Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2026

Treatment-resistant depression: what is new in treatment?

Bykov Yu.V.1, Bekker R.A.2

1 Stavropol State Medical University, Ministry of Health, Russian Federation, Stavropol, str. Mira, 310, PO 355017;
2 Independent researcher in the field of psychopharmacology, Israel, Azur 5801726, str. Ben-Gurion 26/7

Abstract
Treatment-resistant depression (TRD) is increasingly conceptualized not merely as a consequence of insufficient treatment response, but as a distinct clinical and biological form of depressive disorder characterized by persistent resistance to standard pharmacological interventions and an unfavorable course. Accumulating evidence suggests that TRD is determined not only by disturbances in monoaminergic neurotransmission, but also by more profound alterations in affect regulation, neuroplastic capacity, and systemic adaptive mechanisms of the brain.
The aim of this article is to analyze contemporary and emerging therapeutic approaches to TRD in the context of evolving pathogenetic concepts and the shift from predominantly symptom-oriented strategies toward interventions targeting disturbed regulatory processes. The review integrates data from neuroimaging, neurobiological, and clinical studies indicating the contribution of impaired interstructural interactions, reduced plastic potential of the nervous system, and dysregulation of stress-related, circadian, and immune mechanisms to the development of therapeutic resistance. Particular attention is given to novel treatment directions, including short-acting psychedelic therapy, the development of psychoplastic compounds without pronounced alterations of consciousness, pharmacological modulation of the orexin system, and modern non-invasive neuromodulation techniques such as transcranial focused ultrasound stimulation and transcutaneous vagus nerve stimulation. Their putative mechanisms of action, clinical potential, and current limitations are discussed. It is shown that these approaches target deeper pathogenetic levels of depressive disorders and may initiate processes of functional reorganization and adaptive stabilization of regulatory systems, thereby opening new perspectives for personalized and biologically grounded treatment of TRD.
Keywords: treatment-resistant depression; depressive disorders; neuroplasticity; affect regulation; interventional treatment approaches; psychedelic therapy; psychoplastic compounds; orexin system; neuromodulation; transcutaneous vagus nerve stimulation; focused ultrasound stimulation.
For citation: Bykov Yu.V., Bekker R.A. Treatment-resistant depression: what is new in treatment? Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2026; 4: 4–12. DOI: 10.62202/2075-1761-2026-28-4-4-12

Введение
Терапевтически резистентная депрессия (ТРД) в последние годы перестала быть редким клиническим явлением и все чаще рассматривается как одна из центральных проблем современной психиатрии [1, 2]. По данным крупных обзоров, до 20-30% пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР) не достигают клинически значимого ответа после как минимум двух адекватных курсов антидепрессивной терапии, что формирует устойчивый процент больных с хроническим, рецидивирующим и социально дезадаптирующим течением заболевания [3, 4].
Клиническая значимость ТРД определяется не только выраженностью аффективной симптоматики, но и совокупным бременем заболевания [5, 6]. Пациенты с резистентной депрессией демонстрируют более высокую частоту коморбидных тревожных расстройств, нарушений сна, соматических заболеваний, а также существенно худшие показатели качества жизни по сравнению с пациентами, отвечающими на стандартную психофармакотерапию (ПФТ) [7]. Дополнительным фактором является резкое увеличение нагрузки на систему здравоохранения: частые госпитализации, полипрагмазия, длительная нетрудоспособность и рост прямых и непрямых экономических затрат [5, 8].
Традиционное представление о депрессии как преимущественно моноаминергическом расстройстве все чаще оказывается недостаточным для объяснения феномена резистентности [2]. Несмотря на расширение арсенала ПФТ и использование стратегий аугментации, значительная часть пациентов демонстрирует лишь частичный или нестойкий ответ, что указывает на ограниченность линейных нейромедиаторных моделей [9]. В клинической практике это проявляется феноменом «терапевтического плато», когда последовательная смена препаратов и их комбинаций перестает приводить к клиническому улучшению.
Современные исследования все больше смещают фокус с изолированных нейрохимических нарушений на более сложные патогенетические механизмы, включая дисфункцию межструктурных связей, снижение нейропластичности и стойкие нарушения механизмов аффективной регуляции [10]. Данные нейровизуализационных и метааналитических исследований указывают на структурные и функциональные изменения в префронтально-лимбических сетях у пациентов с ТРД, что отличает их от больных с депрессией, чувствительной к ПФТ [11]. Параллельно обсуждается роль нейротрофических факторов, в частности BDNF (brain-derived neurotrophic factor — нейротрофический фактор головного мозга), снижение которого может быть связано с утратой способности головного мозга к адаптивной перестройке в ответ на лечение [12].
На этом фоне ТРД все чаще рассматривается не как крайняя степень тяжести депрессии, а как относительно самостоятельный биологический и клинический фенотип. Такое понимание требует пересмотра терапевтических стратегий и поиска подходов, направленных не только на купирование симптомов, но и на восстановление нарушенной нейросетевой динамики и пластичности. В последние годы это привело к активному развитию новых фармакологических и интервенционных направлений, ориентированных на принципиально иные мишени по сравнению с классическими антидепрессантами (АД) [13].
Цель настоящей статьи — рассмотреть современные и перспективные подходы к лечению ТРД, опираясь на актуальные данные последних лет и анализируя их с позиции смены парадигмы в понимании патогенеза и терапии депрессивных расстройств.

