 2002;324(3):189–92. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(02)00198-2
45. Nelson T. J., Alkon D. L. Oxidation of cholesterol by amyloid precursor protein and beta-amyloid peptide. Journal of Biological Chemistry. 2005;280(8): 7377–7387. https://doi.org/10.1074/jbc.M409071200
46. Marx J. Dissecting how presinilins function—and malfunction. Science. 1996; 274(5294): 1838–1840. https://doi.org/10.1126/science.274.5294.1838
47. Bronikowski A.M., Altmann J., Brockman D.K., Cords M., Fedigan L.M., Pusey A.E., Stoinski T.S., Morris W.F., Strier K.B., Alberts S. Aging in the natural world: comparative data reveal similar mortality patterns across primates. Science. 2011; 331(6022): 1325–28. https://doi.org/10.1126/science. 1201571
48. Carstensen L.L., Lockenhoff C.E. Aging, emotion, and evolution: the bigger picture. Annales of the New York Academy of Sciences. 2003;1000(1):152-179. https://doi.org/10.1196/annals.1280.008
49. Hamilton W.D. The Genetical Evolution of Social Behaviour. I. Journal of Theoretical Biology. 1964. № 7. P. 1 – 16.
50. Hamilton W.D. The Genetical Evolution of Social Behaviour. II. Journal of Theoretical Biology. 1964. № 7. P. 17 – 52.
51. Ballard C., Gauthier S., Corbett A., Brayne C., Aarsland D., Jones E. Alzheimer’s disease. Lancet. 2011;377(9770): 1019–1031. https://doi.org/ 10.1016/s0140-6736(10)61349-9
52. Reser J.E. Alzheimer’s disease and natural cognitive aging may represent adaptive metabolism reduction program. Behavioral and brain Function. 2009;5:13. https://doi.org/10.1186/1744-9081-5-13
53. Hedden T., Gabrieli J.D.E. Insights into the aging mind: A view from cognitive neurosciences. Nature Review Neuroscience. 2004;5(2):187-196. https://doi.org/10.1038/nrn1323
54. Blurton Jones N., Smith L.C., O’Connell J.F., Hawkes K., Kamuzora C.L. Demography of the Hadza, an increasing and high density population of savanna foragers. American Journal of Physical Anthropology. 1992; 89(2):159-181. https://doi.org/10.1002/ajpa.1330890204
55. Hill K., Hurtado A.M. Ache life history: the ecology and demography of a foraging people. Hawthorne, New York: Aldine de Gruyter, 1996.
56. Morris J.C., Storandt M., McKeel D.W., Rubin E.H., Price J.L., Grant E.A., Berg L. Cerebral amyloid deposition and diffuse plaques in «normal» aging: evidence of presymptomatic and very mild Alzheimer’s disease. Neurology. 1996;46(3):706-719. https://doi.org/10.1212/wnl.46.3.707
57. Hubacek J.A., Pitha J., Skodova Z., Adamkova V., Lanska V., Poledne R. A possible role of apolipoprotein E polymorphism in predisposition to higher education. Neuropsychobiology. 2001;43(3):200-203. https://doi.org/ 10.1159/000054890
58. Twamley E.W., Ropacki S.A., Bondi M.W. Neuropsychological and neuroimaging changes in preclinical Alzheimer’s disease. Journal of the International Neuropsychological Society. 2006;12(5):707-735. https://doi.org/ 10.1017/s1355617706060863
59. Epstein H. T. Stages of increased cerebral blood flow accompany stages of rapid brain growth. Brain&development. 1999;21(8):535-539. https://doi.org/10.1016/s0387-7604(99)00066-2
60. Baars B.J., Gage N.M. Cognition, brain and consciousness: Introduction to cognitive Neuroscience. London, UK: Academic Press, 2007.
61. Edelman G. Neural Darwinism. The theory of Neuronal Group selection. New York: Basic Books, 1987.
62. Heininger K. Aging is a deprivation syndrome driven by a germ-soma conflict. Ageing Research Review. 2002;1(3):481-536. https://doi.org/10.1016/ s1568-1637(02)00015-6
63. Garamszegi L.Z., Eens M. The evolution of hippocampus volume and brain size in relation to food boarding in birds. Ecology letters. 2004;7(12):1216-1224. https://doi.org/10.1111/j.1461-0248.2004.00685.x
64. Rapaport S.I. Brain evolution and Alzheimer’s disease. Revue Neurologique (Paris). 1988; 144(2):79-90. PMID:2898165
65. Heininger K. A unifying hypothesis of Alzheimer’s disease. IV. Causation and sequence of events. Rev Neurosci. 2000;11 Spec No: 213-328. https://doi.org/10.1515/revneuro.2000.11.s1.213
66. Landsberg J., Araujo J.A. Behavior problems in geriatric pets. Veterinary clinics of North America: small animal practice. 2005;35(3):675-698. https://doi.org/10.1016/j.cvsm.2004.12.008
67. Head E., Moffat K., Das P., Sarsoza F., Poon W.W., Landsberg G., Cotman C.W., Murphy M.P. Beta-amyloid deposition and tau phosphorylation in clinically characterized aged cats. Neurobiol Aging. 2005;26(5):749-763. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2004.06.015
68. Stearns S. C. The evolution of life histories. Oxford – New York –Tokyo: Oxford University Press, 1997.
69. Dubrovsky B. Evolutionary psychiatry. Adaptionist and nonadaptionist conceptualizations. Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry. 2002;26(1):1-19. https://doi.org/10.1016/s0278-5846(01)00243-3