Терапевтически резистентная депрессия как нейросетевая и системная патология
Современное понимание ТРД все в меньшей степени укладывается в рамки линейной модели «дефицита нейромедиаторов». Все больше данных указывает на то, что ТРД представляет собой сложное системное состояние, в основе которого лежит нарушение динамики нейрональных сетей, снижение способности головного мозга к адаптивной перестройке и формирование патологически ригидных аффективных контуров [10, 14].
Нейровизуализационные исследования последних лет последовательно демонстрируют, что у пациентов с ТРД выявляются более выраженные и устойчивые изменения функциональной и структурной организации головного мозга по сравнению с пациентами, отвечающими на стандартную терапию. В частности, описаны нарушения координации между сетью пассивного режима работы головного мозга (default mode network), сетью значимости (salience network) и когнитивно-контрольной сетью, что способствует формированию и закреплению руминативного мышления (навязчивого многократного возвращения мыслей к негативно окрашенным переживаниям), снижению когнитивной гибкости и устойчивости аффекта [15, 16].
Структурные изменения также играют существенную роль в формировании резистентности. Метааналитические данные МРТ-исследований указывают на изменения объема и кортикальной толщины в префронтальной коре, поясной извилине, гиппокампе и подкорковых структурах, вовлеченных в регуляцию эмоций и мотивации. Эти изменения носят более стабильный характер при ТРД и могут отражать длительно существующую дисфункцию аффективных сетей, а не транзиторное состояние острого эпизода [17].
Ключевым патогенетическим звеном при ТРД все чаще рассматривается нарушение синаптической пластичности [18]. Хронический стресс, повторные депрессивные эпизоды и неэффективные терапевтические вмешательства ассоциированы со снижением нейротрофической поддержки, нарушением синаптогенеза и ослаблением способности нейронных сетей к перестройке. Экспериментальные и клинические данные показывают, что дисфункция BDNF-зависимых и mTOR-опосредованных механизмов может способствовать «застыванию» патологических сетевых конфигураций, делая депрессию устойчивой к классическим АД [19, 20].
Помимо центральных нейросетевых механизмов, ТРД характеризуется вовлечением системных регуляторных контуров. Воспалительные процессы, дисрегуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и вегетативного баланса способны поддерживать хроническую стрессовую активацию и снижать чувствительность к ПФТ. Метааналитические данные подтверждают, что повышенные уровни провоспалительных маркеров ассоциированы с худшим терапевтическим ответом и могут выступать одним из факторов формирования резистентности [21].
Отдельного внимания заслуживает роль нарушений сна и циркадных ритмов [22]. У пациентов с ТРД чаще выявляются стойкие расстройства циркадной регуляции, которые не только усугубляют депрессивную симптоматику, но и могут снижать эффективность ПФТ. Систематические обзоры показывают, что дезорганизация циркадных маркеров ассоциирована с неудовлетворительным прогнозом и может рассматриваться как один из биологических маркеров резистентности [23].
Таким образом, ТРД все более обоснованно рассматривается как результат совокупного нарушения нейросетевой организации, синаптической пластичности и системной регуляции, а не как простое продолжение или утяжеление депрессивного расстройства. Такое понимание патогенеза создает теоретическую основу для перехода от симптомо-ориентированных стратегий к новым терапевтическим подходам, направленным на восстановление нейросетевой гибкости и регуляторного баланса, что и определяет интерес к современным и перспективным методам лечения ТРД.

Почему стандартные методы перестают работать
Несмотря на существенный прогресс в ПФТ депрессивных расстройств за последние десятилетия, клиническая практика убедительно показывает, что значительная часть пациентов не достигает устойчивого терапевтического ответа при использовании стандартных стратегий лечения [5, 6]. Даже при широком выборе антидепрессантов различных классов их суммарная эффективность остается умеренной, а различия между препаратами — относительно небольшими. Крупные сетевые метаанализы демонстрируют, что большинство АД превосходят плацебо лишь в ограниченной степени, при этом показатели ответа и ремиссии далеки от оптимальных [24].
Одним из ключевых факторов формирования резистентности является феномен частичного ответа и последовательного снижения эффективности терапии. Результаты крупных клинических программ, включая данные, полученные в рамках многоэтапных исследований лечения БДР, показали, что с каждым последующим шагом терапии вероятность достижения ремиссии прогрессивно снижается. Это ставит под сомнение распространенное клиническое допущение о том, что последовательная смена АД в рамках одной и той же парадигмы неизбежно приведет к успеху [25].
В ответ на ограниченную эффективность монотерапии в клинической практике широко применяются стратегии аугментации и комбинированного лечения. Однако систематические обзоры и сетевые метаанализы показывают, что добавочная эффективность аугментации часто оказывается умеренной и сопровождается увеличением риска побочных эффектов. Использование атипичных антипсихотиков, нормотимиков и других препаратов нередко улучшает показатели ответа, но ценой снижения переносимости, роста метаболических и экстрапирамидных осложнений, а также ухудшения комплаентности пациентов [26, 27].
Дополнительным ограничением стандартных фармакологических подходов является постепенное ослабление или утрата терапевтического эффекта антидепрессантов при их длительном применении [28]. Клинические наблюдения и обзорные работы указывают на то, что у части пациентов первоначальный ответ со временем ослабевает, несмотря на продолжение терапии в адекватных дозах. Этот процесс может быть связан с адаптивными изменениями рецепторных систем, нарушением внутриклеточных сигнальных каскадов и прогрессирующим снижением нейропластичности [29].
Даже в случаях достижения ремиссии стандартные методы лечения не обеспечивают ее устойчивость. Метаанализы индивидуальных данных пациентов свидетельствуют о высокой частоте рецидивов после прекращения или изменения терапии, что указывает на ограниченную способность традиционных подходов модифицировать базовые патогенетические механизмы депрессии. Во многих случаях лечение эффективно подавляет симптомы, но не восстанавливает нарушенную регуляцию аффективных и стрессовых систем, что предрасполагает к повторным эпизодам заболевания [30].
В совокупности эти данные подчеркивают, что стандартные методы лечения депрессии, включая фармакотерапию и ее аугментацию, обладают структурными ограничениями при работе с терапевтически резистентными формами заболевания. Их основное воздействие направлено на нейрохимические процессы, тогда как ключевые элементы ТРД (нейросетевая ригидность, снижение пластичности и системная дисрегуляция) зачастую остаются вне зоны прямого терапевтического влияния. Это противоречие между сложностью патогенеза и ограниченностью инструментов лечения создает предпосылки для поиска новых терапевтических стратегий, ориентированных на более глубокие уровни регуляции депрессивных расстройств.

Современные стратегии преодоления терапевтической резистентности: возможности и ограничения
В ответ на ограниченную эффективность стандартной фармакотерапии при ТРД в клинической практике сформировался набор стратегий, направленных на усиление антидепрессивного ответа и преодоление резистентности [5, 6]. Эти подходы широко используются, отражены в клинических рекомендациях и во многих случаях действительно позволяют добиться клинического улучшения. Вместе с тем их возможности имеют четкие пределы, что и определяет необходимость дальнейшего поиска новых терапевтических решений.
Современные клинические рекомендации рассматривают ТРД как состояние, требующее ступенчатого и мультикомпонентного подхода. В большинстве алгоритмов ключевое место занимает оптимизация ПФТ, включая повышение доз, смену класса антидепрессанта и использование аугментационных стратегий [5, 6]. Экспертные консенсусы подчеркивают, что такие вмешательства должны проводиться системно и последовательно, с обязательной оценкой адекватности предшествующих курсов лечения [31, 32].
Аугментация АД остается одной из наиболее распространенных стратегий преодоления резистентности. Наиболее изученными являются добавление атипичных антипсихотиков, нормотимиков и некоторых других фармакологических агентов. Метаанализы подтверждают, что такие подходы способны повысить вероятность клинического ответа у части пациентов с ТРД. Однако добавочная эффективность аугментации, как правило, остается умеренной, а ее клиническая ценность часто ограничивается балансом между потенциальной пользой и риском побочных эффектов [22].
При более тяжелых и угрожающих состояниях, включая выраженную суицидальность и кататонические симптомы, электросудорожная терапия (ЭСТ) по-прежнему рассматривается как один из наиболее эффективных методов лечения. Современные данные подтверждают высокую эффективность ЭСТ при ТРД, включая снижение суицидальных проявлений и общей смертности. Одновременно подчеркиваются и ее ограничения: когнитивные побочные эффекты, стигматизация и ограниченная доступность, что существенно сужает спектр пациентов, для которых этот метод может быть применен на практике [33-36].
Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) занимает промежуточное положение между фармакологическими и более инвазивными интервенционными методами. Данные клинических исследований указывают на ее эффективность при ТРД, особенно у пациентов с умеренной резистентностью. Вместе с тем ответ на ТМС остается вариабельным, требует многократных сеансов и строгого соблюдения протоколов, а эффект нередко оказывается ограниченным по времени [37].
В совокупности современные стратегии преодоления терапевтической резистентности представляют собой важный и клинически значимый этап в лечении депрессии. Однако их общий фокус по-прежнему преимущественно направлен на усиление или модификацию существующих симптомо-ориентированных подходов. Эти методы позволяют временно повысить эффективность лечения, но редко затрагивают глубинные патогенетические механизмы ТРД, такие как нейросетевая ригидность, снижение пластичности и системная дисрегуляция. Осознание этих ограничений создает концептуальную основу для перехода к новым терапевтическим парадигмам, ориентированным на более фундаментальное восстановление нарушенных регуляторных процессов при ТРД.

Новые подходы к лечению терапевтически резистентной депрессии
Накопление данных о нейробиологических механизмах ТРД привело к постепенному, но принципиальному сдвигу в понимании целей и задач лечения. Если традиционная психиатрия в течение десятилетий была сосредоточена на коррекции нейромедиаторных дисбалансов, то современные концепции все чаще рассматривают депрессию как расстройство нарушенной динамики нейронных сетей и сниженной способности головного мозга к адаптивной перестройке [19].
Ключевым элементом этой смены парадигмы стало осознание роли нейропластичности как центральной терапевтической мишени. Экспериментальные и клинические исследования показали, что хронический стресс и повторные депрессивные эпизоды приводят к стойким изменениям синаптической архитектуры, нарушению процессов синаптогенеза и снижению гибкости нейронных сетей. В этом контексте депрессия, особенно ее резистентные формы, рассматривается как состояние «застывших» сетевых конфигураций, плохо поддающихся модификации при помощи классических антидепрессантов [19].
Развитие сетевой нейронауки существенно расширило представления о патогенезе психических расстройств. Головной мозг все чаще описывается не как совокупность изолированных структур, а как динамическая система взаимосвязанных сетей, чья согласованная работа обеспечивает эмоциональную регуляцию, когнитивную гибкость и адаптацию к стрессу. Нарушения связности и координации между этими сетями лежат в основе многих психопатологических состояний, включая БДР, и особенно выражены при ее резистентных формах [38, 39].
На этом фоне формируется новое направление, получившее название «интервенционной психиатрии», в рамках которого терапевтическое вмешательство рассматривается как целенаправленное воздействие на патологически измененные нейронные контуры. В отличие от длительной ПФТ, ориентированной на поддержание нейрохимических эффектов, интервенционные подходы предполагают возможность быстрого и относительно кратковременного вмешательства, способного инициировать перестройку нейросетевой организации и запустить каскады нейропластических процессов [40].
Параллельно с этим усиливается интерес к персонализированному подходу в лечении депрессии. Современные концепции точной психиатрии предполагают отказ от универсальных алгоритмов в пользу выбора терапии, основанного на биологических, клинических и фенотипических характеристиках пациента. В контексте ТРД это означает переход от попыток «усилить» стандартное лечение к поиску методов, наиболее адекватных конкретному патофизиологическому профилю — будь то нейросетевая ригидность, стрессовая гиперактивация или нарушение циркадной регуляции [41].
Таким образом, новые терапевтические парадигмы в лечении ТРД формируются на стыке нейросетевой нейробиологии, теории нейропластичности и персонализированной медицины. Эти концептуальные сдвиги создают основу для появления принципиально новых методов лечения, направленных не столько на симптоматическое облегчение, сколько на восстановление нарушенной динамики мозговых сетей и регуляторных систем. Именно в этом контексте следует рассматривать современные и перспективные подходы к терапии ТРД, которые будут рассмотрены в последующих разделах статьи.

Короткодействующая психоделическая терапия нового поколения
Одно из самых обсуждаемых и перспективных направлений вмешательства при ТРД — короткодействующая психоделическая терапия, при которой используются вещества, способные быстро «перезапустить» аффективные и когнитивные контуры головного мозга после очень ограниченного числа вводов. Эти подходы принципиально отличаются от классической хронической фармакотерапии и представляют собой один из примеров интервенционного подхода, обсуждаемого в литературе. 
Современные клинические испытания фокусируются в первую очередь на псилоцибине — классическом серотонинергическом психоделике, исследуемом в рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ) при ТРД. В крупном многоцентровом двойном слепом РКИ взрослым пациентам с ТРД однократное введение 25 мг псилоцибина сопровождалось значимым снижением баллов по депрессивным шкалам на третьей неделе наблюдения по сравнению с контрольной группой, тогда как более низкие дозы были менее эффективны [42]. Эти эффекты возникали быстро (в течение нескольких дней) и были достоверны по основным клиническим параметрам, хотя авторы подчеркивали необходимость дальнейших длительных исследований для оценки устойчивости эффекта и безопасности. 
На уровне доклинических исследований было показано, что классические психоделики способны напрямую влиять на структурную и функциональную нейропластичность. В культурах нейронов и животных моделях такие соединения увеличивают нейритогенез, спиногенез и количество синапсов, что может служить нейробиологической основой для их быстрых антидепрессивных эффектов. Эти эффекты опосредованы, в частности, активацией 5-HT2A-рецепторов и вовлечением сигнальных путей, связанных с mTOR (mechanistic target of rapamycin — механистическая мишень рапамицина) и TrkB (tropomyosin receptor kinase B — тирозинкиназный рецептор B нейротрофинов), аналогично антидепрессантам быстрого действия [43]. 
Особый интерес представляет короткодействующий психоделик 5-MeO-DMT, который благодаря своей очень краткой активной фазе (<20 минут после ингаляции) потенциально может быть более практичным в клинике, снижая требования к длительному медицинскому надзору по сравнению с псилоцибином. Доклинические работы на мышах демонстрируют, что 5-MeO-DMT вызывает быстрый комплексный поведенческий ответ и может способствовать долговременному увеличению плотности дендритных шипиков (структурных элементов синаптических контактов) в префронтальной коре, что согласуется с концепцией усиления нейропластичности как ключевого механизма антидепрессивного действия [44]. 
Результаты этих исследований подчеркивают, что короткие серии доз психоделиков способны инициировать глубокие нейропластические процессы и приводить к клиническим улучшениям при ТРД с качественно иным временным профилем ответа, чем это ожидается от классической длительной ПФТ. Однако важно признать, что клиническая база пока ограничена как по числу пациентов, так и по длительности наблюдения, и дальнейшие крупномасштабные РКИ необходимы для подтверждения эффективности, оптимизации протоколов дозирования и оценки долгосрочной безопасности таких вмешательств [44]. 
В сумме психоделическая терапия нового поколения представляет собой один из наиболее активно развивающихся направлений, где однократное или минимальное число вмешательств может приводить к устойчивым улучшениям у пациентов с ТРД, благодаря воздействию на нейропластичность и нейросетевую организацию головного мозга, а не только на нейромедиаторные уровни.

Негаллюциногенные психопластогены: индукция нейропластичности без измененных состояний сознания
Одним из наиболее принципиальных направлений развития современном лечении ТРД стало формирование концепции психопластогенов — соединений, способных индуцировать нейропластические процессы без выраженных психоделических эффектов и изменений сознания. В отличие от классических психоделиков, клинический потенциал этих молекул связывают не с субъективным опытом, а с их способностью запускать каскады структурной и функциональной перестройки нейронных сетей, что делает их особенно привлекательными с точки зрения будущей фармакотерапии ТРД [45].
Ключевым эмпирическим аргументом в пользу этого подхода стали доклинические исследования, показавшие, что кратковременная стимуляция нейронов психопластогенами может быть достаточной для запуска долговременных нейропластических изменений. В экспериментальных моделях было продемонстрировано, что однократное воздействие психопластогенов приводит к увеличению дендритной сложности, плотности шипиков и функциональной синаптической активности, причем эти эффекты сохраняются значительно дольше фармакокинетического присутствия вещества [46]. Эти данные принципиально важны, поскольку подтверждают возможность интервенционного, а не длительного формата терапии.
Особое значение имеют исследования, направленные на отделение пластичности от галлюциногенности. В ряде работ было показано, что субъективные психоделические эффекты не являются обязательным условием для формирования длительного терапевтического ответа. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что нейропластические эффекты могут реализовываться при минимальной или отсутствующей активации тех нейронных паттернов, которые ассоциируются с измененным состоянием сознания [47]. Это наблюдение стало концептуальной основой для разработки негаллюциногенных аналогов классических психоделиков.
Прорывным этапом в этой области стало создание и исследование негаллюциногенных аналогов психоделиков, обладающих выраженным психопластогенным действием. В работе L.P. Cameron с соавт. был представлен структурно модифицированный аналог ибогаина — tabernanthalog (TBG), который в животных моделях вызывал выраженный рост дендритных шипиков и улучшение поведенческих показателей, ассоциированных с депрессивноподобным состоянием, без признаков галлюциногенной активности [48]. Это исследование стало одним из первых прямых доказательств того, что терапевтический потенциал психоделиков может быть «отделен» от их субъективных эффектов.
Дальнейшее развитие этого направления было связано с уточнением молекулярных механизмов действия психопластогенов. В более поздних исследованиях показано, что TBG индуцирует нейропластичность без выраженной активации немедленных ранних генов, традиционно ассоциируемых с психоделическим эффектом, что указывает на альтернативные сигнальные пути реализации пластических изменений [49]. Эти данные усиливают представление о том, что негаллюциногенные психопластогены могут обладать более благоприятным профилем безопасности и переносимости при ТРД.
Аналогичные результаты получены и для других молекул этого класса. В экспериментах с негаллюциногенными аналогами диэтиламид лизергиновой кислоты было показано, что они способны улучшать поведенческие показатели, связанные с аффективной регуляцией, и стимулировать нейронный рост в префронтальной коре и лимбических структурах, не вызывая типичных психоделических реакций у животных [50]. Эти данные расширяют класс потенциальных кандидатов для будущей клинической разработки и подчеркивают воспроизводимость психопластогенной концепции.
В совокупности доклинические исследования убедительно демонстрируют, что негаллюциногенные психопластогены способны запускать устойчивые нейропластические изменения, релевантные для коррекции БДР, без необходимости индуцировать измененные состояния сознания. Хотя клинические исследования этого класса соединений пока находятся на ранних этапах, накопленные экспериментальные данные формируют прочную биологическую основу для их дальнейшего развития как потенциальных средств лечения ТРД.

Орексин-таргетная терапия: коррекция гиперактивации стресс- и бодрствующих систем при резистентной депрессии
Традиционные АД ориентированы на моноаминергические системы, но при ТРД нередко доминируют нарушения регуляции состояния бодрствования, стресс-реактивности и сна. В этом контексте растет интерес к орексиновой системе — нейропептидам, которые участвуют в поддержании бодрствования, стресс-адаптации и эмоциональной регуляции, и могут быть вовлечены в патофизиологию БДР, особенно ее резистентных форм [51, 52].
Биологическая роль орексинов — сложная интеграция сигналов голода/сытости, циркадных ритмов, когнитивной активации и стрессовых реакций. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что дисбаланс активности орексиновых нейронов может сопровождаться усилением гиперактивации стресс-систем и нарушением сна — параметров, часто ассоциированных с тяжелой и резистентной депрессией [51].
Клинические исследования последних лет дают первые прямые сигналы о возможной эффективности таргетного вмешательства в орексиновую систему при депрессии. Одно из важных открытий — данные по селективному антагонисту орексин-2-рецептора (OX2R) селторексант (JNJ-42847922/MIN-202). В многоцентровом РКИ пациенты с БДР, получавшие селторексант (селективный антагонист орексин-2-рецепторов), демонстрировали достоверные улучшения депрессивных симптомов по сравнению с плацебо, а также улучшение параметров сна без типичных побочных эффектов седативного транквилизирующего характера, что подчеркивает двойной терапевтический эффект на настроение и регуляцию суточных ритмов [53].
Кроме того, недавние результаты плацебо-контролируемого РКИ подтвердили эффективность и безопасность селторексанта как монотерапии у пациентов с БДР (в том числе с хроническими и резистентными симптомами), с устойчивыми улучшениями по шкалам депрессии и без серьезных нежелательных эффектов, что укрепляет доказательную базу в пользу орексин-таргетной стратегии [54].
Систематический обзор РКИ также акцентирует внимание на положительном сигнале в пользу орексиновых антагонистов для коррекции депрессивной симптоматики, особенно в группах с выраженными нарушениями сна и циркадной регуляции. Несмотря на то, что выборка исследований пока ограничена, суммарные эффекты указывают на консистентное улучшение депрессивных симптомов и качества сна при терапии орексин-антагонистами по сравнению с контрольными группами [55].
Важность этих находок усиливается, если рассматривать ТРД не только как «не отвечающую» на антидепрессанты депрессию, но и как совокупность нарушений регуляторных систем: дисфункции сна, избыточной стресс-активации и повышенной физиологической возбудимости, которые часто не корректируются стандартными методами. Орексиновые антагонисты целенаправленно воздействуют на эту сложную системную динамику, предлагая механистически обоснованное вмешательство, ориентированное на устранение ключевых функциональных нарушений, а не только симптомов.
Следовательно, исследования по орексин-таргетной терапии демонстрируют, что модуляция орексиновой системы может быть перспективной стратегией при ТРД, особенно у пациентов с выраженными нарушениями сна и стресс-регуляции. Эти данные подводят клиницистов к мысли о необходимости более широкой интеграции нейроэндокринологических и нейрофизиологических механизмов в терапевтическое мышление, выходя за рамки классических моноаминергических моделей.

Фокусированная ультразвуковая нейромодуляция (tFUS / LIFU): неинвазивное воздействие на глубинные аффективные сети
Фокусированная ультразвуковая нейромодуляция низкой интенсивности (transcranial focused ultrasound, tFUS / LIFU) рассматривается как один из наиболее технологически перспективных методов воздействия на головной мозг при психических расстройствах, в том числе при БДР [56]. В отличие от большинства традиционных методов стимуляции, tFUS потенциально позволяет более прицельно воздействовать не только на кору, но и на глубинные структуры и сетевые узлы, вовлеченные в патологическую аффективную регуляцию. Обзорные работы последних лет подчеркивают, что именно возможность таргетирования глубинных контуров делает метод особенно интересным в контексте ТРД, где поверхностная модуляция нередко оказывается недостаточной [57, 58].
С технической точки зрения tFUS использует акустическую энергию малой интенсивности, способную изменять возбудимость нейронных популяций и сетевую синхронизацию без термического повреждения тканей. Современные обзоры описывают несколько предполагаемых механизмов нейромодуляции, включая влияние на мембранную механочувствительность, ионные каналы и нейрососудистую динамику. Хотя детали механизмов остаются предметом исследования, накопленные данные подтверждают воспроизводимость эффекта изменения нейронной активности и потенциал для сетевой перенастройки [57, 58].
Доклинические исследования дают важные аргументы в пользу антидепрессивного потенциала tFUS. В экспериментальных моделях низкоинтенсивная транскраниальная ультразвуковая стимуляция демонстрировала антидепрессивноподобный эффект с улучшением поведенческих показателей, ассоциированных с депрессивным фенотипом. При этом исследователи подчеркивали, что эффект может быть связан не только с общей стимуляцией, а с воздействием на определенные нейрональные цепи, участвующие в регуляции эмоций и мотивации [59].
Особенно показательны работы, в которых антидепрессивноподобное действие tFUS связывают с изменениями синаптической пластичности в конкретных нейрональных путях. Так, в исследовании на модели депрессии было показано, что низкоинтенсивный фокусированный ультразвук уменьшает депрессивноподобное поведение и ассоциирован с улучшением синаптической пластичности в пути vCA1–mPFC (вентральный гиппокамп — медиальная префронтальная кора), который рассматривается как один из ключевых контуров аффективной регуляции [60]. В контексте ТРД это имеет особую ценность, поскольку показывает потенциальный механизм воздействия — не «симптоматическую стимуляцию», а вмешательство в узловые сети, поддерживающие патологическую ригидность.
Клиническая база tFUS при депрессии пока находится на ранней стадии, однако исследования начинают смещаться от общей демонстрации безопасности к попыткам таргетного сетевого воздействия. Появляются протоколы, в которых tFUS направляется не только на отдельные анатомические зоны, но и на функциональные сети, в частности на элементы default mode network, которые тесно связаны с руминативными процессами и депрессивной симптоматикой. Такие подходы отражают концептуальный сдвиг в сторону сетевой психиатрии и могут иметь особое значение для терапии резистентных форм депрессии [61].
В целом tFUS / LIFU можно рассматривать как перспективную интервенционную технологию, ориентированную на глубинные аффективные сети и нейропластические механизмы. При этом метод остается преимущественно исследовательским: необходимы более крупные РКИ со стандартизированными параметрами стимуляции, длительным наблюдением и сопоставлением с существующими интервенционными методами. Однако уже имеющиеся доклинические данные и развитие сетевых протоколов в клинике формируют основание для включения tFUS в перечень потенциально значимых будущих стратегий лечения ТРД [57, 58].

Транскутанная стимуляция блуждающего нерва (taVNS): периферический доступ к аффективным и воспалительным контурам
Транскутанная стимуляция ушной ветви блуждающего нерва (taVNS) представляет собой неинвазивный метод нейромодуляции, позволяющий воздействовать на центральные аффективные сети через периферический вход [62]. Интерес к taVNS в контексте ТРД обусловлен ее потенциальной способностью одновременно влиять на вегетативную регуляцию, стресс-реактивность и воспалительные механизмы — те компоненты патогенеза, которые часто остаются вне зоны прямого воздействия стандартной ПФТ.
Первые клинические данные о применении taVNS при депрессии показали, что даже относительно короткие курсы стимуляции могут сопровождаться снижением выраженности депрессивной симптоматики. В пилотном контролируемом исследовании у пациентов с БДР применение taVNS приводило к статистически значимому уменьшению баллов по депрессивным шкалам по сравнению с контрольной группой, при хорошей переносимости и отсутствии серьезных побочных эффектов [63]. Эти результаты стали основанием для дальнейших рандомизированных исследований метода.
Накопление клинических данных позволило перейти к обобщающим оценкам эффективности taVNS. Современные систематические обзоры и метаанализы РКТ указывают на умеренный, но воспроизводимый антидепрессивный эффект taVNS, особенно при регулярном и достаточно длительном применении. При этом профиль безопасности метода оценивается как благоприятный, а частота нежелательных явлений остается низкой и в основном ограничивается локальными ощущениями в зоне стимуляции [62, 64].
Особый интерес представляют нейровизуализационные исследования, позволяющие связать клинические эффекты taVNS с изменениями функциональной организации головного мозга. В исследовании с использованием функциональной МРТ у пациентов с ТРД было показано, что taVNS ассоциирована с модуляцией активности и связности в ключевых аффективных сетях, включая структуры лимбической системы и элементы default mode network. Эти изменения коррелировали с клиническим улучшением, что указывает на возможный сетевой механизм действия метода [65].
Дополнительные данные подтверждают, что taVNS способна изменять топологическую архитектуру функциональных мозговых сетей. В fMRI-исследованиях у пациентов с БДР показано, что стимуляция блуждающего нерва приводит к нормализации показателей сетевой эффективности и связности, которые ранее связывались с фиксацией руминативного мышления и нарушением регуляции аффекта [66]. Эти результаты хорошо согласуются с нейросетевой моделью ТРД и подчеркивают, что taVNS может рассматриваться как способ мягкой, но системной коррекции патологической сетевой динамики.
Доклинические исследования расширяют понимание механизмов taVNS, демонстрируя ее влияние не только на центральные, но и на периферические звенья патогенеза депрессии. В экспериментальных моделях депрессивноподобного поведения, индуцированного воспалением, taVNS приводила к снижению выраженности депрессивных симптомов у животных, что сопровождалось модуляцией провоспалительных цитокинов и подавлением активности NF-κB-зависимых сигнальных путей. Эти данные указывают на участие противовоспалительных механизмов в реализации антидепрессивного эффекта taVNS [67].
В совокупности имеющиеся данные позволяют рассматривать taVNS как перспективный вспомогательный метод в лечении ТРД, особенно у пациентов с выраженной вегетативной дисрегуляцией, нарушениями сна и признаками хронического воспаления. Вместе с тем эффект taVNS, как правило, развивается постепенно и характеризуется значительной межиндивидуальной вариабельностью, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований для оптимизации параметров стимуляции, длительности курсов и критериев отбора пациентов. Несмотря на эти ограничения, taVNS занимает особое место среди новых подходов к лечению ТРД, демонстрируя возможность клинически значимого воздействия на аффективные и системные механизмы депрессии при минимальной инвазивности и высоком профиле безопасности.

Заключение
ТРД все более отчетливо проявляется как самостоятельная клинико-биологическая проблема, не сводимая к недостаточной эффективности стандартной терапии или большей тяжести симптомов. Современные данные указывают на ключевую роль нейросетевой ригидности, нарушений нейропластичности и системной дисрегуляции аффекта, что объясняет ограниченные возможности традиционных фармакологических подходов.
Рассмотренные в статье направления лечения отражают смену парадигмы от симптомо-ориентированного воздействия к таргетным вмешательствам, направленным на восстановление нарушенной динамики мозговых сетей и регуляторных систем. Психоделические и психопластогенные стратегии, орексин-таргетная терапия и современные методы нейромодуляции демонстрируют различные, но концептуально сходные попытки воздействовать на патогенетические механизмы ТРД.
Несмотря на различную степень клинической зрелости этих подходов, их развитие подчеркивает необходимость перехода к более персонализированному и биологически обоснованному лечению. Будущее терапии ТРД, по-видимому, связано не с единичным «прорывом», а с интеграцией новых методов в системную модель понимания заболевания и клинического мышления психиатра.

Информация об авторах

Быков Юрий Витальевич, к.м.н., доцент кафедры анестезиологии и реаниматологии с курсом ДПО, Ставропольский государственный медицинский университет
ORCID: 0000-0003-4705-3823. E-mail: yubykov@gmail.com

Беккер Роман Александрович, независимый исследователь в области психофармакотерапии, Израиль
ORCID: 0000-0002-0773-3405. E-mail: romanbekker2022@gmail.com

Дата  поступления: 16.02.2026
Received: 16.02.2026
Принята к печати: 03.08.2026
Accepted: 03.08.2026

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors declared no conflicts of interest.